FACULTE DE MEDECINE ET DE PHARMACIE – RABAT
ANNEE : 2009 THESE N° 78
Mécanismes de résistances à l’imipénèmes des souches de
Pseudomonas aeruginosa et d’Acinetobacter baumanii :
Imperméabilité ou Métallo-β-Lactamases
THESE
Présentée et soutenue publiquement le :.../.../...
PARMlle. MOKET Kadja-Badou Danièle
Née le 16 Décembre 1985 à Abidjan (Côte d’Ivoire)Pour l’Obtention du Doctorat d’Etat en Pharmacie
Mots Clés : Acinetobacter baumanii – imipénème – imperméabilité – Métallo-β-lactamases –
Pseudomonas aeruginosa
JURY
Mr. M. ZOUHDI PRESIDENT
Professeur de Microbiologie
Mme. S. EL HAMZAOUI RAPPORTEUR
Professeur agrégé de Microbiologie
Mr. L. SAFI
Professeur d’Anesthésie et de Réanimation
Mr. A. BAITE
Professeur agrégé d'anesthésie et réanimation
Mr. K. DOGHMI
Professeur agrégé d'Hématologie-clinique
DOYENS HONORAIRES :
1962 – 1969 : Docteur Ahdelmalek FARAJ 1969 – 1974 : Professeur Abdellatif BERBICH 1974 – 1981 : Professeur Bachir LAZRAK 1981 – 1989 : Professeur Taieb CHKILI
1989 – 1997 : Professeur Mohamed Tahar ALAOUI 1997 – 2003 : Professeur Abdelmajid BELMAHI ADMINISTRATION :
Doyen : Professeur Najia HAJJAJ
Vice Doyen chargé des Affaires Académiques et Estudiantines Professeur Mohammed JIDDANE Vice Doyen chargé de la Recherche et de la Coopération
Professeur Naima LAHBABI-AMRANI Vice Doyen chargé des Affaires Spécifiques à la Pharmacie
Professeur Yahia CHERRAH
Secrétaire Général : Monsieur Mohammed BENABDELLAH PROFESSEURS :
Décembre 1967
1. Pr. TOUNSI Abdelkader Pathologie Chirurgicale Février, Septembre, Décembre 1973
2. Pr. ARCHANE My Idriss* Pathologie Médicale 3. Pr. BENOMAR Mohammed Cardiologie
4. Pr. CHAOUI Abdellatif Gynécologie Obstétrique 5. Pr. CHKILI Taieb Neuropsychiatrie Janvier et Décembre 1976
6. Pr. HASSAR Mohamed Pharmacologie Clinique Février 1977
7. Pr. AGOUMI Abdelaziz Parasitologie 8. Pr. BENKIRANE ép. AGOUMI Najia Hématologie 9. Pr. EL BIED ép. IMANI Farida Radiologie Février Mars et Novembre 1978
10. Pr. ARHARBI Mohamed Cardiologie
11. Pr. SLAOUI Abdelmalek Anesthésie Réanimation Mars 1979
12. Pr. LAMDOUAR ép. BOUAZZAOUI Naima Pédiatrie Mars, Avril et Septembre 1980
13. Pr. EL KHAMLICHI Abdeslam Neurochirurgie 14. Pr. MESBAHI Redouane Cardiologie
17. Pr. EL MANOUAR Mohamed Traumatologie-Orthopédie 18. Pr. HAMMANI Ahmed* Cardiologie
19. Pr. MAAZOUZI Ahmed Wajih Chirurgie Cardio-Vasculaire 20. Pr. SBIHI Ahmed Anesthésie Réanimation 21. Pr. TAOBANE Hamid* Chirurgie Thoracique Mai et Novembre 1982
22. Pr. ABROUQ Ali* Oto-Rhino-Laryngologie 23. Pr. BENOMAR M’hammed Chirurgie-Cardio-Vasculaire 24. Pr. BENSOUDA Mohamed Anatomie
25. Pr. BENOSMAN Abdellatif Chirurgie Thoracique 26. Pr. CHBICHEB Abdelkrim Biophysique
27. Pr. JIDAL Bouchaib* Chirurgie Maxillo-faciale 28. Pr. LAHBABI ép. AMRANI Naïma Physiologie
Novembre 1983
29. Pr. ALAOUI TAHIRI Kébir* Pneumo-phtisiologie 30. Pr. BALAFREJ Amina Pédiatrie
31. Pr. BELLAKHDAR Fouad Neurochirurgie 32. Pr. HAJJAJ ép. HASSOUNI Najia Rhumatologie 33. Pr. SRAIRI Jamal-Eddine Cardiologie Décembre 1984
