Articles de type revue de la littérature sur l’efficacité de traitement pour la PCU

Ar ticles de type r evue de la littératur e sur l’ef ficacité de traitement pour la PCU

AUTEURS, ANNÉE OBJECTIF

MÉTHODES DE LA REVUE DE LA LITTÉRATURE 1. Période couverte 2. Sources bibliographiques 3. Critères d’inclusion et d’exclusion 4. Nombre de réviseurs 5. Évaluation de la qualité 6. Méthodes d’analyses des données 7. Nombre d’études révisées ISSUES CONSIDÉRÉES ET PRINCIPAUX RÉSULTATS (n= nombre d’études à l’appui si différent du nombre total d’études révisées)

CONCLUSIONS RECOMMANDATIONS LIMITES 4. Nombre de réviseurs : 2 réviseurs indé- pendants avec discussion des litiges 5. Évaluation de la qualité : Selon la méthode de Jüni, 2001 : l’allocation des sujets, à l’insu des chercheurs et (ou) des participants, et les méthodes de randomisation et d’analyse, par intention thérapeutique et à l’insu de l’allocation des sujets; consignation du nombre de sujets perdus de vue ou exclus de l’étude 6.Méthodes d’analyses des données: Méta-analyse planifi ée mais non appli- quée pour la présente version de la revue de la littérature car une seule étude a été révisée dont les résultats sont présentés de manière narrative et qualitative. 7.Nombre d’études révisées : Une seule étude ayant comparé les effets de fortes versus faibles doses de substituts protéi- niques

La participation de patients atteints de PCU et (ou) leur famille pour la conception des études serait bénéfi que. Limites : Une seule étude adéquate, incluant un faible nombre de participants (n=28), a été identifi ée Macdonald et al., 2004 Revue narrative d’études ayant documenté divers aspects de l’utilisation des substituts protéiniques comme compléments du régime pauvre en Phe pour les patients atteints de PCU

1. Période couverte : NP 2. Sources bibliographiques : NP 3. Critères d’inclusion et d’exclusion : NP 4. Nombre de réviseurs : NP 5. Évaluation de la qualité : NA 6. Méthodes d’analyses des données : NA 7. Nombre d’études révisées: NP

Quantité: La dose optimale des substituts protéiniques n’a pas été déterminée. En général, des doses plus élevées engen- drent des niveaux sériques plus bas de Phe. Des guides de pratique concernant la dose optimale à utiliser n’ont pas été encore développés faute de données probantes sur le sujet. Ainsi, la pratique actuelle diffère d’un pays à l’autre. Fréquence d’administration: L’ajustement de la fréquence d’administration des substituts protéiniques durant le jour uniquement ne réduit pas la variabilité de la concentration sérique de Phe. L’administration des substituts protéiniques toutes les 4 heures a engendré le niveau de Phe sérique le plus stable par rapport aux doses administrées à des interval- les plus longs.

Conclusions : Bien qu’ils soient impopulaires et diffi ciles d’administration, les suppléments protéiniques sont essentiels pour le régime alimentaire de la PCU. Recommandations : Les chercheurs et les manufacturiers devraient développer une alliance pour essayer d’améliorer la composition et la qualité des substituts protéini- ques afi n de rendre l’administration de ces produits plus acceptable et effi cace et faciliter la qualité de la gestion alimentaire pour les patients atteints de PCU Limites : NP

AUTEURS, ANNÉE OBJECTIF

CONCLUSIONS RECOMMANDATIONS LIMITES Composition : En raison du goût et de l’odeur déplaisants, l’ob- servance aux substituts protéiniques administrés traditionnellement sous forme d’un grand volume de solutions buvables n’est pas satisfaisante. Il est donc prioritaire de développer des produits concentrés à meilleur goût. Certains nouveaux produits plus ac- ceptés incluent des gels, sachets de poudre pré-dosés ou comprimés d’acides aminés avec des vitamines et sels minéraux et des substituts protéiniques tradition- nels contenant des acides gras essentiels ajoutés. Modes d’administration et acceptabilité: Plu- sieurs parents ont exprimé la diffi culté d’administrer les substituts protéiniques à leurs enfants. Malgré l’absence d’études formelles sur le sujet, une étude indique qu’il semblerait plus facile d’administrer une pâte plutôt qu’une boisson. Spaapen et Rozio-Gozalbo, 2003 Revue narrative de la lit- térature sur la sensibilité à la BH4 chez des patients atteints de PCU

