aeruginosa résistant à l’Imipenème

Les souches de P. aeruginosa sont par contre plus sensibles à l’Aztréonam, l’Amikacine, la Fosfomycine et la Ceftazidime. (fig. 26).

Figure 26 : Profil de résistance des souches de P. aeruginosa résistantes à l’Imipenème

~ 74 ~

~ 75 ~

5. DISCUSSION

1

Pseudomonas aeruginosa (P. aeruginosa) et Acinetobacter baumanii (A. baumanii) sont des bactéries non fermentantes

responsables d’infections nosocomiales au sein de l’Hôpital Militaire d’Instruction Mohammed V de Rabat (HMIMV-Rbt) en particulier dans les services à haut risque tels la réanimation, le service des brûlés et la pneumologie. En effet, notre étude a montré le taux élevé de la présence de ces bactéries dans ces services : notons l’exemple de la réanimation 43,8% pour A.

baumanii et 15,8% pour P. aeruginosa.

La réanimation est un service qui voit la recrudescence de ces bactéries varier selon la prescription d’antibiotiques et des pratiques d’hygiène.

La distribution de la présence de ces bactéries dans ce service est dû aussi, au fait que c’est une unité de soins intensifs et de chirurgie ce qui pose un problème thérapeutique difficile à gérer. C’est pourquoi Gusson et al. ont mis en evidence des stratégies afin de limiter l’émergence des résistances de souches issues du service de réanimation [51].

Nous remarquons que les résultats de notre étude sont en concordance avec la littérature sur plusieurs points :

L’isolement des souches de P. aeruginosa et d’A. baumanii au niveau des principaux services de soins intensifs à savoir la réanimation, le service des brûlés, et la pneumologie ;

La présence de ces souches principalement au niveau des prélèvements respiratoires (32,4% pour Les PDP), 22,9% pour les pus et 22,9% pour les urines ;

~ 76 ~

Ainsi que le profil de résistance aux antibiotiques autre que l’imipénème des souches résistantes à cette dernière.

Le fort taux de souches isolées ( 43,8% pour A. baumanii et 28,1% pour P. aeruginosa) dans les PDP confirment la présence inquiétante de ces souches dans l’atmosphère hospitalière.

Ces bactéries sont capables de survivre dans ces conditions rudimentaires, même en présence d’antiseptiques. Elles ont une paroi qui les rend naturellement résistantes à certains antibiotiques. Cette imperméabilité peut être passive (mutation de porines) ou active (pompes d’efflux) [24, 25].

De plus, elles possèdent une grande diversité de plasmides qui leur donne un important potentiel d’acquisition de résistances. Dans cette étude, les taux de prévalence d’A. baumanii et de P.

aeruginosa sont respectivement de 45,7% et 54,3%. Ces données

sont comparativement égales à l’étude faite à l’Hôpital des Spécialités de Rabat (HSR) qui a révélé quant à elle les taux respectifs de 44% pour A. baumanii et de 56% pour P. aeruginosa [52].

Ce qui montre aussi la prépondérance de ces souches dans la cause des infections nosocomiales.

En plus des PDP, les pus se révèlent être des prélèvements à haute fréquence d’isolement de ces souches.

On remarque à ce niveau le caractère opportuniste de ces souches. En effet, Les pus sont des prélèvements non spécifiques contenant plusieurs bactéries. Ils ne sont pas protégés comme les PDP, mais sont des « nids à bactéries » chez un patient souvent immunodéprimé.

~ 77 ~

2

L’âge et le sexe sont des variables déterminantes dans

notre étude. Cependant elles sont statistiquement indépendants de la contamination par A. baumanii et P. aeruginosa (P>0,05) Le sexe masculin est plus prédominant que le sexe féminin.Grâce à la courbe de fréquence, on observe que la tranche d’âge la plus concernée chez les hommes est de 40 à 60 ans tandis que chez les femmes, elle est de 45 à 65 ans.

On retrouve que ce résultat est en accord avec la littérature et montre que les progrès médicaux ont permis les hospitalisations des âges tardifs de patients ayant des défaillances multiviscérales ; ce qui favorise l’immunodépression et l’Infection Nosocomiale consécutive à une hospitalisation de longue durée

notamment en réanimation [7,53].

3

Durant les neuf mois de notre étude, nous avons isolé un

total de 45 souches résistantes à l’Imipenème soit 42,9% du total des souches isolés.

Ce pourcentage est bas par rapport à celui observé à l’HSR [3]. Cependant, ce taux est plus élevé par rapport aux souches isolés en Grèce (7%) [35], en Algérie(24% et 36%) [54], et en Turquie (30,8%) [41].