34. Pr. BOUCETTA Mohamed* Neurochirurgie 35. Pr. EL OUEDDARI Brahim El Khalil Radiothérapie 36. Pr. MAAOUNI Abdelaziz Médecine Interne 37. Pr. MAAZOUZI Ahmed Wajdi Anesthésie -Réanimation 38. Pr. NAJI M’Barek * Immuno-Hématologie 39. Pr. SETTAF Abdellatif Chirurgie
Novembre et Décembre 1985
40. Pr. BENJELLOUN Halima Cardiologie
41. Pr. BENSAID Younes Pathologie Chirurgicale 42. Pr. EL ALAOUI Faris Moulay El Mostafa Neurologie
43. Pr. IHRAI Hssain * Stomatologie et Chirurgie Maxillo-Faciale 44. Pr. IRAQI Ghali Pneumo-phtisiologie
45. Pr. KZADRI Mohamed Oto-Rhino-laryngologie
Janvier, Février et Décembre 1987
46. Pr. AJANA Ali Radiologie
47. Pr. AMMAR Fanid Pathologie Chirurgicale 48. Pr. CHAHED OUAZZANI ép.TAOBANE Houria Gastro-Entérologie 49. Pr. EL FASSY FIHRI Mohamed Taoufiq Pneumo-phtisiologie 50. Pr. EL HAITEM Naïma Cardiologie
51. Pr. EL MANSOURI Abdellah* Chimie-Toxicologie Expertise 52. Pr. EL YAACOUBI Moradh Traumatologie Orthopédie 53. Pr. ESSAID EL FEYDI Abdellah Gastro-Entérologie 54. Pr. LACHKAR Hassan Médecine Interne
Décembre 1988
57. Pr. BENHMAMOUCH Mohamed Najib Chirurgie Pédiatrique 58. Pr. DAFIRI Rachida Radiologie
59. Pr. FAIK Mohamed Urologie
60. Pr. FIKRI BEN BRAHIM Noureddine Médecine Préventive, Santé Publique et Hygiène 61. Pr. HERMAS Mohamed Traumatologie Orthopédie
62. Pr. TOULOUNE Farida* Médecine Interne Décembre 1989 Janvier et Novembre 1990
63. Pr. ABIR ép. KHALIL Saadia Cardiologie 64. Pr. ACHOUR Ahmed* Chirurgicale 65. Pr. ADNAOUI Mohamed Médecine Interne 66. Pr. AOUNI Mohamed Médecine Interne 67. Pr. AZENDOUR BENACEUR* Oto-Rhino-Laryngologie 68. Pr. BENAMEUR Mohamed* Radiologie
69. Pr. BOUKILI MAKHOUKHI Abdelali Cardiologie
70. Pr. CHAD Bouziane Pathologie Chirurgicale 71. Pr. CHKOFF Rachid Pathologie Chirurgicale 72. Pr. FARCHADO Fouzia ép.BENABDELLAH Pédiatrique
73. Pr. HACHIM Mohammed* Médecine-Interne 74. Pr. HACHIMI Mohamed Urologie
75. Pr. KHARBACH Aîcha Gynécologie -Obstétrique 76. Pr. MANSOURI Fatima Anatomie-Pathologique 77. Pr. OUAZZANI Taïbi Mohamed Réda Neurologie
78. Pr. SEDRATI Omar* Dermatologie
79. Pr. TAZI Saoud Anas Anesthésie Réanimation 80. Pr. TERHZAZ Abdellah* Ophtalmologie
Février Avril Juillet et Décembre 1991
81. Pr. AL HAMANY Zaîtounia Anatomie-Pathologique 82. Pr. ATMANI Mohamed* Anesthésie Réanimation 83. Pr. AZZOUZI Abderrahim Anesthésie Réanimation 84. Pr. BAYAHIA ép. HASSAM Rabéa Néphrologie
85. Pr. BELKOUCHI Abdelkader Chirurgie Générale 86. Pr. BENABDELLAH Chahrazad Hématologie 87. Pr. BENCHEKROUN BELABBES Abdelatif Chirurgie Générale 88. Pr. BENSOUDA Yahia Pharmacie galénique 89. Pr. BERRAHO Amina Ophtalmologie
90. Pr. BEZZAD Rachid Gynécologie Obstétrique 91. Pr. CHABRAOUI Layachi Biochimie et Chimie 92. Pr. CHANA El Houssaine* Ophtalmologie 93. Pr. CHERRAH Yahia Pharmacologie
94. Pr. CHOKAIRI Omar Histologie Embryologie 95. Pr. FAJRI Ahmed* Psychiatrie
96. Pr. JANATI Idrissi Mohamed* Chirurgie Générale 97. Pr. KHATTAB Mohamed Pédiatrie
98. Pr. NEJMI Maati Anesthésie-Réanimation
Décembre 1992
102. Pr. AHALLAT Mohamed Chirurgie Générale 103. Pr. BENOUDA Amina Microbiologie
104. Pr. BENSOUDA Adil Anesthésie Réanimation 105. Pr. BOUJIDA Mohamed Najib Radiologie
