Alpha thalassémies:

2.2-1 Physiopathologie des lésions moléculaires [18] :

a) Formes délétionelles :

Schématiquement, deux types de délétions sont retrouvés dans le locus alpha globine :

• _{Les délétions alpha°-thalassémiques : Ces délétions, emportant les 2 gènes alpha-} globine en cis, sont appelées « délétions de type 1 » ou « délétions alpha° thalassémiques », elles aboutissent à une absence totale de gène adulte fonctionnel et par conséquent, à une absence de production de chaîne alpha globine à partir du locus délété.

• _{Les délétions alpha+-thalassémiques : Les délétions de type 2, correspondent à la} perte de la région intergénique et d’une partie des gènes alpha-globine. Elles conservent le cadre de lecture et aboutissent soit à la délétion d’un des deux gènes (exemple: alpha 4,2kb) soit à la création d’un gène de fusion hybride alpha1/alpha2 fonctionnel (exemple : délétion alpha -3,7kb).

b) Mutations ponctuelles :

Des mutations ponctuelles peuvent également être à l’origine d’une inactivation d’un des deux gènes et siègent le plus souvent dans le gène HbA2. Plusieurs d’entre elles affectent les sites d’épissage, donneur ou accepteur, et entraînent une absence totale de production de chaîne alpha-globine par le gène altéré. D’autres affectent le signal de polyadénylation du gène alpha2 et ont une expression assez sévère.

2.2-2 Corrélation génotype-phénotype [19] :

Le phénotype associé aux alpha-thalassémies sera fonction du nombre de gènes altérés : • _{Les génotypes présentant un seul gène altéré soit trois gènes fonctionnels, ne}

produisent en général aucun phénotype, ni clinique, ni biologique, en dehors d’une microcytose inconstante.

• _{Les hétérozygoties pour les délétions emportant les deux gènes ou les} homozygoties pour les délétions-fusions ne laissent que deux gènes alpha- globine fonctionnels. La baisse de production de chaîne alpha-globine qui en résulte n’entraîne pas d’anémie mais, il apparaît une microcytose et une polyglobulie caractéristique du trait thalassémique (encore appelé thalassémie mineure). Les mutations ponctuelles du gène alpha2 auront un effet plus prononcé que les mutations ponctuelles du gène alpha1 car alpha2 est deux à trois fois plus exprimé qu’alpha1.

• _{L’association des deux types de délétions décrites plus haut ou encore d’une} délétion de type 1 et d’une mutation ponctuelle, ne laisse qu’un seul gène fonctionnel. Le défaut de chaîne alpha-globine est alors symptomatique et il existe, dès la naissance, une anémie chronique assez bien tolérée en général et ne nécessitant pas de transfusion systématique.

• _{Enfin, l’homozygotie pour la délétion de type 1, en supprimant totalement la} production de chaîne alpha-globine dès la période fœtale, conduit à une anémie sévère, précoce en période fœtale et à une mort in utero ou en période périnatale, dans un tableau d’anasarque fœto-placentaire.

Tableau XVIII : expression des alpha-thalassémies en fonction du nombre de gènes défectueux ou absents [23] Phénotype Génotype Nombre de gènes α délétés α-_{thalassémie –1} ( αα / −α) α+-_{thalassémie hétérozygote} 1 α-t_{halassémie –2} α+-_{thalassémie homozygote} (−α / −α) α0-_{thalassémie hétérozygote} (αα /--) 2 Hémoglobinose H (−α / − −) 3 Hydrops fœtales ( --/--) 4

2.2-3 Physiopathologie des principaux signes hématologiques :

L’α thalassémie est caractérisée par un rapport alpha /non alpha inférieur à 1[24]. Leur mécanisme physiopathologique associe plusieurs facteurs.

Suivant les classes ci-dessus citées on a : Dans toutes les classes :

La diminution quantitative de synthèse des chaînes α a pour conséquence une diminution de l’élaboration de l’hémoglobine, d’où la microcytose [25].

Dans les classes 3 et 4 :

La production anormale des chaînes de globine α about it à un excès relatif des chaînes de globine gamma chez les fœtus et les nouveau-nés et des chaînes de globine bêta chez l'enfant et l’adulte [26].

Les chaines β en excès forment des tétramères d’Hb H (β4) instables qui précipitent essentiellement dans le cytoplasme des GR sous forme d’hémichromes. Ces GR seront phagocytés par les macrophages de la rate d’où il ya une hémolyse chronique avec anémie et hyper réticulocytose [26].

Ces Tétramères d'hémoglobine H ont une haute affinité pour l'oxygène, manque d’interactions hème-hème, et une mauvaise capacité d'apport d’oxygène [26] Par conséquent, les patients avec de grandes quantités d'Hb H sont fonctionnellement plus anémique que leur taux d'hémoglobine indique. L'hémoglobine H est instable et peut être oxydé en formant des corps de Heinz intracellulaires dans les hématies. Ces corps de Heinz provoquent la mort précoce intramédullaire des cellules érythroïdes et une érythropoïèse inefficace [27].

Par ailleurs, le fer non utilisé du fait de la diminution de la synthèse globinique tend à s’accumuler dans la zone mitochondriale. Ce qui entraîne Une altération des mitochondries contribuant à écourter la vie des hématies [25].

Lorsque trop de globules rouges sont détruits, il en résulte un excès de production de bilirubine. Ceci explique la jaunisse observée dans certains cas, La bilirubine est normalement éliminée par le foie dans la bile. Lorsqu’elle est en excès, elle provoque la formation de calculs biliaires [28].

Les globules rouges sont majoritairement détruits dans la rate qui augmente progressivement de volume (splénomégalie). De plus, une grosse rate a tendance à « retenir » plus de globules rouges, ce qui diminue la quantité des globules rouges circulant dans le sang et accentue donc l’anémie [28].

Dans certains cas, pour compenser l’anémie, le corps va tenter de fabriquer plus de globules rouges. Les globules rouges sont fabriqués dans la moelle osseuse qui va alors

travailler de façon excessive, sans pour autant parvenir à compenser l’anémie, ce qui peut avoir pour conséquence d’élargir et de déformer certains os (notamment ceux du visage) [28].

Chez les personnes atteintes de thalassémie intermédiaire, la surcharge en Fer est surtout liée à une plus grande absorption du fer dans le système digestif qui tente de cette façon de compenser l’anémie. La surcharge est plus précoce et plus sévère dans la thalassémie majeure, où elle est principalement due aux transfusions régulières qui augmentent l’apport en fer. Le fer en excès dans le sang s’accumule dans différentes parties du corps (en particulier le cœur et le foie) et peut conduire à des complications à l’âge adulte. L’accumulation du fer [29] au niveau des glandes qui fabriquent des hormones peut entraîner un diabète, un retard de croissance ou de puberté, une ménopause précoce. [28]