1. Période couverte : NP 2. Sources bibliographiques : NP 3. Critères d’inclusion et d’exclusion : NP 4. Nombre de réviseurs : NP 5.Évaluation de la qualité : NA 6. Méthodes d’analyses des données : NA 7. Nombre d’études révisées: NP Hypothèse pour le mécanisme d’action de la sen- sibilité à la BH4 : Diminution de la perturbation de l’arrimage de la BH4 à l’enzyme PAH Régulation de l’expression du gène PAH Stabilisation de l’enzyme PAH

Conclusions : La découverte d’une sensibilité à la BH4 chez un sous groupe d’enfants atteints de PCU sug- gère une option thérapeutique additionnelle et une alternative, totale ou partielle, intéressante au régime alimentaire stricte que ces patients doivent suivre. Ce sous groupe de patient semble hétérogène sur le plan du génotype et de la forme clinique d’hyperPhe.

AUTEURS, ANNÉE OBJECTIF

CONCLUSIONS RECOMMANDATIONS LIMITES Caractéristiques des patients sensibles à la BH4 : La sensibilité à la BH4 varie parmi les patients ayant différents génotypes. Ainsi, on distingue les patients ayant une sensibilité complète (diminution de Phe sérique à des taux normaux 8 à 21h suite à l’administration de BH4) et d’autres à sensibilité partielle (diminution de la Phe sérique mais sans atteindre des taux normaux) Les données sur la sensibilité à la BH4 parmi les patients ayant un génotype identique sont limitées. Il semblerait que ces patients aient une sensibilité similaire à la BH4 La sensibilité à la BH4 a été identifi ée chez des patients présentant un phénotype modéré d’hyper- Phe, PCU légère ou modérée avec au moins une mutation faux-sens. Cependant, une sensibilité à la BH4 chez des enfants atteints d’une PCU classique a aussi été documentée. La sensibilité à la BH4 semble dépendre du type de mutation au niveau du gène PAH. Ainsi, les patients ayant 2 mutations nulles ne présentent généralement pas de sensibilité à la BH4, ce qui suggère qu’une certaine activité enzymatique résiduelle est nécessaire pour la stimulation par la BH4. Par contre, les patients ayant une mutation faux-sens à l’état homozygote ou hétérozygote, en association avec une mutation nulle, peuvent présenter une sensibilité à la BH4.

Conclusions (suite) : Les données actuelles suggèrent que la pertinence clinique d’un traitement par la BH4 est limitée aux patients atteints de PCU nécessitant un traitement diététique. Les données soulignent l’importance de réaliser une épreuve de charge à la BH4 (test de 24 heures) chez les patients identifi és suite a un dépistage néonatal et un diagnostic de PCU. Recommandations : Nécessité de réaliser de plus amples investigations pour déterminer l’effi cacité, la posologie optimale et l’innocuité du traitement BH4 pour les patients atteints de PCU et présentant une sensibilité à ce produit Limites : NP

AUTEURS, ANNÉE OBJECTIF

CONCLUSIONS RECOMMANDATIONS LIMITES Forme de la BH4 : Depuis 1999 il y a eu un changement dans la composition du produit BH4 utilisé touchant surtout la pureté du produit : nouvelle préparation de 6R-BH4 (99.5% 6R) versus l’ancienne préparation de 6R, S-BH4 (69% 6R; 31% 6S). Ce changement pourrait être une explication plausible de la détec- tion de plus de patients atteints de PCU sensibles à la BH4 dans les études réalisées après 1999 par rapport à celles publiées avant cette date. Les auteurs invitent à la considération de tester de nouveau les patients diagnostiqués avant 1999 Dose de BH4 : Les études ont montré des réponses cliniques avec des dosages de 10 et 20 mg/kg/jour. Dans certaines études cette dose a été associée à 100 mg/kg de Phe Pertinence clinique : L’expertise actuelle concernant l’utilisation de la BH4 comme traitement pour les patients atteints de PCU est limitée. Plusieurs auteurs citent toutefois des cas d’enfants qui se sont améliorés sous ce type de traitement.