106. Pr. CHAHED OUAZZANI Laaziza Gastro-Entérologie 107. Pr. CHAKIR Noureddine Radiologie
108. Pr. CHRAIBI Chafiq Gynécologie Obstetrique 109. Pr. DAOUDI Rajae Ophtalmologie
110. Pr. DEHAYNI Mohamed* Gynécologie Obstétrique 111. Pr. EL HADDOURY Mohamed Anesthésie Réanimation 112. Pr. EL OUAHABI Abdessamad Neurochirurgie
113. Pr. FELLAT Rokaya Cardiologie 114. Pr. GHAFIR Driss* Médecine Interne 115. Pr. JIDDANE Mohamed Anatomie
116. Pr. OUAZZANI TAIBI Med Charaf Eddine Gynécologie Obstétrique 117. Pr. TAGHY Ahmed Chirurgie Générale 118. Pr. ZOUHDI Mimoun Microbiologie Mars 1994
119. Pr. AGNAOU Lahcen Ophtalmologie 120. Pr. AL BAROUDI Saad Chirurgie Générale 121. Pr. ARJI Moha* Anesthésie Réanimation 122. Pr. BENCHERIFA Fatiha Ophtalmologie
123. Pr. BENJAAFAR Noureddine Radiothérapie 124. Pr. BENJELLOUN Samir Chirurgie Générale 125. Pr. BENRAIS Nozha Biophysique 126. Pr. BOUNASSE Mohammed* Pédiatrie 127. Pr. CAOUI Malika Biophysique
128. Pr. CHRAIBI Abdelmjid Endocrinologie et Maladies Métabolique 129. Pr. EL AMRANI ép. AHALLAT Sabah Gynécologie Obstétrique
130. Pr. EL AOUAD Rajae Immunologie
131. Pr. EL BARDOUNI Ahmed Traumato Orthopédie 132. Pr. EL HASSANI My Rachid Radiologie
133. Pr. EL IDRISSI LAMGHARI Abdennaceur Médecine Interne
134. Pr. EL KIRAT Abdelmajid* Chirurgie Cardio- Vasculaire 135. Pr. ERROUGANI Abdelkader Chirurgie Générale
136. Pr. ESSAKALI Malika Immunologie
137. Pr. ETTAYEBI Fouad Chirurgie Pédiatrique 138. Pr. HADRI Larbi* Médecine Interne 139. Pr. HDA Ali* Médecine Interne 140. Pr. HASSAM Badredine Dermatologie 141. Pr. IFRINE Lahssan Chirurgie Générale 142. Pr. JELTHI Ahmed Anatomie Pathologique 143. Pr. MAHFOUD Mustapha Traumatologie Orthopédie 144. Pr. MOUDENE Ahmed* Traumatologie Orthopédie 145. Pr. MOSSEDDAQ Rachid* Neurologie
146. Pr. OULBACHA Said Chirurgie Générale 147. Pr. RHRAB Brahim Gynécologie Obstétrique
Mars 1994
150. Pr. ABBAR Mohamed* Urologie
151. Pr. ABDELHAK M’barek Chirurgie - Pédiatrique 152. Pr. BELAIDI Halima Neurologie
153. Pr. BARHMI Rida Slimane Gynécologie Obstétrique 154. Pr. BENTAHILA Abdelali Pédiatrie
155. Pr. BENYAHIA Mohammed Ali Gynécologie -Obstétrique 156. Pr. BERRADA Mohamed Saleh Traumatologie -Orthopédie 157. Pr. CHAMI Ilham Radiologie
158. Pr. CHERKAOUI Lalla Ouafae Ophtalmologie 159. Pr. EL ABBADI Najia Neurochirurgie 160. Pr. HANINE Ahmed* Radiologie
161. Pr. JALIL Abdelouahed Chirurgie Générale 162. Pr. LAKHDAR Amina Gynécologie Obstétrique 163. Pr. MOUANE Nezha Pédiatrie
Mars 1995
164. Pr. ABOUQUAL Redouane Réanimation Médicale 165. Pr. AMRAOUI Mohamed Chirurgie Générale 166. Pr. BAIDADA Abdelaziz Gynécologie Obstétrique 167. Pr. BARGACH Samir Gynécologie Obstétrique 168. Pr. BELLAHNECH Zakaria Urologie
169. Pr. BEDDOUCHE Amoqrane* Urologie
170. Pr. BENAZZOUZ Mustapha Gastro-Entérologie 171. Pr. CHAARI Jilali* Médecine Interne 172. Pr. DIMOU M'barek* Anesthésie Réanimation 173. Pr. DRISSI KAMILI Mohammed Nordine* Anesthésie Réanimation 174. Pr. EL MESNAOUI Abbes Chirurgie Générale 175. Pr. ESSAKALI HOUSSYNI Leila Oto-Rhino-Laryngologie 176. Pr. FERHATI Driss Gynécologie Obstétrique
