Les stimuli aboutissant à une hypertrophie cardiaque sont divers. Qu’ils soient mécaniques ou neuronaux, ils sont produits au niveau du sarcolemme puis transmis au noyau par différentes voies de signalisation. Voici une description de ces différents stimuli.
(i) L’ETIREMENT DE LA CELLULE
Le stress mécanique induit des changements comme une augmentation de la synthèse protéique. S’il perdure, il conduit à la transition des protéines sarcomériques à leurs isoformes fœtales : l’α-actinine cardiaque devient l’α-actinine squelettique (α-SKA), l’α- myosine chaîne lourde (α-MHC) se change en β-MHC chez les rongeurs (Ruwhof and van der Laarse (2000)).
Les fibroblastes jouent un rôle important dans la mécanotransduction cardiaque. Sous pression, les fibroblastes cardiaques activent les voies JNK et ERK, via l’intégrine β1
(MacKenna, Dolfi, Vuori, and Ruoslahti (1998) ; Ross et al. (1998)). La réponse induite par l’étirement peut alors être transmise aux myocytes par un signal paracrine.
Le remodelage de la matrice extracellulaire (MEC) peut être interprété comme un signal paracrine affectant les cardiomyocytes. La libération des facteurs autocrines et paracrines (AngII, ET-1 et TGF-β1) amplifie le signal originel déclenché par la stimulation mécanique des cardiomyocytes et mènent à l’hypertrophie. Ces différents facteurs de croissance agissent directement ou indirectement sur les membres des voies MAPK. En aval des MAPK, la voie
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JAK/STAT, la protéine Phosphatidylinositide 3-kinases (PI3K) et la protéine kinase C (PKC) entrainent un changement de la [Ca2+]intracellulaire et l’activation de plusieurs facteurs de
transcription nucléaires comme c-fos, c-jun et c-myc.
En premier lieu, site de génération de la contraction du muscle cardiaque, le sarcomère est également probablement un mécano-senseur cellulaire pour le cardiomyocyte. En effet, la protéine LIM, appartenant au complexe du disque Z du sarcomère, interagit avec la téléthonine (T-cap), une protéine liant la titine, pour former un senseur d’étirement cardiaque (Knoll, Hoshijima, and Chien (2002)). La calcineurine (CaN) se trouve également localisée à ce niveau et pourrait être mobilisée par la protéine LIM pour stimuler la voie hypertrophique CaN-NFAT (Heineke et al. (2005)). La délétion de LIM entraîne des altérations majeures dans le cœur en réponse à une surcharge de pression : une dysfonction contractile et un cœur dilaté. La protéine LIM joue un rôle dans la genèse et le processus hypertrophique cardiaque (Arber et al. (1997)).
(ii) LES FACTEURS NEUROHORMONAUX
L’activité neurohormonale participe au développement de l’hypertrophie cardiaque en stimulant la synthèse protéique et en changeant le phénotype du cardiomyocyte. Le stress mécanique permet la libération de nombreuses molécules en systémique ou paracrine. Leur fixation sur leurs récepteurs membranaires respectifs permet d’initier le processus hypertrophique au sein de la cellule. Les principaux facteurs engagés dans l’hypertrophie cardiaque sont : (i) les catécholamines, produites par le système nerveux sympathique et (ii) les molécules libérées par l’activation du système rénine-angiotensine-aldostérone (SRAA).
i. LES CATECHOLAMINES
De nombreuses études ont montré in vitro (Milano et al. (1994) ; Clerk and Sugden (1999)) aussi bien qu’in vivo (Akhter et al. (1998) ; D'Angelo et al. (1997)) que le rôle principal
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des voies couplées à la protéine Gq en incluant la voie α1-AR est de stimuler l’hypertrophie
cardiaque. La taille des cellules, l’organisation sarcomérique ainsi que l’expression de gènes comme ceux des peptides natriurétiques ou l’α-actine squelettique augmentent (LaMorte et al. (1994) ; Zechner, Thuerauf, Hanford, McDonough, and Glembotski (1997)). L’agoniste de la voie α1-AR le plus fréquemment utilisé est la phényléphrine (PE).
En outre, l’infusion de norépinephrine participe à la croissance cellulaire in vivo et in
vitro, via les voies adrénergiques α1 et β1 (Barth et al. (2000) ; Briest et al. (2001) ; Fisher and
Absher (1995)).