AUTEURS, ANNÉE OBJECTIF

CONCLUSIONS RECOMMANDATIONS LIMITES Van Spronsen et al., 2001a Révision des hypothèses sur l’implication de la tyrosine dans la pathogénie et le traitement de la PCU

1. Période couverte : NP 2. Sources bibliographiques : NP 3. Critères d’inclusion et d’exclusion : NP 4. Nombre de réviseurs : NA 5. Évaluation de la qualité : NA 6. Méthodes d’analyses des données : NA 7. Nombre d’études révisées : NP

Le traitement de patients atteints de PCU par la tyrosine, comme une alternative à la diète pauvre en Phe, est basée sur quatre hypothèses : 1) L’hypothèse de justifi cation 2) La synthèse des neurotransmetteurs 3) Le dysfonctionnement du cortex préfrontal 4) La barrière hémato-encéphalique Les études se basant sur ces hypothèses n’apportent pas de preuves concrètes que les concentrations sériques de tyrosine infl uencent l’issue de patients atteints de PCU, particulièrement les niveaux sériques de Phe, Tyr et autres métabolites.

Conclusions : Il n’est pas recommandé de remplacer la diète pauvre en Phe et enrichie en tyrosine par des sup- pléments de tyrosine. Recommandations : Nécessité de réaliser de plus amples investigations sur la possibilité de remplacer le régime alimentaire par un traitement à base d’acides aminés larges neutres (Phe, Tyr, tryptophane, méthionine, leucine, isoleucine, valine et histidine) Limites : NP Van Spronsen et al., 2001b Revue narrative des don- nées biologiques et phar- macocinétiques relatives au rôle de la tyrosine dans la PCU, y compris la PCU maternelle.

1. Période couverte : Jusqu’à 2001 2. Sources bibliographiques : NP 3. Critères d’inclusion et d’exclusion : NP 4. Nombre de réviseurs : NA 5. Évaluation de la qualité : NA 6. Méthodes d’analyses des données : NA 7. Nombre d’études révisées : NP Tyrosine serique : Des concentrations sériques de tyrosine peuvent être soit très élevées soit très basses chez les patients atteints de PCU Il n’y a pas de preuves scientifi ques claires indi- quant que des concentrations sériques élevées de tyrosine ont un effet toxique

Conclusions : Les procédures actuelles d’utilisation des supplé- ments de tyrosine pour les patients atteints de PCU sont loin d’être optimales Recommandations : L’auteur propose de réduire le contenu en tyrosine dans les substituts protéiniques à environ 6 %. L’amélioration de la palatabilité des substituts protéiniques et une meilleure distribution de l’administration quotidienne de ces produits seraient souhaitables. Limites : NP

AUTEURS, ANNÉE OBJECTIF

CONCLUSIONS RECOMMANDATIONS LIMITES Burgard, 2000 Revue narrative des étu- des longitudinales ayant évalué l’intelligence de patients atteints de PCU traités par un régime alimentaire

1.Période couverte : NP 2.Sources bibliographiques : NP 3.Critères d’inclusion et d’exclusion : NP 4.Nombre de réviseurs : NA 5.Évaluation de la qualité : NA 6.Méthodes d’analyses des données : Analyse exploratoire par régression multiple pour tenter d’estimer le déclin en QI attribuable à un taux de Phe sérique plus élevé 7.Nombre d’études révisées : 3 études multicentriques ou basées sur un regis- tre national (Allemagne, États Unis et Grande Bretagne)

