5. ÉTUDE DU RISQUE DE MALADIE DU MOTONEURONE CHEZ LES AFFILIÉS A LA
5.2.5. Analyses de sensibilité pour la prise en compte du tabagisme
Il est possible que le sur-risque de MMN chez les affiliés à la CNMSS soit imputable à des facteurs de
risque comme le tabagisme. Il est toutefois difficile de déterminer avec certitude si le tabagisme est un
facteur de confusion ou un médiateur de l’association entre le fait d’être du personnel militaire et la
MMN, puisque le service militaire est associé à l’initiation au tabagisme (Figure 14) [316]. Dans les
analyses sensibilité suivantes seul l’influence de la confusion a été étudiée. En effet, si un phénomène
de médiation ne modifierait pas nos conclusions sur l’existence d’une association, un phénomène de
confusion pourrait induire un biais qu’il est important d’évaluer. Les données disponibles en France
sur la consommation de tabac chez les militaires concernent ceux en activité [198, 317], une
population beaucoup plus jeune (31 ans) en moyenne que la nôtre (69 ans). Nous avons utilisé deux
autres sources de données pour comparer la fréquence de tabagisme entre les affiliés âgés de 50 ans et
plus de la CNMSS et de la CNAMTS : le SNDS et l’enquête santé et protection sociale (ESPS) [318].
Puis, nous avons évalué si l’incidence plus élevée de la MMN chez les affiliés à la CNMSS
pouvait être expliquée par de la confusion liée au tabagisme à l’aide de deux méthodes différentes :
ajustement externe probabiliste et méthode dérivée de la E-value. Nous avons déterminé le rapport de
proportion de fumeurs entre les affiliés à la CNMSS et la CNAMTS nécessaire pour expliquer le
sur-127
risque de MMN chez les affiliés à la CNMSS. Nous avons utilisé deux estimations différentes de
l’association entre le tabagisme et la MMN : (i) un risque 1,42-fois plus élevé, d’après une
méta-analyse de 5 études de cohorte [154] ; (ii) un risque 2-fois plus important, d’après une étude
cas-témoins à partir de cas incidents [174]. Etant donné que la seule association significative dans notre
étude concerne les hommes, les analyses de sensibilité ont uniquement été réalisées chez ces derniers.
Figure 14. Schémas causaux hypothétiques pour l’association entre le métier de militaire et la
MMN tenant compte du tabagisme
Médiation de l’association par le tabagisme Confusion de l’association par le tabagisme
5.2.5.1. Estimation de la fréquence du tabagisme chez les affiliés à la CNMSS
Pour construire un indicateur du tabagisme à partir des données du SNDS, nous nous sommes inspirés
de Billioti de Gage et al. qui ont construit un indicateur du comportement tabagique et des
complications associées à partir d’informations tirées du DCIR et du PMSI [319]. Notre indicateur
tient compte (i) du remboursement de médicaments de sevrage nicotinique (ATC, N07b), (ii) de la
mise en ALD pour « Tumeur maligne des bronches et du poumon » (CIM-10, C34) hors maladies
inscrites au tableau des maladies professionnelles (e.g., mésothéliome) et (iii) des hospitalisations
pour : « Troubles mentaux et du comportement liés à l'utilisation de tabac » (F17), « Conseil pour
tabagisme » (Z716), « Usage de tabac » (Z720), « Maladie de Buerger » (I731), « Effet toxique du
tabac et de la nicotine » (T652), « Bronchite chronique » (J41 ou J42), « Emphysème » (J43), « Autres
maladies pulmonaires obstructives chroniques » (J44) et « Tumeur maligne des bronches et du
poumon » (C34). Pour l’ensemble des hommes affiliés à la CNAMTS et à la CNMSS âgés de 50 ans
et plus et ayant eu au moins un remboursement de soins en 2013, nous avons récupéré ces
informations pour la même année. Si au moins un des critères mentionnés ci-dessus était rempli, la
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personne était considérée comme ayant eu une prise en charge médicale liée au tabac ou à ses
conséquences. Nous avons utilisé la régression logistique ajustée sur l’âge (en classes de 5 ans) pour
comparer la fréquence de l’indicateur parmi les hommes affiliés à la CNMSS et à la CNAMTS.