L’isoprotérénol est un agoniste β-adrénergique non-sélectif. Il est capable d’établir sur des modèles in vivo une hypertrophie cardiaque et cardiomyocytaire (Teerlink, Pfeffer, and Pfeffer (1994); Kudej et al. (1997) ; Matkovich et al. (2006)). Cet état s’accompagne de nécrose, fibrose, apoptose, lésions oxydatives et inflammation (G. X. Zhang et al. (2007) ; Shizukuda et al. (1998) ; Nirdlinger and Bramante (1974) ; Rona, Chappel, Balazs, and Gaudry (1959)). La MEC des cardiomyocytes subit un remodelage délétère par une augmentation de l’activité des MMP2 et MMP9 (Errami et al. (2008)). L’infusion d’isoprotérénol modifie la composition de la membrane plasmique en baissant l’expression de la cavéoline 3 (N. Oka et al. (1997)), protéine composante majoritaire des cavéoles cardiaques, structures impliquées dans la voie β/Gsα/AC (Lisanti et al. (1994)). On assiste également à un remodelage
vasculaire (Errami et al. (2008) ; Steinle, Cappocia, and Jiang (2008)).
ii. L’ANGII
Dès 1975, Schelling et al., montrent l’implication de l’AngII dans la croissance cellulaire sur une lignée cellulaire 3T3 (fibroblastes murins) (Schelling, Fischer, Hutchinson, and Ganten (1975)). L’AngII provoque une hypertrophie cardiaque via la voie PKC/Raf- 1 kinase/MAPK (Yamazaki et al. (1995)).
Le système rénine-angiotensine-aldostérone (SRAA) est activé lors d’une surcharge hémodynamique pour obtenir un modèle expérimental d’hypertrophie du ventricule gauche (Suzuki, Matsubara, Urakami, and Inada (1993) ; Schunkert et al. (1990) ; Baker, Booz, and
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Dostal (1992)) ou simplement par un stress mécanique comme l’hypertension. L’aldostérone a également des effets trophiques indépendamment des stress mécaniques (Young, Head, and Funder (1995)).
Le SRAA agit de base en circulation systémique pour réguler la balance électrolytique et des fluides, contrôlant ainsi la pression artérielle. Mais dans des conditions de physiopathologie cardiaque, il agit localement : l’AngII est générée de novo. La concentration d’AngI et AngII interstitielle dans le cœur est 100 fois plus élevée que leur concentration plasmatique (Dell'Italia et al. (1997)). Cette synthèse est possible par l’interaction de l’AngII avec le récepteur de la même cellule (autocrine) ou ceux des cellules adjacentes (paracrine). Dans le cœur, tous les récepteurs des éléments du RAAS (rénine, AGT, ACE et AngII) sont présents. L’AngII est capable d’auto-amplifier sa propre boucle dans le cœur comme dans le rein en agissant sur sa transcription (Sadoshima and Izumo (1993)). Les effets d’une stimulation cardiaque prolongée par l’AngII sont maintenant bien connus et les principaux incluent une hypertrophie cardiaque importante à laquelle s’ajoute une fibrose interstitielle. Le récepteur à l’AngII active la vasoconstriction, la sécrétion d’aldostérone ainsi que la libération de catécholamines. Tous ces éléments participent à la progression du remodelage ventriculaire (Matsubara (1998)). L’élément au centre de ces mécanismes est le récepteur AT1 (Clauser (1998)). En effet, l’ablation de son gène dans un modèle murin entraîne un sérieux retard dans le développement cardiaque ainsi qu’une mortalité accrue (Tsuchida et al. (1998)). Les souris surexprimant ce même récepteur présentent une hypertrophie cardiaque et une fibrose importantes (Hein et al. (1997)). Des études chez l’homme ont démontré que le récepteur AT1 (particulièrement AT1A) est majoritairement responsable de la plupart des effets pathologiques de l’AngII (Studer, Reinecke, Muller, et al. (1994)). Toutes ces études exposent l’importance des récepteurs AT1 dans la croissance cellulaire, l’hypertrophie et la fibrose durant le remodelage par l’AngII.
En aval, de ces stimuli pro-trophiques des voies de signalisation pro-trophiques sont stimulées.
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(d)
LES VOIES PRO-TROPHIQUES CA
2+ INDEPENDANTES : LES MAPKLes Mitogen Activating Protein Kinases ou MAPK forment une super famille de kinases engagées dans la signalisation cellulaire. Cette super famille est divisée en trois branches distinctes : 1. les p38Kinases (p38), 2. les c-Jun-Kinases (JNK) et 3. les « extracellular signal regulated kinases » (ERKs). De l’activation de ces MAPK découle une cascade d’activation de kinases distinctes selon les trois familles de MAPK. Les voies JNK et p38 sont décrites comme les voies répondant à des stimuli de stress alors que celle dépendante d’ERK est considérée comme la voie répondant aux facteurs de croissances et/ou mitogéniques (Garrington and Johnson (1999)). L’activation des différentes MAPK permet la phosphorylation de divers facteurs de transcription qui reprogramment le génome et conduisent à l’hypertrophie des cardiomyocytes (Heineke and Molkentin (2006)). L’activation d’ERK augmente en synergie l’activation du facteur NFAT (Sanna, Bueno, Dai, Wilkins, and Molkentin (2005)). Il est entendu que l’activation d’ERK conduit à une hypertrophie de type concentrique (Bueno et al. (2000)). Concernant p38 et JNK, protéines marqueurs de stress, leur activation conduit à un remodelage cardiaque menant à une hypertrophie délétère (Liao et al. (2001)).
D’autres voies pro-trophiques existent, elles sont notamment activées par le Ca2+ et seront décrites dans la partie III.