TROISIÈME PARTIE :
III) ALTERNATIVES THERAPEUTIQUES
TROISIÈME PARTIE :
III) ALTERNATIVES THERAPEUTIQUES
Après obtention d’un équilibre métabolique d’un éventuel dysfonctionnement endocrinien (thyroïde, surrénale, testicule, hypophyse) et après avoir stérilisé par une antibiothérapie par une antibiothérapie orientée une éventuelle spermoculture positive, les options thérapeutiques restent personnalisées au cas par cas.
SI ABSENCE D’ANOMALIES IMPORTANTES AU SEIN DU COUPLE Il faut savoir rassurer le couple, dédramatiser la situation, proposer des solution simples (augmentation raisonnable de la fréquence des rapports sexuels [deux à trois par semaine], meilleures hygiène de vie, réduction pondérale, pratique d’activités sportives, arrêt des consommations de toxiques et notamment tabagique…) représentent les premiers éléments de la prise en charge.
SI PRISE EN CHARGE D’UNE VARICOCÈLE
Son traitement sera discuté au cas par cas. La décision repose sur un faisceau d’arguments : la varicocèle doit avant tout être clinique (c’est-à-dire visible ou palpable lors de l’examen clinque), associée à une asymétrie des volumes testiculaires, à un ramollissement du testicule et/ou à des anomalies spermatiques. L’amélioration éventuelle de la spermatogenèse sera contrôlée sur des spermogrammes réalisés à distance du traitement de la varicocèle. Celui-ci peut être chirurgical (varicocélectomie) ou radiologique (embolisation au cours d’une phlébographie) selon les habitudes locales.
SI ALTÉRATIONS MODÉRÉES DES PARAMÈTRES SPERMATIQUES
On pourra discuter, en fonction des paramètres féminins, la réalisation d’inséminations intra-utérines avec spermatozoïdes de conjoint (IIUc). Cette technique d’AMP consiste après une stimulation ovarienne « douce » (pour obtenir un ou deux follicules dominants) à déposer au fond de l’utérus, le jour de l’ovulation, une préparation contenant les « meilleurs » spermatozoïdes qui auront été sélectionnés au laboratoire de biologie de la reproduction après le recueil. L’insémination est un geste indolore mais qui doit être réalisé le plus délicatement possible. Le taux de grossesse par cycle est d’environ 20–40 % selon les équipes. Six IIU sont prises en charge par l’Assurance maladie en France.
SI ALTÉRATIONS SÉVÈRES DES PARAMÈTRES SPERMATIQUES Le recours à la FIV « classique », voire à l’ICSI est pratiqué soit d’emblée si les paramètres spermatiques sont très altérés, soit secondairement après échec des IIUc en cas d’altérations spermatiques initialement modérées. Les spermatozoïdes seront obtenus soit directement à partir d’un éjaculat soit, en cas d’azoospermie, d’une extraction chirurgicale (origine testiculaire ou épididymaire en fonction de la cause de l’azoospermie).
Cette procédure est plus pénible, car elle impose une hyperstimulation ovarienne contrôlée (traitements injectables quotidiens), une surveillance échographique et hormonale très régulière et enfin une ponction ovocytaire échoguidée par voie transvaginale. Le but ici est de récupérer un maximum d’ovocytes pour pratiquer les techniques de fécondation in vitro au laboratoire de biologie de la reproduction. Le jour de la ponction des ovocytes, une FIV
« classique » (mise au contact des spermatozoïdes autour des ovocytes) est réalisée si la concentration, la mobilité et la morphologie des spermatozoïdes le permettent. En effet, dans cette situation, on laisse les spermatozoïdes féconder eux-mêmes les ovocytes. Le cas échéant (anomalies spermatiques trop sévères) ou en cas de spermatozoïdes d’origine épididymaire ou testiculaire, on aura recours à une ICSI, où les spermatozoïdes sélectionnés sur des critères morphologiques et de mobilité sont injectés un à un dans les ovocytes (un spermatozoïde micro-injecté par ovocyte) ().
