Clinique du Sofosbuvir
7. Autres indications du Sofosbuvir
Patients co-infectés par le VHB : Il n’existe actuellement pas de consensus concernant la prise en charge d’un patient présentant à la fois une infection par le VHB et par le VHC. Il est impératif de déterminer le virus « dominant » par des bilans sérologiques et par l’évaluation de la charge virale, ce qui va permettre de préciser un traitement en fonction des résultats des tests [89].
Patients présentant un lymphome B et une hépatite C : Un malade infecté par le VHC a un risque plus important de développer un lymphome, notamment le lymphome B non-Hodgkinien (LNH-B)[90]. Le traitement d’un patient atteint par une hépatite C chronique et un LNH-B repose à la fois sur la prise en charge de son hépatite C et de son LNH-B. En effet, l’interféron pégylé alpha seul ou associé à la ribavirine a entrainé une régression de plusieurs LNH-B chez des patients co-infectés par le VHC [91]. L’association du traitement du VHC avec celui du LNH-B est donc recommandée, même s’il n’y a pas encore eu d’étude évaluant l’impact d’une guérison virologique sur la rémission et la prévention des rechutes des LNH-B [92].
7. Autres indications du Sofosbuvir
Bien que le Sofosbuvir soit actuellement approuvé pour le traitement de l’infection par le VHC, il est candidat depuis 2017 de nombreuses évaluations pour le traitement de l'infection par le Zika virus chez les animaux et, en définitive, les humains.
Le virus Zika (ZIKV) est un flavivirus de la famille des Flaviviridae (Figure
n°28), pouvant être transmis par la piqûre de moustiques femelles (Aedes), par voie
sexuelle, materno-foetale, par transfusion sanguine ou par d’autres liquides biologiques.
74
Figure 29: Le virus Zika en microscopie électronique
Jusqu’à récemment, le ZIKV n’infectait que quelques cas sporadiques. Aujourd’hui il représente un problème de santé mondial majeur et émergent en raison de son épidémie étendue en Amérique du Nord, du Sud, et Centrale, et de sa capacité à provoquer de graves maladies in-utero et chez l'adulte.
La plupart des infections symptomatiques à ZIKV provoquent une maladie fébrile légère associée à une éruption cutanée, une arthralgie et une conjonctivite. Les épidémies récentes ont toutefois été liées au syndrome de Guillain-Barré chez l'adulte et à la microcéphalie chez les nourrissons nés de mères infectées par le ZIKV. L'infection à ZIKV peut également entraîner une méningo-encéphalite, un syndrome de choc, un avortement spontané et un retard de croissance intra-utérin (IUGR).
75
Similairement au VHC, le génome de l'ARN du ZIKV sert de matrice pour la traduction de la polyprotéine virale, qui est ensuite clivée par les protéases de l'hôte et du virus en dix protéines virales, dont trois structurales (la capside, la pré-membrane et l’enveloppe) contribuent à la formation de nouvelles particules virales, tandis que les sept protéines non structurales restantes (NS1, NS2A, NS2B, NS3, NS4A, NS4B et NS5) contribuent à la réplication du virus et à l'invasion immunitaire. La protéine NS5 est divisée en deux domaines, NS5A et NS5B. L’extrémité N-terminal est responsable de la formation de la coiffe jouant un rôle crucial dans la traduction, et l'extrémité C-terminal contient l'ARN polymérase dépendante de l'ARN (RdRp) qui facilite la synthèse de nouveaux génomes viraux.
Le domaine RdRp est une cible attrayante pour la conception de médicaments antiviraux en raison de l’absence d’activité RdRp dans les cellules humaines, ce qui entraîne moins d'effets indésirables causés par inhibiteurs de la RdRp. Le ciblage du domaine RdRp et de son activité enzymatique par de petites molécules a été une stratégie antivirale efficace pour d’autres virus à ARN apparentés, notamment le virus de l’hépatite C (VHC), également membre des Flaviviridae.
Compte tenu du degré élevé de conservation structurale dans le domaine RdRp des membres de la famille des Flaviviridae et de l'activité connue du SVR contre le VHC, des expériences de culture cellulaire ayant pour objectif de tester les effets du SVR sur l'infection à ZIKV ont montré qu’il inhibait efficacement la réplication et l’infection de multiples souches de ZIKV dans plusieurs lignées de cellules tumorales humaines et dans les cellules souches neuronales isolées de fœtus humains sans toxicité significative du médicament. De plus, un traitement oral au SVR protégeait contre la mort induite par le ZIKV chez la souris. Des études in-vivo chez des souris ont suggéré que le traitement au SVR pouvait protéger contre la létalité du ZIKV [93].