Conclusions : Toutes les études insistent sur l’importance d’un traitement précoce et strict durant les années préscolaires pour un développement normal De meilleurs niveaux de QI sont obtenus avec l’initiation précoce du traitement et le maintien des niveaux sériques de Phe < 400 μmol/L Il existe des différences entre les études à propos de l’âge au-delà duquel les niveaux de Phe sérique n’infl uencent plus le QI, l’auteur estimant que le QI est stable après 10 ans. Il y a peu de données disponibles sur les issues à long terme. Recommandations : Nécessité de réaliser de plus amples investigations incluant des comparaisons entre personnes atteintes et non atteintes de PCU La collaboration internationale devrait être encouragée Limites : NP

AUTEURS, ANNÉE OBJECTIF

CONCLUSIONS RECOMMANDATIONS LIMITES Poustie et Rutherford, 2000a (Cochrane Collaboration) Évaluer : (i) les effets d’un régime pauvre en Phe initié tôt dans la vie sur l’issue des patients atteints de PCU (ou d’hyperPhe), surtout l’intelligence et la performance neuropsychologique (ii) si l’assouplissement ou l’interruption de la diète a des effets néfastes sur l’issue des patients atteints de PCU (ou d’hyperPhe), surtout l’intelligence et la performance neuropsychologique

1.Période couverte: depuis1966 (plus récente mise à jour en 2004) 2.Sources bibliographiques: MEDLINE, EMBASE, résumés de conférences, listes de référence, registres d’essais cliniques pertinents, fabricants de produits de régime pour la PCU 3.Critères d’inclusion et d’exclusion : Essais cliniques contrôlés randomisés comparant l’issue de patients ayant poursuivi un régime pauvre en Phe par rapport à ceux l’ayant assoupli ou interrompu 4.Nombre de réviseurs : 2 réviseurs in- dépendants avec discussion des litiges 5.Évaluation de la qualité : Méthode décrites par Schulz en 1995 prenant en considération : l’allocation des sujets, à l’insu des chercheurs et (ou) des participants, et les méthodes de randomisation et d’analyse, par intention thérapeutique et à l’insu de l’allocation des sujets 6.Méthodes d’analyses des données : Méta-analyse planifi ée avec évaluation de l’hétérogénéité entre les études, mais la majorité des résultats analysés portent sur une étude à la fois. 7.Nombre d’études : 4 Phe sérique : Taux signifi cativement plus bas chez les individus ayant poursuivi le régime de façon stricte (n=4) Gain de poids : Aucune différence signifi cative entre les groupes (n=2) QI : Un écart signifi catif de QI existe entre les participants ayant poursuivi le régime après l’âge de 6 ans et ceux qui l’ont interrompu (n=1) Apport énergétique et protéinique : Aucune diffé- rence signifi cative entre les groupes (n=1)

Conclusions : Compte tenu des résultats des études observa- tionnelles, il n’est pas éthique de ne pas instaurer un régime pauvre en Phe dès la confi rmation diagnostique. Du fait du manque d’études randomisées de bonne qualité, aucune conclusion ne peut être tirée sur l’effi cacité relative des diverses moda- lités du régime alimentaire. Recommandations : Nécessité de réaliser des études randomisées multicentriques et internationales, à double insu, à large échelle et défi nies selon un devis rigoureux pour déterminer la teneur optimale en Phe du régime et sa durée. Les variables à mesurer pour évaluer l’im- pact du traitement, surtout sur la performance neuro-psychologique, devront faire l’objet d’un consensus au préalable. Limites : Faible nombre de patients suivis. Manque de détails sur les méthodes de randomisation. Seules 2 études sur 4 ont utilisé une analyse par intention thérapeutique. L’hétérogénéité entre les études en ce qui concerne les variables mesurant la performance neuropsychologique a obligé les auteurs à ex- clure cette issue de l’analyse. Peu d’études comportent un suivi à long terme jusqu’à l’âge adulte.

