b) Traitement et résistances
M., Bouza, E Antimicrob Agents Chemother., 2003, 47, 416-417
cependant être réservée pour traiter les cas de XDR-TB à cause des problèmes de toxicité déjà rapportés (anémie, neuropathie périphérique, pancréatite).200 Ce composé est actuellement en phase II d’essais cliniques pour le traitement de la XDR tuberculose.201
Un analogue de linézolide, le sutézolide (ou PNU-100480, 124), également développé par les laboratoires Pfizer, est lui aussi en essais cliniques. Ce composé s’est avéré plus actif que le linézolide 123 in vitro (CMI de 0.4 µM vis-à-vis de la souche H37Rv) et chez la souris.202 De plus,
les résultats de phase I d’essais cliniques montrent que le sutézolide est nettement mieux toléré que le linézolide.203 Une phase II d’essais cliniques concernant le sutézolide (124) vient de s’achever en Afrique du Sud mais les résultats n’ont pas encore été publiés.204
L’AZD5847 (125), une autre oxazolidinone initialement développée par Astrazeneca pour traiter les infections dues à des bactéries gram-positives, a satisfait en 2011 aux exigences d’une phase I d’essais cliniques en tant qu’agent antituberculeux.205 Son action in vitro et dans les modèles murins est comparable à celle du linézolide et son administration orale à des volontaires sains est nettement mieux tolérée. Une phase II d’essais clinique concernant l’AZD5847 125 devrait démarrer très prochainement en Afrique du Sud.206
- Les nitroimidazoles : les cas du PA-824 (128) (CMI 0.36 µM vis-à-vis de H37Rv), Délamanide (129)
(CMI 0.36 µM vis-à-vis de H37Rv), TBA-354 (130)
Le métronidazole (126) est un antibiotique utilisé pour traiter les infections liées aux bactéries anaérobies. Il a été démontré qu’en l’absence d’oxygène, le composé est activé par réduction de la fonction nitro alors que dans de telles conditions, qui correspondent à celles dans lesquelles survivent les bacilles persistants, l’INH (101) et la RIF (104) sont peu actifs. Dès les années 90, la firme Ciba-Geigy rapporte la forte activité antituberculeuse d’une série de composés bicycliques nitroimidazo[2,1-b]oxazoles dont le composé le plus prometteur, CGI-17341 127, était actif
200
Fortùn, J., Martin-Dávila, P., Navas, E., Pérez-Elias, M.J., Cobo, J., Tato, M., De la Pedrosa, E.G.G., Gomez-
Mampaso, E., Moreno, S. J. Antimicrob. Chemother., 2005, 56, 180-185. 201 http://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT00727844 (accédé le 15 octobre 2012). 202
Cynamon, M.H., Klemens, S.P., Sharpe, C.A., Chase, S. Antimicrob. Agents Chemother., 1999, 43, 1189-1191.
203
Wallis, R.S., Jakubiec, W.M., Kumar, V., Silvia, A.M., Paige, D., Dimitrova, D., Li, X., Ladutko, L., Campbell, S.,
Friedland, G., Mitton-Fry, M., Miller, P.F. J. Infect. Dis., 2010, 202, 745-751. 204
http://clinicaltrials.gov/ct2/show/study/NCT01225640 (accédé le 15 octobre 2012).
205
http://www.newtbdrugs.org/downloads/meetings/annual2011/presentations/WGND-07-BSubramanian- AZD5847.pdf
206
vis-à-vis de souches sensibles et résistantes (CMI 0.33 µM vis-à-vis de H37Rv) mais dont le
développement a dû être interrompu du fait d’une trop forte mutagénicité.