Les embryons ainsi obtenus sont ensuite mis en culture. Le plus souvent, ils sont transférés dans l’utérus préparé par des traitements hormonaux dans le but de « faciliter » l’implantation. Ce transfert a lieu dans la grande majorité des cas 48 à 72h après la ponction ovocytaire. Un test de grossesse deux semaines après la ponction ovocytaire permettra de faire un diagnostic précoce de grossesse débutante.
Ces techniques ne seront envisageables que si le bilan féminin le permet. Un des facteurs déterminant sera la « réserve ovarienne » chez la femme qui correspond en fait à l’évaluation du potentiel de réponse des ovaires à la stimulation hormonale.
LE RECOURS AUX SPERMATOZOÏDES DE DONNEURS (DON DE SPERMATOZOÏDES)
Cette se justifie dans deux situations :
soit chez des patients azoospermes chez qui il a été impossible d’extraire chirurgicalement des spermatozoïdes (ou qui n’ont pas souhaité avoir recours à cette intervention) ;
soit après échec des techniques d’AMP intraconjugales, en rapport avec des anomalies spermatiques sévères.
Les spermatozoïdes, issus de donneurs fertiles (don anonyme et gratuit) sont conservés dans les centres d’étude et de conservation des œufs et du sperme humains (Cecos). Ils seront utilisés pour pratiquer soit des IIU, soit des FIV « classiques ». Ce sont les données du bilan féminin qui permettront de choisir une de ces deux techniques.
À l’issue de ce bilan, vous pourrez dépister de manière fiable un facteur masculin d’infertilité. Ce bilan permettra soit de diagnostiquer une pathologie dont le traitement étiologique serait susceptible de restaurer une meilleure fertilité, soit d’orienter d’emblée le couple en AMP pour une prise en charge adaptée. Ce bilan masculin sera bien sûr systématiquement réalisé en parallèle du bilan féminin.
Enfin pour apprécier l’efficacité de la F.I.V, nous avons réalisé la synthèse suivante :
EVALUATION DE LA FÉCONDATION IN VITRO AVEC MICROMANIPULATION (INTRACYTOPLASMIC SPERM INJECTION [ICSI]) ; E.A.U 2016
MÉTHODE
L'évaluation technologique est basée sur une analyse critique de la littérature et sur l'avis d'experts de groupes de travail et de lecture.
L'évaluation des indications, de l'efficacité, du coût et des risques de l'ICSI a été réalisée à partir d'une recherche de la littérature essentiellement de langue française et anglaise de 1999 à 2016.
Chaque article a été analysé selon les principes de la lecture critique de la littérature de l'Anaes, et a été affecté en fonction de la méthode utilisée par les auteurs, d'un niveau de preuve scientifique qualitatif (haut, intermédiaire, faible).
Les critères retenus de jugement d'efficacité de l'ICSI concernaient toutes les étapes de la fécondation jusqu'à la naissance. En termes de risques, l'ICSI a
naturelles. Les critères de jugement de risque étaient les fréquences relatives de mortalité, de grossesses multiples, de prématurité, d'hypotrophie, de malformations congénitales majeures, d'anomalies du développement psychomoteur, d'anomalies chromosomiques, épigénétiques et oncologiques, et d'hospitalisation en Unité de soins intensifs (USI).
Le rapport a été ensuite revu et discuté par un groupe de travail multidisciplinaire constitué de 18 experts, et confronté à l'avis d'un groupe de lecture de 16 experts.
La composition de ces deux groupes avait été proposée par les sociétés savantes des spécialités sollicitées (andrologie, biologie de la reproduction, économie de la santé, génétique, gynécologie, pédiatrie, radiologie, urologie et virologie) et complétée, selon les besoins spécifiques du sujet, par des experts en épidémiologie, éthique, risque génétique et risque viral. Aucun membre des groupes de travail et de lecture n'a rapporté de conflit d'intérêt.
LITTÉRATURE ANALYSÉE
Au total, 1 405 études ont été identifiées et 457 ont été analysées. Parmi ces dernières, 192 études concernaient l'efficacité et le rapport coût-efficacité par indication, ainsi que les risques de l'ICSI (1 rapport d'évaluation technologique, 32 rapports institutionnels ou de registre, 6 recommandations, 6 méta-analyses, 11 revues systématiques, 49 études comparatives, 65 études non comparatives et 22 études épidémiologiques) (Tableau I).