AUTEURS, ANNÉE OBJECTIF

CONCLUSIONS RECOMMANDATIONS LIMITES Poustie et Rutherford, 2000b (Cochrane Collaboration) Évaluer les effets des sup- pléments alimentaires de tyrosine en complément ou au lieu d’un régime alimentaire pauvre en Phe pour les patients atteints de PCU

1. Période couverte : depuis1966 (plus récente mise à jour en 2004) 2. Sources bibliographiques : MEDLINE, EMBASE, résumés de conférences, listes de référence, registres d’essais cliniques pertinents, fabricants de produits de régime pour la PCU 3. Critères d’inclusion et d’exclusion : Inclusions d’essais cliniques ran- domisés ayant évalué l’usage de supplément de tyrosine versus un placebo avec, ou pour remplacer, un régime pauvre en Phe pour les sujets atteints de PCU. Exclusion des personnes traitées pour la PCU maternelle. 4. Nombre de réviseurs : 2 5. Évaluation de la qualité : Méthode décrites par Schulz en 1995 prenant en considération : l’allocation des sujets, à l’insu des chercheurs et (ou) des participants, et les méthodes de randomisation et d’analyse, par intention thérapeutique et à l’insu de l’allocation des sujets 6. Méthodes d’analyses des données : Méta-analyse avec évaluation de l’hé- térogénéité entre les études 7. Nombre d’études: 3 Phe sérique : aucune différence signifi cative entre le groupe expérimental et le groupe témoin Tyrosine sérique: Signifi cativement plus élevée dans les groupes expérimentaux dans 2 des 3 études

Conclusions : Les données actuellement disponibles ne per- mettent de tirer aucune conclusion sur l’effi - cacité des suppléments de tyrosine au régime alimentaire pour les patients atteints de PCU. L’administration de suppléments de tyrosine en pratique clinique courante n’est pas encore sug- gérée car l’effi cacité de ces produits doit être préalablement évaluée dans des essais cliniques multicentriques à large échelle Recommandations : Nécessité de réaliser des essais cliniques ran- domisés multicentriques à large échelle avec un plan d’étude rigoureux surtout en termes de nombre de participants, le dosage de la tyrosine, la durée de l’intervention et l’identifi cation de variables pertinentes et appropriées pour éva- luer l’effi cacité de celle-ci. Limites: Faible nombre de patients suivis Durée d’intervention trop courte Certaines variables jugées importantes pour l’évaluation de l’effi cacité de l’intervention n’ont pas pu être mesurées Abréviations : BH4 : tétrahydrobioptérine; EIM : erreurs innées du métabolisme; HyperPhe : hyperphenylalaninémie; NA : Non applicable; NP : non précisé; PCU : phenylcétonurie; Phe : phénylalanine; QI : quotient intellectuel; Tyr : tyrosine

G1. Les étapes de l’analyse MS/MS

L’introduction dans l’appareil

Suite à une étape de préparation préalable (décrite plus loin pour l’analyse spécifi que des acides aminés et acylcarnitines), la solution contenant les métabolites d’intérêt est placée dans une fi ole ou un plateau multipuits et est prélevée automatiquement par un passeur d’échantillons (auto-sampler) selon un volume et un débit programmé. La solution est alors injectée dans l’appareil et passe à travers un tube de silice avant d’arriver à la source d’ionisation. La longueur du tube de silice doit être minimale car elle détermine le

«solvent delay time» qui est le temps que prend l’échantillon pour arriver à la source d’ionisation à partir de l’injecteur [Rashed et al., 1995].

