Les anxiolytiques

Les troubles anxieux constituent une comorbidité fréquente des TCA. D’après une étude comparative chez une population de patients anorexiques français et grecs, la prévalence courante d’au moins un trouble anxieux se situe à 31,6 % ; parmi lesquels sont représentés l’anxiété généralisée, la phobie sociale, le trouble obsessionnel-compulsif (Kountza et al., 2017).

Ces troubles de l’anxiété peuvent être soulagés par différents types de médicaments, notamment les anxiolytiques, mais aussi certains antidépresseurs et certains antiépileptiques.

Classification des anxiolytiques

Le tableau ci-dessous liste les spécialités disponibles en 2019 :

61 Mode d’action / Pharmacodynamie

a) Benzodiazépines

Les benzodiazépines se fixent sur les récepteurs-canaux GABAergiques de type A, récepteurs largement distribués au niveau cérébral. Le récepteur GABAA est caractérisé par sa

structure pentamérique (figure 13) : il comporte 2 sous-unités α, 2 sous-unités β et 1 sous-unité γ, qui délimitent un canal perméable aux ions chlorures (Spadone et Glikman, 2008). Les BZD sont des « modulateurs allostériques positifs » des récepteurs GABAA : la fixation d’une BZD

potentialise l’effet du GABA sur son récepteur c’est-à-dire l’ouverture du canal chlore. Il n’y a donc pas d’effet des BZD en l’absence de GABA.

Les transmissions GABAergiques interviennent dans l’homéostasie de nombreuses fonctions centrales notamment le tonus musculaire, l’équilibre vigilance/sommeil, l’anxiété et les processus de mémorisation. Il en résulte, pour les BZD, les propriétés suivantes : myorelaxantes, anticonvulsivantes, sédatives/hypnotiques, anxiolytiques et amnésiantes.

b) Autres anxiolytiques non benzodiazépines

Ÿ La Buspirone est un anxiolytique dénué d’effets sédatif, myorelaxant et anticonvulsivant car il n’agit pas sur les récepteurs GABAergiques contrairement aux benzodiazépines. Son mode d’action serait axé essentiellement sur les transmissions sérotoninergiques par un effet agoniste sur les récepteurs 5-HT1A présynaptiques et agoniste partiel des récepteurs 5-HT1A

postsynaptiques.

L’effet anxiolytique est comparable à celui des benzodiazépines mais avec un délai d’action de 1 à 3 semaines. Elle présente l’avantage d’être dépourvue d’effets cognitifs et d’interactions avec l’alcool par rapport aux benzodiazépines ce qui lui confère un intérêt en cas d’alcoolisme ou d’autres types de dépendance (Etchegaray et Hardy, 2008).

Ÿ L’Hydroxyzine (Atarax®) est un antagoniste des récepteurs histaminergiques H1 ayant également des effets cholinergiques. Il présente des propriétés sédatives, mais aussi anxiolytiques et est plutôt utilisé en cas de manifestations mineures de l’anxiété, notamment au moment du coucher. Cette molécule représente une alternative chez les jeunes adolescents, pour lesquels les BZD ne sont pas recommandées.

Son efficacité est peu documentée, ce qui limite son utilisation. Elle n’induit pas de dépendance mais on observe un syndrome de sevrage à l’arrêt du traitement.

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Ÿ L’Etifoxine (Stresam®) interagit avec le système GABAergique selon deux composantes (figure 13) :

- Action directe par fixation sur les récepteurs GABAA, sur un site distinct de celui des

BZD. Son effet n’est donc pas bloqué par le flumazénil, antagoniste des BZD.

- Action indirecte via la production de neurostéroïdes (allopregnanolone), puissants modulateurs allostériques des récepteurs GABAA.

Figure 13 : Représentation schématique d’un récepteur GABAA et des sites de fixation des

différentes molécules (adapté de Spadone et Glikman, 2008). GABA, acide gamma- aminobutyrique ; TSPO, Translocator Protein of 18kDa.

Effets indésirables / Précautions d’emploi

Durant leur utilisation prolongée, la fixation des benzodiazépines sur tous les récepteurs GABAA synaptiques du SNC induit une augmentation généralisée de la transmission

GABAergique rapide, entraînant des effets secondaires gênants (Spadone et Glikman, 2008). Les principaux effets indésirables (EI) des benzodiazépines découlent de leur mode d’action : somnolence, ataxie, vertiges, amnésie antérograde, difficultés de concentration… Chez certains patients, des réactions paradoxales ont pu être observées telles qu’anxiété, agitation, irritabilité.

Concernant l’utilisation des anxiolytiques chez les enfants et les adolescents, les benzodiazépines sont à éviter en raison d’un profil d’effets indésirables défavorables, avec en

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particulier une fréquence accrue des réactions paradoxales, des syndromes confusionnels et du risque de dépendance. Il faudra préférer l'hydroxyzine (Atarax®). La dose recommandée est de 1 mg/kg/j. Rappelons enfin que, comme chez l'adulte, ce sont les antidépresseurs de type ISRS qui constituent le traitement médicamenteux de première intention des troubles anxieux pédiatriques, associés systématiquement à une prise en charge psychothérapeutique.

D’autre part, le risque de tolérance et de pharmacodépendance physique et psychique n’est pas à négliger. Tout traitement d’une durée supérieure à 1 mois expose à la survenue d’un syndrome de sevrage à l’arrêt brutal du traitement.

Ainsi, le rapport bénéfice/risque à long terme est jugé défavorable en raison du risque de dépendance. Toutefois, les benzodiazépines peuvent être utilisées, sur une courte durée, chez les adultes pour palier le délai d’action des ISRS sur le trouble anxieux.

Conditions particulières de prescription / délivrance

Afin de limiter le risque lié à l’usage des anxiolytiques, différentes mesures sont à prendre en compte :

- La durée de prescription des benzodiazépines, buspirone, hydroxyzine et étifoxine est limitée à 12 semaines, durée devant intégrer la période de réduction posologique - Toujours chercher la dose efficace la plus faible possible

- Le dosage 20mg de clorazépate dipotassique (Tranxène® 20mg) classe ce médicament dans la catégorie « assimilés aux stupéfiants » : la prescription est limitée à 28 jours et nécessite une ordonnance sécurisée

- Le processus de sevrage doit se faire sous avis médical

- L’indication du traitement anxiolytique doit être réévaluée régulièrement

Il est important de rappeler que la prise d’alcool pendant le traitement est fortement déconseillée car elle majore les troubles de la vigilance.

Les benzodiazépines sont contre-indiquées chez les patients ayant une insuffisance respiratoire sévère, une insuffisance hépatique sévère ou une myasthénie. Enfin, l'association de plusieurs benzodiazépines (y compris de demi-vies différentes) est à proscrire car elle n'apporte pas d'effet supplémentaire mais potentialise les effets indésirables (Revet et al., 2018). Leur utilisation doit donc rester occasionnelle, ciblée et limitée en raison du rapport bénéfice/risque défavorable à moyen terme de par le risque de dépendance.

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