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Wiwanitkit et al. proposent une dose double de Sofosbuvir pour le traitement du ZIKV. Cette recommandation est basée sur une comparaison entre la structure et la masse moléculaire de l'enzyme cible dans chaque virus. La masse moléculaire d’environ 103 kDa du site cible dans le virus Zika est signicativement supérieure à celle observée pour le VHC. En se basant sur la théorie de base des liaisons, la différence de masse moléculaire peut affecter significativement le dosage requis pour répondre à la réaction énergétique requise. C’est le concept de base sur lequel repose l’efficacité altérée du médicament antiviral dans les infections à virus mutants telles que la grippe aviaire [94]. Dans la présente étude, les auteurs ont appliqué le concept mentionné pour prévoir le dosage requis de SVR au cas où il serait approuvé comme médicament antiviral efficace contre l’infection par le virus Zika [95].
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78
Le Sofosbuvir est une molécule ayant révolutionné le traitement classique de l’hépatite C à base de Peg-IFN, lourd et abandonné par bon nombre de patients. Les études portant sur sa pharmacocinétique, clinique et pharmacovigilance menées depuis sa mise sur le marché témoignent de son efficacité et de sa bonne tolérance, y compris chez les patients cirrhotiques, ou en attente de transplantation de foie.
Toutefois, le coût des traitements combinés incluant le Sofosbuvir s’avère être onéreux, notamment aux Etats-Unis et en Europe. Le développement de formes galéniques associant des agents antiviraux en dose unique serait donc fort avantageux, permettant ainsi d’améliorer l’observance du traitement, et d’en réduire le coût.
Par ailleurs, l’optimisation des schémas thérapeutiques actuels afin de privilégier les traitements per os permettrait de recruter plus de patients au traitement, et donc de maximiser les taux de réponse virologique soutenue enregistrés chez ces derniers.
RESUME
Titre : Sofosbuvir : Synthèse des études pharmaceutiques. Auteur : Mlle FIRDAOUS LAARICHE
Mots-clés : Sofosbuvir, Hépatite C, Analyse pharmacochimique, Clinique.
Le Sofosbuvir est un antiviral à action directe. Il est indiqué dans le traitement de l’hépatite C, en association avec d’autres antiviraux.
Sa mise sur le marché a réformé le traitement de l’hépatite C en marquant le début d’une ère de traitement oral sans Peg-Interféron α, médicament mal toléré ayant de nombreux effets indésirables et contre-indications.
Aujourd’hui, le Sofosbuvir est omniprésent dans la majorité des bithérapies ou trithérapies de l’hépatite C pour son activité pangénotypique et sa bonne tolérance.
Néanmoins, le coût du traitement relativement cher dans certains pays (Etats-Unis et pays européens) reste un obstacle nécessitant la production de génériques moins chers et plus accessibles, sur une échelle internationale.
Après une revue de littérature des études pharmacochimiques et cliniques du Sofosbuvir, nous avons examiné son efficacité dans les associations médicamenteuses actuelles pour le traitement de l'hépatite C, en couvrant tous les génotypes et en mettant en évidence tous les ajouts de ce traitement par rapport aux protocoles antérieurs à base d'interféron.
Le sofosbuvir est un candidat potentiel pour le traitement du virus Zika, en raison de la grande similitude des génomes de ce virus et de celui de l'hépatite C.
SUMMARY
Title : Sofosbuvir : Synthesis of pharmaceutical studies. Author : Ms FIRDAOUS LAARICHE
Keywords: Sofosbuvir, Hepatitis C, Pharmacochemical analysis, Clinical studies.
Sofosbuvir is a direct acting antiviral. It is indicated in the treatment of hepatitis C, in combination with other antiviral agents.
Its marketing has reformed the treatment of hepatitis C by marking the beginning of an era of oral therapy without Peg-Interferon α, a poorly tolerated drug with many side effects and contraindications.
Currently, Sofosbuvir is ubiquitous in the majority of hepatitis C bitherapies or tritherapies for its pangenotypic activity and good tolerance.
Nevertheless, the relatively expensive cost of the treatment in some countries (The United States of America and European countries) remains an obstacle urging the production of generics that are less expensive and accessible, on an international scale.
During a literature review of the pharmacochemical and clinical studies of Sofosbuvir, we examined its efficacy in hepatitis C drug combinations at present, covering all genotypes and highlighting all the additions of this treatment in comparion to the previous protocoles based on Interferon.
Sofosbuvir is a potential candidate for the treatment of Zika Virus, because of the great similarity of the genomes of this virus and that of hepatitis C.
ﺺﺨﻠﻤﻟا
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