c. Méthodes d’administration et dosage usuel

Administration systémique : 1 g de Ca-DTPA (pour une personne pesant 70 kg = 30 µmol par kilogramme de masse de corporelle) est administré par injection intraveineuse lente ou par perfusion intraveineuse, dilué avec du NaCl à 0,9% ou une solution de glucose isotonique.

Pour des contaminations graves, cette dose peut être doublée pour la première administration qui suit l'exposition. Le traitement peut continuer avec du Zn-DTPA selon la sévérité de la contamination. La dose ne devrait pas excéder 1 g par jour pour tout traitement prolongé. La dose de Zn-DTPA peut être réduite pendant le traitement prolongé parce que la quantité de contaminant disponible pour la chélation diminue au fur et à mesure que l’on s’éloigne de la contamination.

Administration par voie respiratoire : Une inhalation pendant 30 minutes d’un aérosol de Ca-DTPA fait à partir d'une ampoule de 4 ml de solution (1 g) ou à partir d'une capsule de poudre micronisée (1 g) qui font partie du dispositif appelé SPINHALER. Cette thérapie peut être répétée pendant plusieurs jours consécutifs. L'administration par inhalation est moins efficace que l'administration intraveineuse pour chélater le contaminant dans le compartiment systémique, et il peut être difficile de s'assurer qu'une dose effective a été délivrée par cette voie d’administration. Cependant, dans certaines situations, l'administration par voie respiratoire peut être utile, par exemple si aucun traitement ponctuel par injection n'est possible.

Administration par voie orale : (1 g de Zn-DTPA micronisé dans des capsules par jour) peut être considéré dans les cas où un patient doit être traité pendant de longues périodes. Pendant un temps plus court, jusqu'à 5 g par jour peuvent être administrés.

L’infiltration locale de Ca-DTPA dans des lésions peut être efficace, mais en raison de la douleur importante induite par l'injection intramusculaire de DTPA, un anesthésique local, par exemple la procaïne, doit être ajoutée à la solution d’injection.

Administration cutanée : le traitement consiste à laver la peau saine avec la solution légèrement acide (pH 4-5) de 2% de CaDTPA, les blessures avec une solution stérile concentrée à 20% de DTPA, et les surfaces muqueuses avec une solution de 2% de Ca-DTPA.

Traitement prolongé : Les protocoles de traitement doivent être adaptés à chaque patient.

Pour les cas de contaminations massives, des doses quotidiennes de DTPA pendant des semaines ou des mois peuvent être prescrites. La perfusion continue de Zn-DTPA peut être envisagée dans les accidents graves. L'utilisation d’aérosols de Ca-DTPA ou de Zn DTPA peut être suggérée dans quelques situations en raison des problèmes liés à l’observance des traitements par voie intraveineuse. Des suppléments réguliers en oligo-éléments peuvent être nécessaires quand le Ca-DTPA doit être administré pendant de longues périodes. Dans le cas des oxydes de ²⁴¹Am et de ²⁴⁴Cm, des perfusions en continu de DTPA s’avère plus efficace que des injections intraveineuses multiples. Cependant cette différence a été uniquement observée chez l’animal (Bhattacharyya et al, 1992). Dans le cas de contaminations légères, des traitements hebdomadaires peuvent être appropriés. Les données indiquent qu'une injection unique de DTPA a un effet prolongé avec une excrétion augmentée des radionucléides pendant une période d’une semaine ou plus. Il est à noter qu’un traitement devrait normalement commencer avec du DTPA calcique plus efficace et devrait se poursuivre, après quelques jours, avec le DTPA zincique, qui est potentiellement moins toxique pour l'administration prolongée. Aucun effet secondaire grave n’a été observé chez l'homme traité pendant des périodes prolongées avec du Zn-DTPA (Bhattacharyya et al, 1992).