Ce qui confirme que la résistance aux carbapenèmes de souches d’A. baumanii et de P. aeruginosa , en plus d’être rapportées dans plusieurs pays (Japon, Grêce, France, Tunisie, Brésil), elle est belle et bien présente au Maroc.

A baumanii entretient le plus de résistance à l’Imipenème (75,6%

de souches) que P. aeruginosa. Ceci est dù au fait que c’est une bactérie multirésistante, responsable d’une mortalité et d’une

~ 78 ~

morbidité élevé, et qui possède un arsenal enzymatique metabolique important qui lui permet de survivre et de coloniser des terrains débilités [7].

P. aeruginosa (24,4% de souches résistantes à l’Imipenème) est

par contre un germe opportuniste ubiquitaire par sa capacité d’adaptation remarquable et sous l’effet de regulation et de stimulation complexe de ses facteurs de virulence –Quorum

Sensing– [6, 10, 55]. P. aeruginosa est surtout responsable

d’épidémies respiratoires comme la mucoviscidose, la dilatation des bronches, et les bronchopneupathies chroniques obstructives (BPCO) post-tabagiques [55].

En somme, ce sont des germes opportunistes qui au fil des années ont su se construire des mécanismes de défenses et de

virulence contre les antibiotiques surtout à l’Imipenème [10].

Le fait qu’un fort taux de souches aient été isolés des PDP et de prélèvements de matériaux d’analyses montre que les manœuvres invasives telles les ventilations artificiels et les intubations, les poses de sondes ou de drains ou les poses de cathéters, sont les causes de ces contaminations.

Cela va de soit avec les services hospitaliers d’où ont été isolées un plus grand nombre de ces souches ; la réanimation et la pneumologie étant des services de soins intensifs et très invasifs.

~ 79 ~

4

Les souches productrices de MBL sont de 22,2%. C’est un

pourcentage qui est en concordance avec les études faites [46, 44].

L’avènement de ces souches depuis les années 90 montre le pouvoir extraordinaire d’adaptation qu’ont ces bactéries.

Dans notre étude, nous avons isolé 11,8% d’A. baumanii et 54,6% de P. aeruginosa productrice de MBL. Ce taux est en concordance avec la littérature : en effet, U. Altoparlak et al. Ont obtenu respectivement 33,3% et 56,8% de souches d’A. baumanii et de

souches de P. aeruginosa productrices de MBL [41].

Nos souches sont essentiellement issues de PDP et d’urines isolées des services : réanimation et pneumologie.

La présence de métallo-β-Lactamases dans ces souches montre que la mutation de ces souches se produit dans les services à haut risques. Elle est aussi liée à l’utilisation abusive des antibiotiques à large spectre tels les céphalosporines de troisième génération, les aminosides et les carbapenèmes.

Plus l’antibiotique est utilisé, plus la présence bactérienne met sur pied des moyens de plus en plus efficace pour lutter contre cette attaque médicinale [56].

Etant donné que l’enzyme est d’origine plasmidique [30, 32], on peut

évoquer le croisement de souches d’A. baumanii et de P.

aeruginosa avec d’autres souches productrices de MBL, de

bacilles à gram négatifs tels Klebsiella pneumoniae à BLSE et d’autres entérobactéries [35].

Chez un même patient, l’immunodépression peut favoriser ce croisement. La présence de plusieurs bactéries opportunistes est

~ 80 ~

un grand facteur pour obtenir un croisement lors de la contamination.

Selon une étude américaine [57], l’exposition antérieure à

l’Imipenème multiplie le risque de résistance par 5. Ce qui peut expliquer les résultats de notre étude.

P. aeruginosa et A. baumanii sont donc des germes dont les

résistances acquises sont fréquents ; il s’agit de résistances parfois associées entre elles, transitoires et adaptatives, c'est-à-dire favorisées par la pression de sélection de l’antibiothérapie [58].

5

Les souches non productrices de MBL sont de 88,2% pour

A. baumanii et 45,4% pour P. aeruginosa.

Chez P. aeruginosa, on a obtenu 18,18% de souches non productrice de MBL et de serotype P6. L’étude effectuée par Lahlou Amine et al [47], ont montré que les souches ayant une résistance par mutation de porines sont de serotype P6. Ce qui est en concordance avec ce que nous avons trouvé dans notre étude.

On a aussi remarqué que la mutation de la porine D2

s’accompagne de la résistance aux fluoroquinolones [59], à la

gentamycine, à la tobramycine, et à quelques autres β-lactamines tels la pipéracilline-tazobactam, la ticarcilline-acide clavulanique. L’aztréonam, la fosfomycine, l’amikacine et la ceftazidime conservent par contre une éfficacité sur ces souches.

