Autres traitements en développement

Inhibiteur de l’acyl-cholestérol-acyltransférase (ACAT) : Avasimibe

L’ACAT catalyse la formation d’esters de cholestérol et régule l’apport de cholestérol dans les hépatocytes et les entérocytes via l’assemblage des lipoprotéines. Dans les modèles animaux, des inhibiteurs d’ACAT réduisent l’athérosclérose en diminuant l’absorption intestinale de cholestérol et les niveaux de cholestérol plasmatique et en inhibant la formation de cellules spumeuses dans la paroi artérielle 125. Cependant, deux études par ultrasonographie intravasculaire chez l’humain, l’une utilisant l’avasimibe A- PLUS (Avasimibe and Progression of Lesions on UltraSound) et l’autre le pactimibe ACTIVATE (ACAT Intravascular Atherosclerosis Treatment Evaluation) n’ont pas montré d’effet bénéfique sur l’athérosclérose des coronaires; les deux inhibiteurs d’ACAT ont réduit les TG, mais l’avasimibe a aussi augmenté le LDL-cholestérol significativement

126,127_.

Inhibiteur de la protéine de transfert microsomial (MTP) : Implitapide et AEGR-733

La MTP joue un rôle important dans l’assemblage des lipoprotéines contenant l’apoB, notamment les VLDL du foie et les chylomicrons de l’intestin. En bloquant cette enzyme, il serait donc possible de réduire l’absorption intestinale de lipides et de réduire la production hépatique de VLDL, et par conséquent, de LDL. De hautes doses d’inhibiteurs de la MTP peuvent provoquer une baisse de 58% de la concentration de cholestérol total, de 51% du LDL-C et de 55% de l’apoB plasmatique 128, entraînant également une stéatose hépatique due à une accumulation de TG résultant de l’inhibition de leur sécrétion via les VLDL. Quelques patients ont également présenté une concentration de transaminase élevée, des nausées et d’autres troubles gastro-intestinaux. On a émis l’hypothèse que la stéatose hépatique pourrait être reliée à la dose d’inhibiteur de MTP. Des essais cliniques

sont en cours avec des doses réduites d’implitapide et d’AEGR-733 pour déterminer une fenêtre thérapeutique qui pourrait réduire le LDL-C, sans affecter la fonction hépatique.

De récentes études de phase 2 avec l’AEGR-733 ont démontré une efficacité en monothérapie sur 12 semaines. L’AEGR-733 peut réduire le LDL-C de façon dose- dépendant jusqu’à 30% en monothérapie et jusqu’à 46% en combinaison avec l’ezetimibe (p<0,001; n=84) 129. Par contre, une légère baisse des HDL (-7%; p=0,017) a été observée et 6 des 28 patients avec AEGR-733 en monothérapie ont dû arrêter le traitement à cause d’une concentration élevée de transaminase. L’AEGR-733 est principalement développé pour les patients qui ne peuvent atteindre leur cible thérapeutique ou qui sont intolérants aux statines 130_.

Inhibiteur de la squalène synthase

La squalène synthase est l’enzyme qui convertit le farnesyl pyrophosphate en squalène dans la voie de synthèse du cholestérol. Vu que les inhibiteurs de la squalène synthase inhibent la synthèse de cholestérol à une étape suivant la synthèse de mévalonate et des métabolites isoprénylés, ces agents pourraient avoir des effets hypolipidémiants sans myotoxicité ni hépatotoxicité observées quelques fois avec les statines 131. Le traitement de quatre mammifères différents (le rat, le chien, le singe Cynomolgus et le ouistiti) avec la molécule TAK-475, maintenant nommée lapaquistat, diminue la synthèse hépatique de cholestérol et les concentrations plasmatiques de VLDL et de TG sans modifier les concentrations de HDL. Dans les cellules HepG2, TAK-475 augmente la liaison de 125I- LDL aux LDLR 132. Ces résultats suggèrent que le lapaquistat a un effet hypolipidémiant chez l’animal via l’inhibition de la sécrétion des triglycérides hépatiques et via l’augmentation de l’expression de LDLR.

Le lapaquistat a été évalué chez l’humain lors d’une importante étude de phase 3 durant les trois dernières années. À des doses de 25 mg/jour et de 50 mg/jour, le LDL-C

diminue de 20% et 25%, respectivement, et la diminution s’additionne à celle produite par un traitement avec l’atorvastatine. Par contre, des taux élevés de transaminase ont été notés. Après deux cas sévères de transaminase élevée, la compagnie Takeda a décidé de mettre fin aux études de développement de ce produit. Malheureusement, après l’échec du lapaquistat et d’autres inhibiteurs de la squalène synthase à démontrer un profil sécuritaire dans les études cliniques, la squalène synthase ne sera, à l’avenir, plus reconnue comme une cible thérapeutique 130.

