Les antidépresseurs

Les TCA ne sont pas considérés comme une affection aiguë, mais plutôt comme un trouble chronique nécessitant une prise en charge adaptée.

Le traitement de l’anxiété aiguë repose aujourd’hui, pour l’essentiel, sur le recours aux benzodiazépines, tandis que les troubles anxieux chroniques et la dépression sont traités par différents antidépresseurs en fonction des indications spécifiques (Javelot, 2016).

Classification des antidépresseurs

Le tableau ci-dessous liste les spécialités disponibles en 2019 :

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Mécanisme d’action / Pharmacodynamie

a) Inhibiteurs sélectifs de recapture de sérotonine

Les ISRS entrainent un blocage sélectif et de haute affinité du transporteur SERT (Serotonin Transporter). Il en résulte une augmentation des concentrations synaptiques de sérotonine. Ils sont qualifiés d’« agonistes indirects des récepteurs sérotoninergiques postsynaptiques » (David et Gardier, 2016). L’augmentation de 5-HT dans la synapse entraine un effet double : désensibilisation des autorécepteurs présynaptiques et stimulation des récepteurs postsynaptiques (David et Gardier, 2016).

D’autre part, l’action des ISRS sur les récepteurs 5HT1A augmenterait les transmissions

noradrénergique et dopaminergique, impliquées dans l’activité antidépressive (David et Gardier, 2016).

L’utilisation d’ISRS s’est révélée efficace dans le traitement des états anxieux, par un effet inhibiteur de la sérotonine sur l’excitation corticale. Il a été montré récemment que les ISRS facilitent également la production de neurostéroïdes réduits (3α5α-NS) tels que l’alloprégnanolone ou la tétrahydrodéoxycorticostérone, qui potentialisent l’activité des récepteurs GABAA, et pourraient ainsi être des molécules actives dans le traitement des états

anxieux (Spadone et Glikman, 2008).

b) Inhibiteurs de recapture de sérotonine et noradrénaline

Les IRSNa sont également appelés antidépresseurs à « double action » car ils inhibent à la fois le transporteur de la sérotonine (SERT) et de la noradrénaline (NET) (Niederhoffer et al., 2016).

Ces molécules sont de plus en plus prescrites. Leur profil d’action clinique, qui comprend des propriétés antidépressives, antalgiques et anxiolytiques, parallèlement associé à une tolérance relativement bonne, en fait une alternative intéressante aux ISRS. Les inconvénients des IRSNa, surtout de la venlafaxine, sont le risque d’une élévation de la tension artérielle, ainsi que le risque de survenue de symptômes de sevrage à l’arrêt du traitement (Delini-Stula et al., 2010).

Un avantage des IRS est leur faible risque d’emploi abusif et de dépendance (Delini- Stula et al. 2010).

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c) Inhibiteurs des monoamines oxydases

Les IMAO irréversibles et non-spécifiques agissent sur les trois neurotransmetteurs monoaminergiques (5-HT, NA, DA) en inhibant leur dégradation par la MAO (Pitchot et al., 2011).

Cependant ces traitements ne sont pratiquement plus prescrits en raison des contraintes liées à leur utilisation (régime pauvre en tyramine en prévention du risque de survenue de crise hypertensive, interactions médicamenteuses pouvant entrainer un syndrome sérotoninergique) (Souaiby et al., 2016). Ils sont réservés aux dépressions majeures, résistantes, atypiques (Pitchot et al., 2011).

d) Antidépresseurs tricycliques

Les antidépresseurs tricycliques augmentent la concentration de neurotransmetteurs dans la fente synaptique en inhibant la recapture présynaptique des monoamines, particulièrement la noradrénaline et la sérotonine, et en diminuant la sensibilité des récepteurs postsynaptiques noradrénergiques («down-regulation») (Pitchot et al., 2011).

Ces AD ont été largement supplantés par les ISRS/IRSNa, en raison de leur nombreux EI et des interactions médicamenteuses. On dispose d’antidépresseurs plus récents avec une efficacité équivalente et un profil d’effets secondaires beaucoup plus avantageux. Cependant, les tricycliques gardent sans aucun doute une place dans la prise en charge des problématiques les plus résistantes (Pitchot et al., 2011).

Inconvénients des antidépresseurs

Le délai d’action des AD est relativement long mais s’explique par son mode d’action. Suite au blocage du SERT, la 5-HT augmente dans la fente synaptique. Les autorécepteurs (5HT1A, 5HT1B/1D) étant couplés à la protéine Gi, leur stimulation par la 5-HT freine la

synthèse et la libération de 5-HT. Cela semble limiter la capacité des antidépresseurs notamment ISRS à augmenter la 5HT extracellulaire nécessaire à l’effet antidépresseur (David et Gardier, 2016).

Après un certain temps, les autorécepteurs se désensibilisent et sont internalisés dans la membrane synaptique. Il n’y a donc plus de rétrocontrôle sur la synthèse et la libération de 5-

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HT. Le retard de désensibilisation des récepteurs présynaptiques inhibiteurs expliquerait donc le délai d’action des antidépresseurs (environ trois semaines) (Gauthier et al., 2016).

En outre, la durée de traitement nécessaire pour obtenir une rémission complète des troubles dépasse souvent plusieurs mois. L’arrêt du traitement nécessite une diminution progressive des doses pour éviter un syndrome de sevrage, surtout pour la paroxétine ou la venlafaxine (Delini-Stula et al., 2010).

Figure 14 : Représentation schématique des différentes cibles pharmacologiques des antidépresseurs (Faure et Etienne-Selloum, 2015).

Justification de leur utilisation dans les TCA

Il est parfois considéré à l’extrême que les TCA constituent une forme de dépression. Or il est maintenant établi que les éléments dépressifs survenant au cours de l’évolution d’un TCA sont hétérogènes quant à leur nature et leur intensité et variables selon le stade d’évolution du TCA. Ils sont composés de symptômes dépressifs (conséquence de la dénutrition dans l’AM ou de l’évolution des troubles) auxquels dans certains cas s’associe un EDM (épisode dépressif majeur) (Leblé et al., 2017).

Le diagnostic de dépression n’est pas aisé car les symptômes sont parfois retrouvés à la fois dans la dépression et dans le TCA. À titre d’exemple, les symptômes de l’AM et de la

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dénutrition interfèrent avec 6 des 9 critères diagnostiques de l’EDM selon le DSM 5 : perte des intérêts, troubles du sommeil, troubles psychomoteurs, asthénie, dévalorisation, troubles de la concentration (Leblé et al., 2017). En outre, les neurotransmetteurs ciblés par les AD sont ceux qui apparaissent perturbés dans la neurobiologie des TCA, à savoir la sérotonine, la dopamine, la noradrénaline (McElroy, 2017).

Les antidépresseurs, en plus de leur effet thymoanaleptique, sont également indiqués en première intention dans le traitement des différentes formes d’anxiété (tableau 5) (Bandelow et al., 2017).

Enfin, la plupart des antidépresseurs interagissent avec de multiples cytochromes P450 oxydases hépatiques, influençant ainsi le métabolisme d’un grand nombre de substances. Ils présentent toutefois l’avantage d’être largement dépourvus de risque potentiel d’emploi abusif et de dépendance (Delini-Stula et al., 2010).

Tableau 5 : Autres indications des principaux médicaments antidépresseurs chez l’adulte et chez l’enfant (adapté de Javelot, 2016)

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