Amélioration thérapeutique

Comme vu précédemment, les tests pré-thérapeutiques ainsi que les combinaisons thérapeutiques semblent être un avenir afin de mieux affiner les réponses tumorales, mais aussi afin de contourner les résistances majeures connues à ce jour.

6.3.1 Hypersensibilité et choc anaphylactique

Comme le laisse supposer l’étude de Chung and al. 129, la pré-existence d’IgE contre le galactose alpha-1,3-JDODFWRVH Į-gal), est prédictive de réactions d’hypersensibilités sévères (représentant 17% des cas dans notre étude). A l’aide du test ImmunoCAP®, déterminer le taux des IgE anti-Į-gal des patients candidats à une chimiothérapie par cetuximab permettrait donc :

x D’apprécier le risque encouru lors de la première injection ;

x De proposer un protocole d’accoutumance rapide pour les patients dont le cetuximab reste la seule alternative thérapeutique.

A terme, l’utilisation d’une molécule capable de neutraliser ces IgE anti-Į-gal permettra l’utilisation du cetuximab sans crainte majeure de réaction d’hypersensibilité.

6.3.2 Radiothérapie et autres chimiothérapies associées

Confirmé par notre étude concernant le groupe des patients récidivants et/ou métastasés, l’utilisation du Cetuximab en association à de la radiothérapie et/ou de la chimiothérapie est synergique à un meilleur contrôle de la maladie.

En effet il a été noté par Bonner and al. 55, 56 que l’utilisation du Cetuximab en association à de la radiothérapie permettait une meilleure réponse tumorale locorégionale ainsi qu’une meilleure survie globale et sans progression, à hauteur de 10%, comparé à l’utilisation de la radiothérapie seule. En revanche, bien qu’avec des résultats très prometteurs, l’utilisation du Cetuximab en association à de la radiothérapie et des sels de platine, présentait des toxicités préoccupantes 57, 60.

Enfin, d’autres études in vitro, montrent une synergie positive lors de l’utilisation du cisplatine associé au 5-FU, avec du Cetuximab 61,62.

6.3.3 Restituer la fonction des Natural Killer (IL-2, IL-15 et IL-21)

Les cellules natural killer jouent un rôle essentiel dans le contrôle des cellules tumorales via le cetuximab par ADCC. Quarante pourcents des patients présentant un CE VADS rencontrent une dysfonction qualitative et/ou quantitative de leurs cellules NK pouvant prétendre à une forme de résistance au cetuximab. Comme le suggère De Ram and al. 130, l’utilisation des interleukines IL-2, IL-15 et IL-21 permet une expansion importante du taux de NK afin de rétablir un taux normal ou sub-normal.

Ainsi, un traitement par cetuximab en association avec ces interleukines pourrait en partie augmenter le taux de réponse par rapport au cetuximab en monothérapie.

6.3.4 Associations thérapeutiques afin de pallier aux résistances

6.3.4.1 Le mutant EGFRvIII

Le récepteur de l’EGF est la cible spécifique du cetuximab et constitue donc un point central dans son mécanisme anti-tumoral, mais peut aussi représenter un axe important de

résistance. La surexpression et/ou la mutation de l’EGFR en EGFRvIII permettent d’échapper au traitement, la surexpression de l’EGFR se fait observer dans 10 à 17% des cancers des VADS 74,75et l’EGFRvIII est représenté dans environ 42% des cas de CE VADS 79,mais sans pour autant connaître le rapport EGFRsauvage/EGFRvIII.

De plus, il a été démontré une particularité intéressante de l’EGFRvIII concernant sa localisation, puisque ce dernier s’observe uniquement dans les tissus tumoraux et est totalement absent des tissus normaux 79. Plusieurs anticorps monoclonaux ont fait l’objet d’études afin de mieux cibler l’EGFRvIII et de limiter la résistance des traitements anti- EGFR, nous retrouvons entre autre L8A4, 806 et CH12, qui ont fait leur preuve in vitro et/ou in vivo sur la neutralisation de l’EGFR mutant131-133. Une adjonction de ce type d’anticorps anti-EGFRvIII à un anticorps anti-EGFRsauvage type cetuximab, permettrait donc un meilleur contrôle des tumeurs par diminution de la résistance. La part de traitement focalisant l’EGFRvIII permettrait quant à elle de diminuer considérablement les effets toxiques sur les tissus normaux, où la cible EGFRvIII est absente.

6.3.4.2 Voie PI3K

Selon la thèse de Rebucci 122, la voie AKT apparaît comme un élément central dans la réponse au cetuximab. La mutation de PI3KCA présente dans 11% des cas, justifierai l’utilisation d’un inhibiteur de la voie PI3K/AKT, tel que LYS294002.

CONCLUSION

L’ADCC est un mécanisme intervenant dans l’efficacité des thérapies ciblées par anticorps monoclonaux. S’il semble accessoire lorsqu’il est associé à de la radiothérapie, il semble prépondérant en association à de la chimiothérapie, ou lorsque le cetuximab est utilisé en monothérapie. L’ADCC intervient par l’intermédiaire des macrophages, mais principalement des cellules Natural Killer (NK) via les récepteurs FcȖR.

Les homozygotes FCGR3A-158F et hétérozygotes FCGR3A-V158F semblent montrer un meilleur contrôle de la maladie dans le groupe des patients présentant un carcinome épidermoïde des voies aéro-digestives supérieures traité en curatif, mais également une meilleure survie globale et sans progression. En revanche chez les CE VADS récidivants et/ou métastatiques, les polymorphismes des gènes FCGR2A et FCGR3A ne semblent pas avoir de conséquence.

Ces résultats sont en partie en contradiction avec des études déjà réalisées in vitro et/ou in vivo sur des adénocarcinomes colo-rectaux. Seule une étude de 2007 reste en accord avec nos résultats concernant l’impact du polymorphisme FCGR3A (Zhang et al. 96). Mais les fluctuations observées dans l’ensemble des résultats seraient dues à un biais orchestré par un autre facteur lié à la fonctionnalité des cellules NK. Le taux de réponse au cetuximab observé est de l’ordre de 40%, tandis que la dysfonction qualitative et/ou quantitative des cellules NK jouant un rôle charnière dans l’ADCC, représente près de 60%.

La fonctionnalité des cellules NK pourrait sembler d’avantage un meilleur facteur prédictif de réponse au cetuximab que le polymorphisme des gènes FCGR2A et FCGR3A.

Des études complémentaires de plus grandes envergures, et intégrant cet élément, sont nécessaires afin de démontrer le lien fort que pourrait apporter la fonctionnalité des cellules NK sur la réponse clinique au cetuximab. Au quel cas des traitements complémentaires pourraient être délivrés afin de rétablir ce déséquilibre des cellules NK. Mais à fonctionnalité égale, ces études permettront également de justifier la puissance prédictive du polymorphisme des récepteurs FCGR2A et FCGR3A afin de constituer un biomarqueur pour l’instauration du traitement par l’anticorps monoclonal, en association avec une chimiothérapie à base de sel de platine, ou sa prolongation en entretien en monothérapie.

BIBLIOGRAPHIE