177. Pr. HASSOUNI Fadil Médecine Préventive, Santé Publique et Hygiène 178. Pr. HDA Abdelhamid* Cardiologie
179. Pr. IBEN ATTYA ANDALOUSSI Ahmed Urologie 180. Pr. IBRAHIMY Wafaa Ophtalmologie
182. Pr. BENOMAR ALI Neurologie
183. Pr. BOUGTAB Abdesslam Chirurgie Générale 184. Pr. ER RIHANI Hassan Oncologie Médicale 185. Pr. EZZAITOUNI Fatima Néphrologie 186. Pr. KABBAJ Najat Radiologie
187. Pr. LAZRAK Khalid (M) Traumatologie Orthopédie 188. Pr. OUTIFA Mohamed* Gynécologie Obstétrique Décembre 1996
189. Pr. AMIL Touriya* Radiologie
190. Pr. BELKACEM Rachid Chirurgie Pédiatrie
191. Pr. BELMAHI Amin Chirurgie réparatrice et plastique 192. Pr. BOULANOUAR Abdelkrim Ophtalmologie
193. Pr. EL ALAMI EL FARICHA EL Hassan Chirurgie Générale 194. Pr. EL MELLOUKI Ouafae* Parasitologie
198. Pr. MOHAMMADINE EL Hamid Chirurgie Générale 199. Pr. MOHAMMADI Mohamed Médecine Interne 200. Pr. MOULINE Soumaya Pneumo-phtisiologie
201. Pr. OUADGHIRI Mohamed Traumatologie – Orthopédie 202. Pr. OUZEDDOUN Naima Néphrologie
203. Pr. ZBIR EL Mehdi* Cardiologie Novembre 1997
204. Pr. ALAMI Mohamed Hassan Gynécologie – Obstétrique 205. Pr. BEN AMAR Abdesselem Chirurgie Générale 206. Pr. BEN SLIMANE Lounis Urologie
207. Pr. BIROUK Nazha Neurologie 208. Pr. BOULAICH Mohamed O.RL. 209. Pr. CHAOUIR Souad* Radiologie 210. Pr. DERRAZ Said Neurochirurgie 211. Pr. ERREIMI Naima Pédiatrie 212. Pr. FELLAT Nadia Cardiologie 213. Pr. GUEDDARI Fatima Zohra Radiologie
214. Pr. HAIMEUR Charki* Anesthésie Réanimation 215. Pr. KADDOURI Noureddine Chirurgie – Pédiatrique 216. Pr. KANOUNI NAWAL Physiologie
217. Pr. KOUTANI Abdellatif Urologie
218. Pr. LAHLOU Mohamed Khalid Chirurgie Générale 219. Pr. MAHRAOUI CHAFIQ Pédiatrie
220. Pr. NAZZI M’barek* Cardiologie 221. Pr. OUAHABI Hamid* Neurologie
222. Pr. SAFI Lahcen* Anesthésie Réanimation 223. Pr. TAOUFIQ Jallal Psychiatrie
224. Pr. YOUSFI MALKI Mounia Gynécologie Obstétrique Novembre 1998
225. Pr. BENKIRANE Majid* Hématologie 226. Pr. KHATOURI Ali* Cardiologie
227. Pr. LABRAIMI Ahmed* Anatomie Pathologique Novembre 1998
228. Pr. AFIFI RAJAA Gastro - Entérologie 229. Pr. AIT BENASSER MOULAY Ali* Pneumo-phtisiologie 230. Pr. ALOUANE Mohammed* Oto- Rhino- Laryngologie 231. Pr. LACHKAR Azouz Urologie
232. Pr. LAHLOU Abdou Traumatologie Orthopédie 233. Pr. MAFTAH Mohamed* Neurochirurgie
234. Pr. MAHASSINI Najat Anatomie Pathologique 235. Pr. MDAGHRI ALAOUI Asmae Pédiatrie
236. Pr. MANSOURI Abdelaziz* Neurochirurgie
237. Pr. NASSIH Mohamed* Stomatologie Et Chirurgie Maxillo Faciale 238. Pr. RIMANI Mouna Anatomie Pathologique
243. Pr. BENJELLOUN DAKHAMA Badr.Sououd Pédiatrie
244. Pr. BOURKADI Jamal-Eddine Pneumo-phtisiologie 245. Pr. CHAOUI Zineb Ophtalmologie 246. Pr. CHARIF CHEFCHAOUNI Al Montacer Chirurgie Générale 247. Pr. ECHARRAB El Mahjoub Chirurgie Générale 248. Pr. EL FTOUH Mustapha Pneumo-phtisiologie 249. Pr. EL MOSTARCHID Brahim* Neurochirurgie 250. Pr. EL OTMANYAzzedine Chirurgie Générale 251. Pr. GHANNAM Rachid Cardiologie
252. Pr. HAMMANI Lahcen Radiologie