4.2.4. d. Effet décorporant sur le plutonium et l’américium

Le DTPA a été démontré comme favorisant la décorporation de l’Am après contamination expérimentale sur rongeurs (Schoeters et al, 1991) ou accidentelle chez l’homme (Breitenstein et Palmer 1989). Par ailleurs du fait de leur comportement in vivo très comparable (Taylor et al, 1961), et de leur présence concomitante dans certains mélanges d’actinides utilisés dans l’industrie tels que les combustibles à base d’oxydes MOX (Ramounet, 1997), l’efficacité d’un même traitement de décorporation expérimental est souvent évaluée successivement sur ces deux actinides (Volf et al, 1993, 1996a, 1996b, Luo et Volf, 1989, Stradling et al, 1989 et 1991). Ainsi, nous considérons dans ce paragraphe que les informations concernant l’effet du DTPA sur le Pu sont également valables pour l’Am.

Des études expérimentales réalisées dans les années 1970 ont montré après administration intraveineuse de Pu(IV)-citrate, forme complexée et stable du Pu, que la décorporation précoce s’effectuait principalement dans le sang et les liquides interstitiels, et surtout sur les formes complexées à la transferrine. Ces résultats ont été obtenus en comparant les données biocinétiques de la rétention du Pu dans les compartiments circulants, sang et liquides interstitiels, et l’efficacité du DTPA en fonction du temps suivant la contamination (Durbin et al, 1972 ; Volf, 1974 ; Gemenetzis et al, 1977).

La cinétique de dépôt du Pu dans les organes de rétention est lente (moins de 50 % du Pu sont déposés dans le foie et les os après 6 heures), aussi, une fraction significative du Pu demeure accessible au DTPA dans le compartiment sanguin et les liquides interstitiels pendant une période relativement longue (Durbin et al, 1972).

Après dépôt du Pu dans les organes de rétention, l’efficacité d’un traitement ponctuel par le DTPA est négligeable, une très faible fraction du Pu déposé dans les organes pouvant être décorporée (Volf, 1974). Par contre, dans de telles conditions, un traitement chronique par le DTPA permet de diminuer de façon significative la rétention corporelle globale du Pu (Ramounet et Fritsch, 1998). Cependant, cette fraction excrétée ne semble pas provenir de la chélation du Pu retenu dans les organes mais essentiellement de la chélation du Pu présent dans les compartiments circulants et au niveau de la porte d’entrée.

A très long terme, l’origine du Pu circulant, et donc à nouveau accessible au DTPA, serait principalement liée au remodelage des surfaces de l’os (James et Taylor, 1971 ; Kathren et McInroy, 1992). Sur ce point, le comportement de l’Am est comparable (Lynch et al, 1989 ; Priest et al, 1983, 1995).

4.2.4. e. Effet décorporant sur le neptunium

Les études concernant la décorporation du Np après contamination interne sont plus rares et se limitent à quelques expérimentations sur les rongeurs. Le traitement par le DTPA est actuellement préconisé dans les cas de contaminations accidentelles par le Np. Certains auteurs ont cependant mis en évidence une très faible efficacité du DTPA à l’égard de ce radionucléide (Volf et Wirth, 1986). La transferrine assure son transport plasmatique, de telle sorte que 24 heures après contamination, la quasi-totalité du Np sanguin apparaît liée à cette protéine. Pour certains auteurs, qui ont considéré que le devenir biologique de tous les éléments transuraniens était analogue, la décontamination devait donc passer par la dissociation du complexe ainsi formé et cette chélation dépend essentiellement des paramètres de la liaison actinide-transferrine (constantes d’affinité et nombre de sites de fixation par molécule). Aussi, la faible efficacité de décorporation du DTPA peut être interprétée par la très forte affinité du Np pour la transferrine comparée à celle du Pu (Wirth et al, 1985).

Plus récemment, d’autres auteurs ont considéré que l’efficacité d’un traitement par le DTPA est dépendante de la cinétique de dépôt de l’actinide dans les organes de rétention. En effet, de récentes données biocinétiques démontrent que la vitesse de dépôt dans le squelette, principal site de rétention des actinides et pratiquement inaccessible au DTPA, augmente progressivement du Pu(IV) au Np(IV) et Np(V) (Ramounet et al, 1998b). Il apparaît alors logique qu’une efficacité décroissante du DTPA soit observée après contamination respectivement par ces trois actinides (efficacité du DTPA sur Pu(IV) > Np(IV) > Np(V)) (Ramounet, 1997 ; Fritsch et al, 1998).