Au total, comme rapporté dans le tableau ci-dessous, 74% de la littérature analysée était de faible niveau de preuve.
Soixante-trois pour-cent de la littérature concernait l'efficacité, et 37 % les risques de l'ICSI, avec respectivement 79,3% et 64,8% de littérature de faible niveau de preuve.
L'analyse de la littérature a été difficile en raison, entre autres, de l'hétérogénéité des critères de jugement, de variations dans les définitions, de durées différentes de suivi et de biais méthodologiques des études comparatives (méthodologie non renseignée, absence ou mauvaise randomisation, comparateur différent d'une étude à l'autre, puissance statistique insuffisante généralement à cause d'un faible effectif, absence de critère principal, analyse en sous-groupe, comparaison de taux exprimés avec un dénominateur différent, etc.). Les critères d'efficacité les plus pertinents (taux cumulés et taux de naissances) ont rarement été rapportés.
Tableau I : Répartition des études analysées selon le niveau de preuve.
La prévalence de l'infertilité a été estimée en France en 1999 à 14,1%, et en Europe à 14%. Selon une étude française, dans 20% des cas l'infertilité est masculine, dans 34% des cas féminine, dans 39% des cas mixte, et dans 8% des cas indéterminée. L'ICSI est classiquement réalisée en cas d'infertilité masculine. Les infertilités masculines sont principalement idiopathiques, associées à une varicocèle, secondaires à une infection ou immunitaires. Les
causes génétiques sont plus rares ; la fréquence des anomalies génétiques dans les spermatozoïdes de patients présentant des troubles de l'infertilité peut être voisine de celle observée dans la population masculine fertile (10%) ou être jusqu'à 10 fois plus élevée (avis du groupe de travail). D'après les données épidémiologiques et l'avis des experts des groupes de travail et de lecture, il ne paraît pas y avoir de variations importantes, en ce qui concerne les incidences d'infertilité et de pathologies génétiques ces dernières années.
Une augmentation de l'activité de l'ICSI a été rapportée en France (par l'European Society of Human Reproduction and Embryology (ESHRE), FIVNAT, l'Agence de biomédecine et l'Assurance maladie), en Europe (par l'ESHRE) et aux États-Unis (par le CDC, Center for Disease Control and Prevention).
En France, l'analyse des données d'activité montre une augmentation du nombre d'ICSI depuis 1998 (+ 3,3% de cycles ICSI entre 1998 et 2000). Cette augmentation se ferait au détriment de la FIV conventionnelle (- 5,6% de cycles FIV). Les données de l'assurance maladie de 2000 et 2001 reflètent la montée en charge de l'activité et du codage des FIV et ICSI (+ 58% en montant et + 53,1% en volume pour les deux actes) (L'ICSI a été inscrite au remboursement à la NABM en février 2000). Une stabilisation du montant des remboursements de l'ICSI, amorcée en 2003, a été confirmée en 2004. Selon les données de l'Agence de la biomédecine de 2002 à 2004, l'augmentation de la réalisation de l'ICSI se poursuit de manière moins marquée, alors que la réalisation de la FIV stagne. L'ICSI représentait 22,3% des fécondations in vitro (FIV+ ICSI) en 1995, 48,5% en 2000, 53% en 2002 (données FIVNAT) et 57% en 2004 (données de l'Agence de la biomédecine).
En termes d'indications, une diminution de la réalisation de l'ICSI dans les indications masculines et une augmentation dans les indications non masculines entre 1997 et 2002 a été rapportée par FIVNAT. Les données FIVNAT de 2002 rapportent une tendance à l'équilibre du taux de réalisation de la FIV et de l'ICSI, dans les indications féminines et masculines. Une augmentation régulière et lente de l'âge des femmes en FIV et ICSI a été constatée.