253. Pr. ISMAILI Mohamed Hatim Anesthésie-Réanimation 254. Pr. ISMAILI Hassane* Traumatologie Orthopédie 255. Pr. KRAMI Hayat Ennoufouss Gastro-Entérologie 256. Pr. MAHMOUDI Abdelkrim* Anesthésie-Réanimation 257. Pr. TACHINANTE Rajae Anesthésie-Réanimation 258. Pr. TAZI MEZALEK Zoubida Médecine Interne Novembre 2000
259. Pr. AIDI Saadia Neurologie 260. Pr. AIT OURHROUIL Mohamed Dermatologie 261. Pr. AJANA Fatima Zohra Gastro-Entérologie 262. Pr. BENAMR Said Chirurgie Générale 263. Pr. BENCHEKROUN Nabiha Ophtalmologie
264. Pr. BOUSSELMANE Nabile* Traumatologie Orthopédie 265. Pr. BOUTALEB Najib* Neurologie
266. Pr. CHERTI Mohammed Cardiologie
267. Pr. ECH-CHERIF EL KETTANI Selma Anesthésie-Réanimation 268. Pr. EL HASSANI Amine Pédiatrie
269. Pr. EL IDGHIRI Hassan Oto-Rhino-Laryngologie 270. Pr. EL KHADER Khalid Urologie
271. Pr. EL MAGHRAOUI Abdellah* Rhumatologie
272. Pr. GHARBI Mohamed El Hassan Endocrinologie et Maladies Métaboliques 273. Pr. HSSAIDA Rachid* Anesthésie-Réanimation
274. Pr. MANSOURI Aziz Radiothérapie 275. Pr. OUZZANI CHAHDI Bahia Ophtalmologie
276. Pr. RZIN Abdelkader* Stomatologie et Chirurgie Maxillo-faciale 277. Pr. SEFIANI Abdelaziz Génétique
278. Pr. ZEGGWAGH Amine Ali Réanimation Médicale PROFESSEURS AGREGES :
Décembre 2001
279. Pr. ABABOU Adil Anesthésie-Réanimation 280. Pr. AOUAD Aicha Cardiologie
281. Pr. BALKHI Hicham* Anesthésie-Réanimation 282. Pr. BELMEKKI Mohammed Ophtalmologie
283. Pr. BENABDELJLIL Maria Neurologie 284. Pr. BENAMAR Loubna Néphrologie
285. Pr. BENAMOR Jouda Pneumo-phtisiologie 286. Pr. BENELBARHDADI Imane Gastro-Entérologie
290. Pr. BERRADA Rachid Gynécologie Obstétrique 291. Pr. BEZZA Ahmed* Rhumatologie
292. Pr. BOUCHIKHI IDRISSI Med Larbi Anatomie 293. Pr. BOUHOUCH Rachida Cardiologie 294. Pr. BOUMDIN El Hassane* Radiologie 295. Pr. CHAT Latifa Radiologie 296. Pr. CHELLAOUI Mounia Radiologie
297. Pr. DAALI Mustapha* Chirurgie Générale 298. Pr. DRISSI Sidi Mourad* Radiologie
299. Pr. EL HAJOUI Ghziel Samira Gynécologie Obstétrique 300. Pr. EL HIJRI Ahmed Anesthésie-Réanimation 301. Pr. EL MAAQILI Moulay Rachid Neuro-Chirurgie 302. Pr. EL MADHI Tarik Chirurgie-Pédiatrique 303. Pr. EL MOUSSAIF Hamid Ophtalmologie 304. Pr. EL OUNANI Mohamed Chirurgie Générale 305. Pr. EL QUESSAR Abdeljlil Radiologie
306. Pr. ETTAIR Said Pédiatrie 307. Pr. GAZZAZ Miloudi* Neuro-Chirurgie 308. Pr. GOURINDA Hassan Chirurgie-Pédiatnique 309. Pr. HRORA Abdelmalek Chirurgie Générale 310. Pr. KABBAJ Saad Anesthésie-Réanimation 311. Pr. KABIRI EL Hassane* Chirurgie Thoracique 312. Pr. LAMRANI Moulay Omar Traumatologie Orthopédie
313. Pr. LEKEHAL Brahim Chirurgie Vasculaire Périphérique 314. Pr. MAHASSIN Fattouma* Médecine Interne
315. Pr. MEDARHRI Jalil Chirurgie Générale 316. Pr. MIKDAME Mohammed* Hématologie Clinique 317. Pr. MOHSINE Raouf Chirurgie Générale 318. Pr. NABIL Samira Gynécologie Obstétrique 319. Pr. NOUINI Yassine Urologie
320. Pr. OUALIM Zouhir* Néphrologie 321. Pr. SABBAH Farid Chirurgie Générale
322. Pr. SEFIANI Yasser Chirurgie Vasculaire Périphérique 323. Pr. TAOUFIQ BENCHEKROUN Soumia Pédiatrie
324. Pr. TAZI MOUKHA Karim Urologie Décembre 2002
