Autoradiographie sur coupes de cerveau de souris

La quantification des images autoradiographiques est réalisée de façon précise en délimitant des structures d'intérêt: cortex frontal, cortex somato-sensoriel, cortex moteur, caudé- putamen, hippocampe et cervelet. On n'observe aucune différence significative entre les deux groupes de souris (Figure 27).

Figure 27: Quantification des images autoradiographiques après administration de 18F-FDG chez les souris contrôles et 3xTgAD

Quantification de l'activité dans des régions cérébrales délimitées. L'activité est exprimée en pourcentage de l'activité mesurée dans le cervelet. n=5/groupe. CxF: Cortex frontal; CPu: Caudé Putamen; CxSS: Cortex somatosensoriel; CxP: Cortex pariétal; CxM: Cortex moteur; HiD/HiDL/HiVL: Hippocampe en position dorsale/dorso-latérale/ventro-latérale.

C. Discussion

Le 18F-FDG est un traceur du métabolisme du glucose. Chez l'Homme, il a été montré une diminution de la consommation cérébrale de 18F-FDG chez des sujets atteints de la MA par rapport à des sujets sains de même âge (Mosconi 2005). Le métabolisme glucidique cérébral (ou CMRGlc pour Cerebral Metabolic Rate of Glucose), mesuré à l'aide du 18F-FDG, est principalement diminué dans le cortex pariéto-temporal et notamment dans le cortex cingulaire postérieur aux stades précoces et asymptomatiques de la maladie et est diminué de manière généralisée à l'ensemble du cerveau aux stades plus avancés (Jagust 2006). L'utilisation du 18F-FDG sur des modèles animaux de la MA pourrait permettre de mieux appréhender les modifications métaboliques qui ont lieu pendant le développement de la pathologie et d'évaluer l'efficacité de nouveaux traitements sur ces aspects. Afin d'évaluer ces modifications éventuelles chez les souris 3xTgAD, nous avons évalué les captations cérébrales de 18F-FDG en imagerie TEP in vivo et en imagerie autoradiographique sur coupes. A l'aide d'une caméra TEP dédiée au petit animal, nous avons mesuré la captation cérébrale de

le nombre important de lésions amyloïdes et neurofibrillaires dans le tissu cérébral, l'imagerie cérébrale in vivo du 18F-FDG n'a pas permis de distinguer les deux groupes d'animaux. La mesure de la quantité de radiotraceur accumulée a été réalisée sur l'ensemble du cerveau. Là encore, la faible résolution spatiale limite fortement la précision de la quantification et ne permet pas d'évaluer des variations localisées de l'activité en 18F-FDG. Les limitations de l'imagerie TEP pour l'évaluation des variations cérébrales métaboliques en 18F-FDG chez le petit animal ont été décrites par ailleurs (Kuntner 2009). Afin de pallier ce manque de précision, nous avons réalisé l'imagerie autoradiographique de coupes de cerveau de souris ayant reçu une dose de 18F-FDG. Cette imagerie ne fait pas apparaître de différence entre les deux groupes de souris dans le cortex frontal, le striatum ou l'hippocampe. Ces résultats diffèrent de ceux exposés par Nicholson et al. sur le même modèle de souris (Nicholson 2010). Ces auteurs décrivent une diminution régionale significative de la captation de 18F- FDG chez des animaux âgés de moins de 12 mois et une diminution élargie à l'ensemble des régions cérébrales évaluées chez des animaux âgés de 18 mois par rapport à des contrôles de même âge (27% de diminution globale chez les animaux 3xTgAD âgés de 18 mois). Cependant, la normalisation de la captation de radiotraceur est très différente entre les deux études. En effet, contrairement à notre étude, Nicholson et al. ont utilisé des données brutes non normalisées pour les études menées chez les souris les plus âgées. L'activité dans le cervelet étant également diminuée dans cette étude les rapports zone d'intérêt/cervelet seraient proches de ceux obtenus dans nos conditions expérimentales. Les résultats des études menées sur le métabolisme cérébral chez différentes souches de souris transgéniques sont contradictoires. Luo et al. (2010) ou Valla et al. (2008) décrivent un hyper-métabolisme régional alors que d'autres comme Mosconi et al. (2005) ou Reiman et al. (2000) décrivent plutôt un hypo-métabolisme s'installant progressivement, notamment au niveau du cortex cingulaire postérieur. Dans notre cas, avec la normalisation que nous appliquons, nous n'observons aucune différence de métabolisme cérébral. En observant les résultats bruts, nous nous trouvons plutôt dans un profil d'hyper-métabolisme étant donné que les activités cérébrales chez les souris 3xTgAD sont plus importantes que chez les contrôles. La variabilité physiopathologique entre les différentes souches de souris transgéniques, les différences de normalisation des résultats ou de conditions expérimentales mises en œuvre (âge des animaux, état métabolique (à jeun ou non), anesthésiques, techniques de mesure…) peuvent expliquer la discordance de ces conclusions.

Dans nos conditions expérimentales, il n'y a pas d'altération du métabolisme glucidique cérébral chez les souris 3xTgAD pouvant être mise en évidence par le 18F-FDG. Ces résultats

font écho à ceux obtenus avec le 99mTc-HMPAO. L'absence de différence significative entre des animaux transgéniques et contrôles pour ces deux radiotraceurs du métabolisme pourrait être liée au choix du modèle animal. En effet, bien que les souris 3xTgAD développent des lésions anatomopathologiques proches de celles observées chez les personnes atteintes de la MA, elles ne semblent pas développer de perturbations métaboliques cérébrales au cours du temps. Les lésions tissulaires altèrent les capacités d'apprentissage de ces souris de manière relativement précoces (Billings 2005), comme chez l'Homme, mais n'ont pas le même impact sur les cellules du système nerveux central en terme de métabolisme. Ces résultats laissent à penser que ce modèle animal de la MA ne permet pas d'apprécier des modifications d'ordre métabolique liées à la MA.

D. Conclusion

Il n'y a pas de différences de captation du 18F-FDG entre les souris 3xTgAD et les souris WT. Chez l'Homme, ce radiotraceur permet de mettre en évidence une diminution du métabolisme glucidique cérébral (Mosconi 2005). Ces résultats montrent une limite potentielle de ce modèle animal pour l'étude des altérations métaboliques observées au cours de la MA.