La réalisation de l'ICSI en contexte de DPI (Diagnostic pré-implantatoire) ou en contexte viral, plus récente, ne représentait en 2004 que respectivement 0,5 et 1,6% du volume d'activité totale de l'ICSI. Selon les experts, aucune variation importante du recours à l'AMP (Assistance médicale à la procréation) en contexte viral n'a été constatée. Le volume d'activité de l'ICSI en contexte de DPI croîtrait de 15 à 20% par an, en raison de l'augmentation du nombre de pathologies détectables par DPI, et de la diffusion de l'information aux couples.
Selon les membres du groupe de travail, l'augmentation de la réalisation de l'ICSI ces dernières années semble résulter principalement:
- de l'extension des indications de l'ICSI ;
- du passage plus rapide à l'ICSI en cas de qualité spermatique modérément altérée.
INDICATIONS DE L'ICSI
L'analyse des données d'activité française a montré entre 1999 et 2016 une efficacité globale de l'ICSI significativement supérieure à la FIV (80,3% contre 78,4% pour la FIV) en termes de taux d'accouchements par grossesse (données FIVNAT exhaustives à 71%). L'estimation du taux moyen de grossesses cliniques par ponction, basée sur les données de 2002 à 2004 de l'Agence de la
biomédecine (données exhaustives à plus de 98%), était de 23,7% pour l'ICSI contre 22,3% pour la FIV, différence non significative. L'estimation du taux moyen d'accouchement par ponction était de 18,3% pour l'ICSI et de 16,8% pour la FIV, et celle du taux moyen de naissances vivantes par ponction de 22,1% pour l'ICSI contre 20,4 % pour la FIV, différences non significatives.
Le taux de grossesses cliniques par ponction pour la FIV variait de 24,2 à 25,1%, et pour l'ICSI de 26,1 à 26,6%, différence non significative, selon les données européennes de l'ESHRE de 1998 à 2002, exhaustives à 100%.
Dans le cadre de l'infertilité, l'analyse critique des données de la littérature concernant l'efficacité et le rapport coût-efficacité de l'ICSI a permis de décliner des indications par degré d'altération des paramètres spermatiques, après échec de FIV, et selon l'étiologie de l'infertilité. Pour chaque indication, l'efficacité a été renseignée principalement en taux de fécondations ou en taux de grossesses et rarement en taux de naissances (quel que soit le dénominateur).
Les résultats de l'évaluation de l'efficacité par indication, pour lesquels le taux de fécondations par cycle et/ou le taux de grossesses par cycle ont été renseignés, sont rapportés dans le tableau suivant. Très hétérogène d'une étude à l'autre, le taux de fécondation par cycle variait de 43% pour les absences bilatérales des conduits déférents à 62,5% pour les azoospermies obstructives. Le taux de grossesses par cycle variait de 21,4% pour les échecs de FIV en cas d'infertilité non masculine à 49,5% pour les absences bilatérales des conduits déférents.
Sept études économiques de coût-efficacité et deux modélisations ont été identifiées dans les cas d'oligoasthénotératozoospermie (OATS) sévère (2 études de niveau de preuve intermédiaire) et modérée (1 modélisation), de varicocèle (2
études de niveau de preuve intermédiaire) et d'azoospermie obstructive acquise post-vasectomie (3 études de niveau de preuve intermédiaire et une modélisation).
La synthèse des données d'efficacité réalisée d'après l'analyse de la littérature (Tableau II) et d'après l'avis des membres du groupe de travail ont permis de définir des indications de l'ICSI de première intention et de seconde intention.
- On parle d'indication "en première intention" lorsque l'ICSI est réalisée sans prise en charge initiale, soit qu'il n'existe pas d'alternative, soit qu'il s'agisse d'un échec de FIV ;
- On parle d'indication "en seconde intention" lorsque l'ICSI est réalisée après une prise en charge initiale (médicale, chirurgicale, recueil de sperme, etc.), en cas de persistance d'une mauvaise qualité spermatique ne permettant pas une conception naturelle, par IAC ou par FIV.
La mention "selon avis du groupe de travail" a été utilisée ci-après lorsque les données de la littérature n'ont pas permis de conclure (littérature mentionnée) ou lorsque aucune donnée n'a été identifiée (littérature non mentionnée).