Bêta thalassémie :

2.1-1 Physiopathologie des lésions moléculaires (annexe 3) [18] [9]:

a) Formes délétionelles :

Ces formes sont plus rares dans le groupe des bêta-thalassémies mais peuvent toutefois être rencontrées. Elles emportent le gène bêta-globine de façon isolée ou en association avec d’autres gènes du locus. Ainsi, on a décrit des délétions responsables de bêta°-thalassémie, de delta-bêta-thalassémie ou de gamma-delta-bêta-thalassémie.

b) Mutations ponctuelles :

Dans ce locus, les anomalies les plus fréquentes sont de loin les mutations ponctuelles.

 _{Mutation aboutissant à une suppression totale ou presque totale de l’expression} du gène (mutation bêta°-thalassémique): ce sont des mutations non-sens, des insertions ou délétions entraînant un décalage du cadre de lecture ou des mutations des sites d’épissage ou du codon d’initiation.

 _{Mutations entraînant une diminution de l’expression : certaines mutations} affectent des séquences régulatrices comme les séquences conservées du promoteur (TATA box, CAAT box ou motifs CACCC) ou les séquences 5’ ou 3’ non traduites. D’autres créent ou activent un site alternatif d’épissage. Ce dernier type de mutation peut être localisé dans une région codante du gène et avoir donc 2 effets : un effet faux-sens qui va aboutir à la synthèse d’une chaîne de globine anormale et donc à une Hb anormale, et un effet sur l’épissage (en créant ou en activant un site cryptique d’épissage) qui conduit à une diminution du niveau de production de la chaîne protéique anormale. On parlera ici de variant de l’Hb à effet thalassémiant, le plus fréquent de ces variants est l’Hb E particulièrement répandue en Asie.

 Certaines mutations siégeant dans le promoteur ou dans les régions 5’ et 3’ non traduites ont un effet particulièrement discret sur le niveau de synthèse de la chaîne bêta-globine. Chez l’hétérozygote, elles n’entraîneront aucune modification ni clinique ni biologique. Chez l’homozygote, elles produisent un tableau classique de trait thalassémique avec microcytose, polyglobulie et élévation de l’Hb A2. Elles ne seront réellement pathogènes qu’en association avec une mutation bêta°-thalassémique sur l’autre allèle et produiront un phénotype de thalassémie intermédiaire. On les appelle des mutations bêta - thalassémiques silencieuses ou mutations bêta++-thalassémiques.

 _{Des mutations bêta-thalassémiques rares ont été décrites avec une transmission} dominante. Ce sont des mutations ponctuelles fausses sens qui entraînent la production d’une chaîne protéique tronquée hyper instable, incapable de s’associer avec la chaîne alpha-globine normale et rapidement détruite dans l’érythroblaste. Cette destruction précoce va entraîner un certain degré de dysérythropoïèse mimant une thalassémie intermédiaire.

Figure 24: Mutations responsables de bêta-thalassémie [9] 2.1-2 Corrélation génotype-phénotype [19]

Il existe une corrélation assez forte entre le type de mutation bêta-thalassémique qui conditionne le niveau de perturbation de la synthèse de la chaîne protéique et la sévérité clinique. L’effet d’une mutation sur le niveau d’expression du gène dépend de sa nature et de sa localisation. Les mutations bêta-thalassémiques sont schématiquement classées en bêta°, bêta+, bêta++ ou selon un retentissement décroissant sur le niveau d’expression du gène. Les mutations localisées dans le promoteur ou dans les introns sont en principe moins délétères que les mutations non-sens ou les mutations localisées sur les sites consensus d’épissage ou encore les délétions emportant l’ensemble du gène.

En règle générale, l’hétérozygote bêta-thalassémique ou porteur sain n’est pas symptomatique, il présente seulement les modifications érythrocytaires typiques (pseudo polyglobulie et microcytose) et une élévation modérée de l’HbA2 (entre 4 et 7%). Chez l’homozygote ou l’hétérozygote composite, les deux allèles sont mutés ; on observe alors, en

fonction de la combinaison des effets des deux mutations, un continuum de sévérité allant de formes silencieuses jusqu’à la thalassémie majeure.

2.1-3 Physiopathologie des principaux signes hématologiques [9, 12,14]

Le déficit de synthèse des chaînes β s'accompagne d'une augmentation des chaînes α non associées en tétramères. Cet excès de chaînes α s’oxyde et précipite dans le cytoplasme des érythroblastes, induisant ainsi leur apoptose excessive [12]. A cela s’ajoutent les lésions cellulaires qui sont dues à cet excès de chaînes α qui co précipitent sur la membrane avec les protéines formant des hémichromes et libérant des espèces réactives de l’oxygène. L'érythropoïèse inefficace qui en résulte est le principal mécanisme de l'anémie dans la bêta- thalassémie. Cependant, certains érythroblastes, notamment ceux qui synthétisent de l'Hb F, parviennent à donner naissance à un réticulocyte, puis à un globule rouge mature qui passe dans le sang périphérique. L'hématie circulante, hypochrome, microcytaire, et déformée (poïkilocytose), a une demi-vie raccourcie et rend compte du deuxième mécanisme de l'anémie: l'hyper hémolyse. La splénomégalie se développe progressivement. Elle résulte de l’élimination accrue des GR contenant les amas de chaînes α, mais également d’une ér ythropoïèse extramédullaire [9]. En effet, la rate peut essayer de compenser par elle-même l’anémie, en fabriquant aussi des globules rouges.

Par ailleurs, l’hypoxie tissulaire entraine une augmentation de la sécrétion d'érythropoïétine. Il résulte de cette stimulation hormonale une inflation importante du secteur érythroblastique médullaire : la moelle devient hyperactive et multiplie sa surface, afin de produire plus de GR. L’expansion de la moelle osseuse déforme le crâne, l’implantation des dents de la mâchoire supérieure, les côtes, les vertèbres [9,20]. C’est ainsi que les os s’amincissent, se fragilisent et créent un risque de fractures [21]. Toutefois, l’hyperplasie érythroïde provoque, par un mécanisme encore assez mal connu, une baisse très importante de la synthèse d’hepcidine, principale hormone hyposidérémiante de l’organisme qui régule, entre

autres, l’absorption de fer au niveau intestinal. En absorbant plus de fer, les patients s’exposent à une surcharge en fer. Ce fer non utilisé tend à s’accumuler dans différentes organes (surrénales, pancréas, myocarde, etc) d’où la tendance à l’hémochromatose accentuée par les transfusions itératives (Figure 25).

Figure 25: Mécanisme physiopathologique des troubles observés au cours d’une β thalassémie [22]