Nous avons également utilisé les données de l’enquête ESPS de 2014. Cette enquête, réalisée
par l’Institut de recherche et de documentation en économie de la santé (Irdes) et portant sur la santé,
l'accès aux soins et la couverture maladie des français à partir d’un échantillon de plus de 26 500
personnes, est représentative à 97% de la population vivant en France métropolitaine [318]. Elle
repose sur un questionnaire principal par téléphone ainsi qu’un auto-questionnaire envoyé par courrier
aux participants. Elle est aussi appariée aux données de consommation de soins de l'Assurance
maladie. Les informations recueillies comportent notamment l’âge, le sexe, le statut tabagique (fumeur
actuel, fumeur occasionnel, ex-fumeur, non-fumeur) et le régime de sécurité sociale permettant
d’identifier les personnes du RG (affiliés CNAMTS + SLM) et les personnes affiliées à la CNMSS. A
l’aide d’une régression de Poisson, nous avons estimé un ratio de prévalence (PR) ajusté sur l’âge (en
classes de 5 ans) comparant la proportion de fumeurs (fumeur actuel, fumeur occasionnel, ex-fumeur)
entre les hommes âgés de 50 ans ou plus affiliés à la CNMSS et au RG.
5.2.5.2. Ajustement externe probabiliste
Nous avons réalisé un ajustement externe probabiliste sur le tabagisme par simulation de Monte-Carlo
[320] grâce à la fonction episensi du logiciel Stata [321] pour tenir compte du biais de confusion que
le tabagisme pourrait induire. Pour cette méthode, nous avons spécifié :
- L’association entre le fait d’avoir fumé au cours de la vie et le risque de MMN : nous avons
utilisé les deux estimations mentionnées précédemment [154, 174] ;
- La proportion d’hommes âgés de 50 ans et plus ayant déjà fumé parmi la population générale :
nous avons utilisé les données de l’enquête ESPS 2014 [318] incluant 2 518 hommes du RG
âgés de 50 ans et plus parmi lesquels la proportion était de 64%. Nous avons spécifié une
distribution uniforme comprise entre 59% et 69% ;
- La proportion d’hommes âgés de 50 ans et plus ayant déjà fumé parmi la population des
129
hommes affiliés à la CNMSS âgés de 50 ans et plus parmi lesquels la proportion de fumeurs
était de 67%. Nous avons spécifié une distribution uniforme comprise entre 62% et 72%. Du
fait du petit nombre d’affiliés à la CNMSS et de l’imprécision de l’estimation de la fréquence,
nous avons également considéré une proportion de fumeurs allant de 68% à 88% par pas de
4%.
L’ajustement externe probabiliste permet d’obtenir une distribution a posteriori du risque de
MMN chez les affiliés à la CNMSS ajusté pour le tabagisme. L’estimation ponctuelle (RR) correspond
alors à la médiane de cette distribution ; l’intervalle de simulation (IS) à 95% – apparenté à un IC – est
déterminé à partir des 2,5
ème
et 97,5
ème
percentiles de cette distribution.
5.2.5.3. E-value
La E-value permet d’évaluer la sensibilité des résultats au biais induit par un facteur de confusion non
mesuré dans les études observationnelles, tout en évitant de faire des hypothèses sur celui-ci
(prévalence, association avec la variable à expliquer) [322, 323]. Cette approche permet de déterminer
la force de la confusion non mesurée qui annulerait l’association entre l’exposition et la maladie. Il est
alors possible d’évaluer si ce scenario est plausible ou non. La E-value se calcule de la manière
suivante :
𝑅𝑅 + √(𝑅𝑅 × (𝑅𝑅 − 1))
où : RR est l’association observée dont on cherche à évaluer la robustesse vis-à-vis de la confusion.
Dans notre cas, la E-value est la force d’association minimale, pour à la fois l’association entre
le tabagisme et la MMN et celle entre l’affiliation à la CNMSS et le tabagisme, qui expliquerait
l’association entre l’affiliation à la CNMSS et la MMN observée. Une des contraintes de cette
approche est qu’elle force ces deux paramètres à avoir la même valeur. Par conséquent, nous avons
aussi utilisé une méthode dérivée pour visualiser graphiquement les combinaisons d’associations
tabagisme-MMN et tabagisme-CNMSS qui expliqueraient l’association CNMSS-MMN. Nous avons
représenté la courbe suivante :
130
avec : RR
EU
=RR
CNMSS vs CNAMTS, tabagisme
(axe x) et RR
UD
=RR
fumeurs vs. non-fumeurs, MMN
(axe y).
Par ailleurs, pour un risque de MMN donné chez les fumeurs par rapport aux non-fumeurs,
nous avons évalué quelle devrait être l’association entre le tabagisme et l’affiliation à la CNMSS
pour : (i) expliquer entièrement l’association CNMSS-MMN, et (ii), rendre cette association non
significative. Nous avons utilisé les deux estimations de l’association tabagisme-MMN mentionnées
précédemment [154, 174].
131
5.3. Résultats