325. Pr. AL BOUZIDI Abderrahmane* Anatomie Pathologique 326. Pr. AMEUR Ahmed* Urologie
327. Pr. AMRI Rachida Cardiologie 328. Pr. AOURARH Aziz* Gastro-Entérologie 329. Pr. BAMOU Youssef * Biochimie-Chimie 330. Pr. BELGHITI Laila Gynécologie Obstétrique
331. Pr. BELMEJDOUB Ghizlene* Endocrinologie et Maladies Métaboliques 332. Pr. BENBOUAZZA Karima Rhumatologie
333. Pr. BENZEKRI Laila Dermatologie
334. Pr. BENZZOUBEIR Nadia* Gastro – Enterologie 335. Pr. BERADY Samy* Médecine Interne 336. Pr. BERNOUSSI Zakiya Anatomie Pathologique 337. Pr. BICHRA Mohamed Zakarya Psychiatrie
343. Pr. EL HAOURI Mohamed * Dermatologie 344. Pr. EL MANSARI Omar* Chirurgie Générale 345. Pr. ES-SADEL Abdelhamid Chirurgie Générale 346. Pr. FILALI ADIB Abdelhai Gynécologie Obstétrique 347. Pr. HADDOUR Leila Cardiologie
348. Pr. HAJJI Zakia Ophtalmologie
349. Pr. IKEN Ali Urologie
350. Pr. ISMAEL Farid Traumatologie Orthopédie 351. Pr. JAAFAR Abdeloihab* Traumatologie Orthopédie 352. Pr. KRIOULE Yamina Pédiatrie
353. Pr. LAGHMARI Mina Ophtalmologie
354. Pr. MABROUK Hfid* Traumatologie Orthopédie 355. Pr. MOUSSAOUI RAHALI Driss* Gynécologie Obstétrique 356. Pr. MOUSTAGHFIR Abdelhamid* Cardiologie
357. Pr. MOUSTAINE My Rachid Traumatologie Orthopédie 358. Pr. NAITLHO Abdelhamid* Médecine Interne
359. Pr. OUJILAL Abdelilah Oto-Rhino-Laryngologie 360. Pr. RACHID Khalid * Traumatologie Orthopédie 361. Pr. RAISS Mohamed Chirurgie Générale 362. Pr. RGUIBI IDRISSI Sidi Mustapha* Pneumo-phtisiologie 363. Pr. RHOU Hakima Néphrologie
364. Pr. RKIOUAK Fouad* Endocrinologie et Maladies Métaboliques 365. Pr. SIAH Samir * Anesthésie Réanimation
366. Pr. THIMOU Amal Pédiatrie
367. Pr. ZENTAR Aziz* Chirurgie Générale 368. Pr. ZRARA Ibtisam* Anatomie Pathologique Janvier 2004
369. Pr. ABDELLAH El Hassan Ophtalmologie
370. Pr. AMRANI Mariam Anatomie Pathologique 371. Pr. BENBOUZID Mohammed Anas Oto-Rhino-Laryngologie 372. Pr. BENKIRANE Ahmed* Gastro-Entérologie 373. Pr. BENRAMDANE Larbi* Chimie Analytique 374. Pr. BOUGHALEM Mohamed* Anesthésie Réanimation
375. Pr. BOULAADAS Malik Stomatologie et Chirurgie Maxillo-faciale 376. Pr. BOURAZZA Ahmed* Neurologie
377. Pr. CHERRADI Nadia Anatomie Pathologique 378. Pr. EL FENNI Jamal* Radiologie
379. Pr. EL HANCHI Zaki Gynécologie Obstétrique 380. Pr. EL KHORASSANI Mohamed Pédiatrie
381. Pr. EL YOUNASSI Badreddine* Cardiologie
382. Pr. HACHI Hafid Chirurgie Générale 383. Pr. JABOUIRIK Fatima Pédiatrie
384. Pr. KARMANE Abdelouahed Ophtalmologie
385. Pr. KHABOUZE Samira Gynécologie Obstétrique 386. Pr. KHARMAZ Mohamed Traumatologie Orthopédie 387. Pr. LEZREK Mohammed* Urologie
388. Pr. MOUGHIL Said Chirurgie Cardio-Vasculaire 389. Pr. NAOUMI Asmae* Ophtalmologie
394. Pr. ZARZUR Jamila Cardiologie Janvier 2005
395. Pr. ABBASSI Abdelah Chirurgie Réparatrice et Plastique 396. Pr. AL KANDRY Sif Eddine* Chirurgie Générale
397. Pr. ALAOUI Ahmed Essaid Microbiologie 398. Pr. ALLALI fadoua Rhumatologie
399. Pr. AMAR Yamama Néphrologie
400. Pr. AMAZOUZI Abdellah Ophtalmologie 401. Pr. AZIZ Noureddine* Radiologie 402. Pr. BAHIRI Rachid Rhumatologie 403. Pr. BARAKAT Amina Pédiatrie