L’ionisation

Ce processus applique une charge aux molécules d’intérêt et permet aux ions d’entrer dans une phase gazeuse, une condition nécessaire pour leur analyse par la MS/MS [McCandless, 2004; Chace et al., 2002]. La ESI-MS/MS utilise une ionisation par pression atmosphérique dont le mécanisme est encore débattu [Dooley, 2003]. Au cours de cette étape, les métabolites d’intérêt, contenus dans une solution tampon, sont pulvérisés par un champ électrique à pression atmosphérique à travers des tubes capillaires hautement chargés. Se forment alors à la sortie de ces tubes des gouttelettes chargées qui s’évaporent et se fragmentent à cause d’une répulsion de charge révélant des ions libres au sein d’une vapeur nuage à l’entrée de la source du premier spectromètre de masse. Seuls les ions libres vont par la suite être dirigés vers la source du premier spectromètre de masse. L’ionisation peut être réalisée en mode positif ou négatif selon la charge du tube capillaire qui va donc déterminer également la charge des ions formés. Cette charge est acquise suite à un gain (charge positive) ou perte (charge négative) de proton. Le choix du mode d’ionisation dépend de la structure chimique des substances analysées qui détermine le type d’ions (positif ou négatif) préférentiellement produit [Cheillan et al., 2004; Adeli, 2003].

Plusieurs éléments peuvent affecter la sensibilité de la procédure ESI. Tout d’abord, la procédure peut être entravée par une interaction entre les métabolites d’intérêt et des ions tels que le sodium ou le chlore et par la compétition entre ces métabolites et les autres molécules dans la solution. La différence entre les matrices d’un spécimen à un autre est la raison pour laquelle la standardisation interne préférablement avec les standards internes « isostructuraux » marqués isotopiquement est recommandée. Aussi, plusieurs substances comme l’héparine ou le plastifi ant des tubes peuvent soit améliorer soit supprimer l’ionisation des métabolites.

La sensibilité de l’ESI est aussi variable selon la structure chimique des métabolites. Ainsi, pour améliorer la sensibilité de ESI, certaines manipulations de l’échantillon peuvent s’avérer nécessaires (e.g. l’élimination préalable des ions entravant le processus d’ionisation; la butylation des métabolites pour uniformiser le processus d’ionisation entre des métabolites de structure différentes) [Dooley, 2003].

Le passage dans l’analyseur :

Une fois produits, les ions chargés sont dirigés par un champ électromagnétique vers l’analyseur. Celui-ci est en général constitué de trois chambres en série, correspondant à deux spectromètres de masse, d’où le nom

« en tandem », séparés par une chambre de collision. Ces chambres ou « quadripôles » contiennent quatre électrodes parallèles. Pour les deux spectromètres de masse, ces électrodes appliquent un champ électrique alternatif constant qui détermine la trajectoire de chaque ion selon sa masse et sa charge, permettant ainsi la séparation des molécules ionisées sur la base de leur ratio m/z. Le quadripôle de la chambre de collision quant

A nnexe g

L’analyse MS/MS

A

à lui, ne sépare pas les molécules mais les fragmente selon un processus appelé « collision activated/induced dissociation » (CID). Sous l’impulsion du CID, les ions subissent une accélération et entrent en collision avec un gaz inerte (généralement l’argon ou le nitrogène) entraînant la formation de fragments ionisés et (ou) neutres. La densité du gaz inerte ainsi que le voltage d’accélération peuvent être modulés afi n de contrôler la fragmentation des ions. L’intérêt de ce dispositif à trois quadripôles (Q1, Q2 et Q3 respectivement) réside donc dans l’isolation des molécules intactes ionisées du mélange initial dans le premier spectromètre de masse et dans l’analyse des ions fragments ou fi ls dans le deuxième spectromètre de masse.

La détection et production des résultats :

Un détecteur d’électrons permet de coupler l’information provenant des deux spectromètres de masse et d’identifi er des paires «ion parent-ion fragment», caractéristiques de la substance d’intérêt. Le détecteur d’électrons, qui peut être soit un détecteur conventionnel, soit un photomultiplicateur, capte un signal pour les ions sélectionnés sur la base de leur ratio m/z suite à leur passage dans chaque spectromètre de masse [Cheillan et al., 2004; Rinaldo et al., 2004; Dooley, 2003; Fearing et Levy, 2003; Chace et al., 2002; Clarke, 2002]. Les

Dans le document 2007 03 Mono (Page 174-189)