Cette mutation va de paire avec la résistance par le système de pompe d’efflux. Ce système, lorsqu’il est en surexpression (à cause de la perte des porines D2), provoque la résistance aux molécules précédemment citées.

~ 81 ~

La résistance par mutation de porine et système d’efflux chez P.

aeruginosa n’est pas souvent décrite mais a fait l’objet d’études

poussées

Chez A. baumanii, le pourcentage élevé n’est pas seulement dû au système d’efflux « Ade BAC » mais à de nombreux autres mécanismes que nous n’avons pas cité dans ce travail car cela n’entre pas dans le cadre de ce dernier.

Cette multirésistance aux antibiotiques est un caractère

phenotypique chez A. baumanii [7, 66]. Le mécanisme le plus

rapporté est la production de β-lactamases à spectre élargi et de carbapénèmases [60].

Dans notre travail, la production de carbapénèmases de type métallo-β-lactamases est de seulement 11,8% uniquement, ce qui nous amène à supposer que les autres mécanismes sont à évoquer pour les autres souches résistantes.

6

Le profil des souches productrices de MBL, par contre est

légèrement différent.

Les souches productrices de MBL, possèdent des gènes capables d’hydrolyser les carbapénèmes et d’autres antibiotiques.

Seules l’amikacine, la netilmicine et la rifampicine ne sont pas attaquées in vitro (la sensibilité est respectivement de 70%, 60% et de 40%). La colistine qui a été testée aussi sur certaines souches (mais dont les résultats n’ont pas été reportés ici) a montré une action sur les bactéries isolées.

Par contre, on note que P. aeruginosa, est sensible à la ceftazidime et la fosfomycine, respectivement à 64% et 72%.

~ 82 ~

S. Motaouakkil et al. ont montré que l’association rifampicine-colistine peut être indiquée dans les pneumopathies nosocomiales à A. baumanii [61].

B. Veber, dans son étude, a montré le bien fondé de l’association

ceftazidime-amikacine dans les infections à P. aeruginosa [64].

La résistance aux carbapénèmes dans notre travail est une résistance croisée ; les souches sont aussi résistantes au méropénème. Notons que certaines souches semblaient sensibles le premier jour mais 72h après, nous remarquions que la zone de sensibilité diminuait ; ce fut l’une des discordances de cette étude.

C. Sinave et al. ont rapporté que la sensibilité au méropénème de certaines souches peut être normale car contrairement à l’Imipénème, lors de la perte ou mutation des porines, le méropénème utilise une voie alternative pour contrer cette résistance ; en l’absence de cette voie, on peut s’attendre à une résistance [33].

7

Les mécanismes de résistance que nous avons mis en

exergue dans notre travail ne constituent qu’une petite part d’une multitude d’autres mécanismes.

Tous ces mécanismes justifient la crainte que pourrait représenter une augmentation de la fréquence de contamination par ces souches et le développement d’autres particulièrement résistantes [62].

Le transfert aisé, intra et inter espèces, des gènes de résistance ainsi que l'importance des flux de patients peuvent favoriser l'apparition et la dissémination de souches épidémiques

multi-~ 83 multi-~

résistantes, menant le plus souvent à des impasses thérapeutiques [63].

Nos résultats sont particulièrement alarmants en ce qui concerne la résistance à l’imipenème spécialement dans les services de la réanimation, des brulés et de la pneumologie.

Des stratégies thérapeutiques doivent être mises en place afin de limiter la propagation de ces épidémies.

L’importance de réaliser des antibiogrammes systématiques sur les souches isolées est d’un grand intérêt afin de surveiller leur évolution phénotypique [65].

De plus, un programme thérapeutique doit être mis en place en collaboration avec le Comité de Lutte contre les Infections Nosocomiales (le CLIN) pour surveiller les patients d’où ont été isolées ces souches.

Jusqu’à présent, l’inhibition des MBL a été effectuée in vitro mais aucun inhibiteur n’a été mis en évidence pour le traitement des malades.

Récemment, une étude a été faite aux Etats Unis pour montrer l’éfficacité du Doripénème sur les souches de P. aeruginosa et d’A.

baumanii résistant à l’imipenème [67]. L’apparition de cette molécule est un regain dans la recherche microbiologique et la lutte contre les résistances bactériennes.