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406. Pr. BENYASS Aatif Cardiologie 407. Pr. BERNOUSSI Abdelghani Ophtalmologie 408. Pr. BOUKALATA Salwa Radiologie 409. Pr. CHARIF CHEFCHAOUNI Mohamed Ophtalmologie 410. Pr. DOUDOUH Abderrahim* Biophysique 411. Pr. EL HAMZAOUI Sakina Microbiologie
412. Pr. HAJJI Leila Cardiologie
413. Pr. HESSISSEN Leila Pédiatrie 414. Pr. JIDAL Mohamed* Radiologie 415. Pr. KARIM Abdelouahed Ophtalmologie 416. Pr. KENDOUSSI Mohamed* Cardiologie
417. Pr. LAAROUSSI Mohamed Chirurgie Cardio Vasculaire 418. Pr. LYACOUBI Mohammed Parasitologie
419. Pr. NIAMANE Radouane* Rgumatologie
420. Pr. RAGALA Abdelhak Gynécologie Obstétrique 421. Pr. REGRAGUI Asmaa Anatomie Pathologique
422. Pr. SBIHI Souad Histo Embryologie Cytogénétique 423. Pr. TNACHERI OUAZZANI Btissam Ophtalmologie
424. Pr. ZERAIDI Najia Gynécologie Obstétrique Avril 2006
425. Pr. ACHEMLAL Lahsen* Rhumatologie 426. Pr. AFIFI Yasser Dermatologie 427. Pr. AKJOUJ Said* Radiologie 428. Pr. BELGNAOUI Fatima Zahra Dermatologie 429. Pr. BELMEKKI Abdelkader* Hematologie 430. Pr. BENCHEIKH Razika O.R.L 431. Pr. BIYI Abdelhamid* Biophysique
432. Pr. BOUHAFS Mohamed El Amine Chirurgie – Pédiatrique 433. Pr. BOULAHYA Abdellatif* Chirurgie Cardio-Vasculaire 434. Pr. CHEIKHAOUI Younes Chirurgie Cardio-Vasculaire 435. Pr. CHENGUETI ANSARI Anas Gynécologie Obstétrique 436. Pr. DOGHMI Nawal Cardiologie
437. Pr. ESSAMRI Wafaa Gastro-Entérologie 438. Pr. FELLAT Ibtissam Cardiologie
444. Pr. JROUNDI Laila Radiologie 445. Pr. KARMOUNI Tariq Urologie
446. Pr. KILI Amina Pédiatrie
447. Pr. KISRA Hassan Psychiatrie
448. Pr. KISRA Mounir Chirurgie – Pédiatrique 449. Pr. KHARCHAFI Aziz* Médecine Interne 450. Pr. LMIMOUNI Badreddine* Parasitologie 451. Pr. MANSOURI Hamid* Radiothérapie
452. Pr. NAZIH Naoual O.R.L
453. Pr; OUANASS Abderrazzak Psychiatrie 454. Pr. SAFI Soumaya* Endocrinologie 455. Pr. SEKKAT Fatima Zahra Psychiatrie
456. Pr. SEFIANI Sana Anatomie Pathologique 457. Pr. SOUALHI Mouna Pneumo-Phtisiologie 458. Pr. ZAHRAOUI Rachida Pneumo-Phtisiologie ENSEIGNANTS SCIENTIFIQUES
PROFESSEURS
1. Pr. ALAMI OUHABI Naima Biochimie 2. Pr. ALAOUI KATIM Pharmacologie
3. Pr. ALAOUI SLIMANI Lalla Naïma Histologie – Embryologie
4. Pr. ANSAR M'hammed Chimie Organique et Pharmacie Chimique 5. Pr. BOUKLOUZE Abdelaziz Applications Pharmaceutiques
6. Pr. BOURJOUANE Mohamed Microbiologie 7. Pr. DRAOUI Mustapha Chimie Analytique 8. Pr. EL GUESSABI Lahcen Pharmacognosie 9. Pr. ETTAIB Abdelkader Zootechnie 10. Pr. FAOUZI Moulay El Abbes Pharmacologie 11. Pr. HMAMOUCHI Mohamed Chimie Organique 12. Pr. REDHA Ahlam Biochimie
13. Pr. TELLAL Saida* Biochimie 14. Pr. TOUATI Driss Pharmacognosie 15. Pr. ZELLOU Amina Chimie Organique * Enseignants Militaires
A notre maître et président de thèse
Monsieur M. ZOUHDI
Professeur de Microbiologie à la Faculté de Médecine et de Pharmacie
et
Chef du service de Microbiologie au CHU IBN SINA
Nous sommes très sensibles à l’honneur que vous nous faites en
acceptant la présidence de mon jury de thèse.
Vous nous avez accueillis avec beaucoup de gentillesse et d’égard.