En 2000, Stover et al. rapportent la découverte d’un nouvel agent antituberculeux de la classe des nitroimidazoles, à savoir le PA-824 128.208 Bien que ce composé soit moins actif que l’INH (101)
in vitro (CMI de 0.36 µM vis-à-vis de H37Rv), il conserve toute son
activité vis-à-vis de souches MDR-TB et XDR-TB et s’est avéré plus actif qu’INH in vivo chez la souris et le cobaye. Il est également à noter que l’énantiomère (S) est 10 fois moins actif que l’énantiomère (R). Il est établi que PA-824 agit comme inhibiteur de la synthèse des acides mycoliques de la paroi cellulaire mais également comme poison respiratoire, agissant ainsi sur deux cibles distinctes simultanément.209 L’accumulation d’hydroxymycolate dans la cellule semble indiquer une inhibition de son oxydation en cétomycolate, 126 agissant donc sur la même voie que l’INH mais plus en aval. Son action comme poison de la respiration semble identique à celle des inhibiteurs oxydase-spécifiques du cytochrome c comme le cyanure.209 Le PA-824 n’est pas actif sous sa forme native mais est activé conjointement par la nitroréductase dépendante du co-facteur déazaflavin F420 (Ddn) codée par le gène Rv3547 et la glucose- 6-phosphate déshydrogénase (FGD1) codée par le gène Rv0407.210 Cette activation permet de libérer de l’acide nitreux (HNO2) et/ou de nitroxyle (HNO),211 la production d’espèces réactives azotées jouant un
rôle crucial dans la défense des mammifères contre les infections par M. tuberculosis.212 Le monoxyde d’azote (NO) est notamment connu pour avoir de multiples cibles dans la mycobactérie, parmi lesquelles 29 enzymes différentes, l’ADN et les cytochromes.209
Une phase II d’études cliniques a été terminée récemment mais les résultats obtenus n’ont pas encore été publiés.213
Après une campagne de chimie médicinale dans le but de trouver de nouveaux analogues de PA-824, une équipe du groupe japonais Otsuka Pharmaceutical a découvert un composé particulièrement actif in vitro et in
vivo sur des souches DS-TB (CMI de 0.1 nM vis-à-vis H37Rv) et MDR-TB, à savoir le délamanide (ou
207
Ashtekar, D.R., Costa-Perira, R., Nagrajan, K., Vishvanathan, N., Bhat, A.D., Rittel, W. Antimicrob. Agents
Chemother., 1993, 37, 183-186. 208
Stover, C.K., Warrener, P., VanDevanter, D.R., Sherman, D.R., Arain, T.M., Langhorne, M.H., Anderson, S.W.,
Towell, J.A., Yuan, Y., McMurray, D.N., Kreiswirth, B.N., Barry, C.E.3rd, Baker, W.R. Nature, 2000, 405, 962-966. 209 Manjunatha, U., Boshoff, H.I.M., Barry, C.E.3rd. Commun. Integr. Biol. 2009, 2, 215-218.
210
Manjunatha, U.H, Boshohoff, H., Dowd,C.S., Zhang, L., Albert, T.J., Norton, J.E., Daniels, L., Dick, Pang, S.S.,
Barry, C.E.3rd. Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 2006, 103, 431-436.
211 Singh, R., Manjunatha, U., Boshoff, H.I.M., Ha, Y.H., Niyomattanakit, P., Ledwidge, R., Dowd, C.S., Lee, I.Y., Kim, P., Zhang, L., Keller, T.H., Jiricek, J., Barry, C.E.3rd. Science, 2008, 322, 1392-1395.
212
MacMicking, J.D., North, R.J., LaCourse, R., Mudgett, J.S., Shah, S.K., Nathan, C.F. Proc. Natl. Acad. Sci. USA,
1997, 94, 5243-5248. 213
OPC67683, 129).214 On suppose que ce composé agit selon le même mode d’action que PA-824. Le délamanide est rapidement entré en phase clinique et des résultats très encourageants de la phase II viennent d’être publiés.215 Une phase III va débuter prochainement dans cinq pays (Estonie, Lettonie, Lituanie, Pérou, Afrique du Sud).216
Le dernier composé de cette classe à entrer en phase clinique est le TBA-354 (130), qui a été élaboré par Thompson
et al. de l’Université d’Auckland en collaboration avec Global
Alliance for TB au cours d’un énorme effort de chimie médicinale durant lequel plus de 1000 nouveaux analogues de PA-824 (128) ont été synthétisés.217 Le composé TBA-354 est quatre fois plus soluble dans l’eau que PA-824 (128) et, lors de tests chez la souris avec administration par voie orale, il a montré une efficacité six fois supérieure à celle du délamanide (100 plus efficace que PA-824).218 Le composé entre actuellement en phase I d’études cliniques.