8

Dans l’accomplissement de notre travail, nous avons recelé

certaines limites :

~ 84 ~

L’insuffisance de renseignements sur certains patients au niveau des services où ils sont hospitalisés ; raison pour laquelle, nous avons dù les mettre dans la catégorie N R (non réglementaire) ;

La contamination des souches isolées par des souches du genre

Bacillus ;

La contamination de certains prélèvements types (PDP, urines) ; La difficulté de conservation des souches non testés au complexe IPM/EDTA ;

La difficulté de réalisation de données statistiques par manque de renseignements

 Le manque de moyens adéquats afin de réaliser de plus amples analyses tels la PCR, mais ce dernier point est une suggestion faite pour l’acquisition du matériel pour ce genre d’analyse.

~ 85 ~

~ 86 ~

C

COONNCCLLUUSSIIOONN

Nous avons entrepris cette étude dans le cadre de la dissémination des souches d’Acinetobacter baumanii et de

Pseudomonas aeruginosa résistantes à l’imipenème dans

plusieurs services de l’Hôpital Militaire d’Instruction Mohammed V de Rabat.

Le pourcentage élevé de ces souches et les divers mécanismes de résistance contre les carbapénèmes, mis en place par les bactéries, nous ont permis d’établir un profil de sensibilité aux antibiotiques.

Qu’elle soit enzymatique (par production de MBL) ou par imperméabilité (système d’efflux et porines), des stratégies thérapeutiques doivent être mise en place afin de limiter la résistance issue de l’évolution de ces souches.

La prévention consiste en :

Une collaboration étroite entre le microbiologiste et les médecins spécialistes des divers services avant toute

antibiothérapie à large spectre sur un malade

immunodéprimé ;

La mise en place de règles d’hygiène telles le lavage fréquent des mains du personnel, l’usage des gants et la stérilisation rigoureuse du matériel médico-chirurgical ;

L’isolement des patients colonisés afin de limiter la dissémination des germes.

Enfin, soulignons que les progrès de la médecine vont de paire avec l’apparition des mécanismes de résistance. Aussi va-t-il falloir que s’habituer à gérer la présence de ces souches en

~ 87 ~

mettant en place des politiques de bon usage des antibiotiques et en impliquant d’avantage le Comité de Lutte contre les Infections Nosocomiales (CLIN) dans la lutte contre l’émergence des infections nosocomiales.

~ 88 ~

~ 89 ~

A

ANNNNEEXXEESS

ANNEXE 1 : Milieux de culture spécifiques pour P. aeruginosa

Les milieux King A et King B [69]

Les milieux de King (milieu King A et milieu King B) permettent de différencier entre elles les différentes espèces du genre Pseudomonas, par la mise en évidence de la production de pigments spécifiques.

L'élaboration des pigments est influencée par la composition du milieu.

La production de pyocanine, due spécifiquement à P. aeruginosa, est favorisée par la présence d'ions inorganiques. Sa recherche est effectuée sur milieu King A. Une coloration bleue du milieu indique la présence de pyocyanine (figure 27 a et b).

a. b. c.

Figure 27: Milieu King A et King B. Milieu avant utilisation (a.) Milieu King B après utilisation (b.), Milieu King A après utilisation (c.) [69].

La production de pyoverdine, est favorisée par une teneur élevée en phosphate. On éffectue cette recherche sur le milieu King B. la

~ 90 ~

révélation de la présence de pyoverdine se fait sous rayons UV par une coloration jaune-vert fluorescent (Voir figure 27a et c).

Milieu Cétrimide [69]

La gélose au cétrimide est un milieu sélectif, qui permet l'isolement des Pseudomonas et notamment de P. aeruginosa. Ce milieu gélosé est relativement pauvre, et contient un antiseptique: le cétrimide (bromure de cétyl-N, N, N-triméthylammonium).

Sur ce milieu de très nombreuses bactéries sont inhibées de par la présence de l'antiseptique cétrimide, ainsi que par la présence de l'antibiotique l’acide nalidixique (inhibiteur de nombreuses bactéries à Gram négatif).

A 37°C se développent P. aeruginosa, et éventuellement,

Pseudomonas putida, Pseudomonas stutzeri et Pseudomonas maltophilia.

A 42°C il y a développement presque exclusif de P.

aeruginosa.

~ 91 ~

ANNEXE 3 : Profil de sensibilité des souches productrices de MBL Nous avons photographié le profil de sensibilté de P. aeruginosa et d’A. baumanii producteur de métallo-β-lactamases.

Figure 29 : Antibiogramme d’une souche de P. aeruginosa productrice de MBL. Service de bactériologie de l’HMIMV-Rabat.

~ 92 ~

Figure 30 : Antibiogramme d’une souche d’A. baumanii productrice de MBL. Sercice de Bactériologie de l’HMIMV-Rabat.

~ 93 ~

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