Oligonucléotides anti-sens : ApoB-100 (Mipomersen)

Les oligonucléotides anti-sens (ASO) sont de l’ADN simple brin qui correspond à une séquence spécifique d’ARNm. Les ASO s’hybrident à l’ARNm ciblé, induisant la dégradation sélective de cet ARNm. Les ASO donnés en injection sous-cutanée ont une longue demi-vie et se dirigent principalement vers le foie et le rein pour leur catabolisme.

Dans des études de phase 2, des réductions de 30% à 50% du LDL-C et de Lp(a) ont été obtenues avec l’ASO de seconde génération contre l’apoB (Mipomersen). Mais il y aurait des limites quant à la dose administrée à cause d’une élévation de la transaminase et de réactions au site d’injection 133. Des études à long terme sont requises pour l’approbation de ce traitement par la FDA (US Food and Drug Administration).

Inhibiteur de PCSK9

Pendant les sept dernières années, plusieurs études ont suggéré que le LDLR hépatique pouvait être régulé au niveau post-traductionnel par la proprotéine convertase PCSK9 aussi appelée NARC-1. Des analyses génétiques ont démontré que des mutations de « gain de fonction de PCSK9 » causaient une hypercholestérolémie autosome dominante caractérisée par une élévation du LDL-C, tandis que des mutations de « perte de fonction »

réduisaient le LDL-C de 40% 6,106. De plus, des études chez la souris ont montré qu’une surexpression de PCSK9 provoquait une réduction du LDLR hépatique associée à une hypercholestérolémie, tandis qu’une déficience en PCSK9 induisait une diminution de 50% du cholestérol total et une augmentation de trois fois de l’expression hépatique du LDLR

49,52,53_{. Ces études suggèrent donc que PCSK9 agirait normalement pour réduire}

l’expression du LDLR dans le foie et qu’une inhibition pharmacologique de PCSK9 permettrait d’augmenter le LDLR et la clairance plasmatique du LDL-C. Cette hypothèse est renforcée par la démonstration qu’une souris déficiente en PCSK9 est hypersensible aux statines, suggérant qu’un inhibiteur de PCSK9 pourrait agir de façon synergique avec les statines 53_{. Récemment, l’effet de l’inhibition de l’expression de PCSK9 (par l’utilisation}

d’oligonucléotides anti-sens et l’interférence ARN) 54,134 ou de son activité (injection d’un anticorps monoclonal contre PCSK9)135 sur le LDLR ont été testés dans des modèles animaux, incluant la souris et le singe, mais rien n’a été vérifié chez l’humain à ce jour.

Une revue des différentes approches thérapeutiques résume bien les avancées jusqu’à ce jour 136. Les premiers résultats, obtenus par la compagnie Isis Pharmaceuticals, Inc., ont montré que l’utilisation d’un ASO hydrosoluble de 20 nucléotides en injection sous-cutanée chez des souris ayant une diète riche en gras pendant six semaines provoquait une réduction d’environ 90% de l’ARNm hépatique de PCSK9. De plus, le cholestérol total circulant ainsi que le LDL-C ont été réduits de 53% et 38%, respectivement, et le niveau hépatique de LDLR a été augmenté de deux fois 54. Cette étude a fourni la première confirmation que les ASOs injectables pourraient être une approche thérapeutique très utile pour réduire l’expression hépatique de PCSK9, pouvant même être utilisée en combinaison avec une statine.

La seconde approche consiste en l’utilisation de petits ARN interférents encapsulés dans un liposome sous forme de nanoparticules lipidoïdes injectables (LNP; Alnylam Pharmaceuticals) 134. Suite à l’administration intraveineuse d’une dose de charge, les effets d’extinction génique (gene silencing) ont duré trois semaines et ont mené à une réduction

de 50 à 70% de l’ARNm de PCSK9 hépatique chez la souris et le rat, et à une réduction significative du LDL-C chez les singes cynomolgus, sans affecter le HDL-C ou les TG 134. Ces résultats semblent très prometteurs, mais il reste à déterminer si l’injection de ces LNP a des effets toxiques chez l’humain et si leur coût de production est raisonnable pour une utilisation de routine dans les hôpitaux et les cliniques 136.

La troisième approche suggère l’utilisation d’ASOs solubles composés de 8 à 11 nucléotides selon la technologie « Locked Nucleic Acid (LNA) » de la compagnie Santaris Pharma, une technologie qui a démontré son innocuité et sa fiabilité chez la souris et le primate non-humain. Une injection de LNA deux fois par semaine produit un effet neutralisant qui peut durer jusqu’à 21 jours 137,138_{. Cette approche présente l’avantage de}

l’utilisation de petits ARN chimériques solubles qui ont une grande affinité de liaison à l’ARN ciblé, se traduisant donc en de puissants inhibiteurs d’ARNm. Il reste à déterminer si cette approche est applicable chez l’humain 136. Des résultats très récents tendent à démontrer que cette approche pourrait en effet être très efficace chez la souris, et possiblement chez le singe 139.

4.5. Mutations « gain-de-fonction » de PCSK9 et