Votre compétence, vos qualités humaines et surtout la clarté et la
simplicité de votre enseignement ont suscité en nous une profonde
admiration.
Veuillez accepter, cher maître, l’assurance de mon estime et de mon
profond respect.
A notre maître et directrice de thèse
Madame le médecin-Colonel
Sakina AMARA EL HAMZAOUI
Professeur Agrégé en Microbiologie
Chef du service de Microbiologie de l’H.M.I.M.V de Rabat
Je vous suis infiniment reconnaissante pour
Votre investissement dans ce travail et Pour la confiance que
Vous m’avez témoigné en me donnant ce sujet de thèse.
Votre amabilité, votre sérieux, votre compétence, votre pragmatisme et
surtout vos qualités humaines m’ont beaucoup marquée.
Vous m’avez toujours réservé un bon accueil
Malgré vos obligations professionnelles.
Je suis très heureuse de pouvoir exprimer ma profonde gratitude pour
tous les efforts que vous avez déployés et l’oreille attentive que vous
m’avez accordés afin que ce travail puisse aboutir.
Pour tous ce que vous m’avez enseignés avec amour, patiente et passion,
Veuillez recevoir, cher maître, l’expression de ma profonde
considération.
A notre Maître et membre du jury
Monsieur le médecin-Colonel
Dr SAFI L.
Professeur d’Anesthésie et Réanimation
Chef du service de Réanimation Chirurgicale de l’HMIMV-Rabat
C’est pour nous un honneur de vous avoir dans notre jury.
Merci pour la simplicité que vous avez témoigné en acceptant de siéger
parmi notre jury de thèse
Permettez nous de vous remercier et à vous exprimer notre respect.
A notre Maître et membre du jury
Monsieur le médecin-Colonel
Dr BAITE A.
Professeur agrégé au C.H.U.
Service de Réanimation chirurgicale de l’H.M.I.M.V de Rabat
Nous sommes infiniment sensibles à l’honneur que vous nous faites en
acceptant de siéger parmi les membres de jury de cette thèse.
Permettez-nous de vous témoigner toute notre admiration
Pour votre accueil sympathique.
Nous vous prions d’accepter l’expression de notre respect et notre
sincère reconnaissance.
A notre maître et juge
Monsieur le Médecin Lieutenant-Colonel
M. DOGHMI K.
Professeur agrégé en Hématologie-Clinique
Service d’Hématologie-Clinique de l’H.M.IM.V de Rabat
Vous avez accepté avec gentillesse de juger notre travail et c’est pour
nous un honneur de vous avoir dans notre jury.
Veuillez recevoir l’expression de ma reconnaissance et de mon respect.
A toute l’équipe du laboratoire de microbiologie et
Les résidents en biologie.
Je vous suis infiniment reconnaissante pour la bonne ambiance et de
m’avoir facilité la tâche dans ce travail.
Veuillez agréer mon profond respect et ma sincère reconnaissance pour
vos enseignements et l’amitié que vous m’avez offerts.
A
Noelle, Carole, Laetitia, Machelle,
Raoul, Gildas, Marie-Christelle ainsi que tous ceux et celles qui m’ont
m’aidé à la concrétisation de ce travail
Un grand merci pour m’avoir aidé à finaliser ce travail
Puisse Dieu vous le rendre autant et vous bénisse !!!
A mon père
MOKET Assohoun Maurice
Aucune dédicace ne saurait exprimer l’estime,
Le respect et l’amour que je te porte.
Tu t’es investi à me transmettre le sens de la responsabilité,
De la persévérance et de la droiture.
Tu nous as inculqué le sens du sacrifice afin de construire
Notre réussite.
Que ce travail soit le gage de ma reconnaissance et de ma gratitude.
Que Dieu le tout puissant puisse te bénir, t’accorder une longue vie
A ma mère
MOKET Abran Germaine
Aucun mot, aussi expressif qu’il soit ne saurait remercier à sa juste valeur,
L’être qui a consacré sa vie à parfaire notre éducation avec
Un dévouement inégal associé à beaucoup de sacrifice.
Ton calme, ta patiente et ton humilité dont j’ai hérité ont été pour moi
Le phare pour l’aboutissement de ce travail.
Aussi puisse t-il être la concrétisation de tes efforts inlassables.
Puisse Dieu m’aider pour rendre un peu soit-il
De ce que tu m’as donné !
Puisse Dieu te garder longtemps auprès de nous
Et te bénir infiniment !
A mes frères
MOKET Ernest et MOKET Jean-Robert
Cadet comme benjamin, vous avez été pleins de patience
Et de dévouement envers moi.
Les mots ne sauraient exprimer l’étendu de mon affection et de ma gratitude.
Je vous dédie ce travail et vous exhorte au resserrement des liens de la famille
dans l’amour, le respect, l’humilité et le courage.
A mon oncle
MOCKEY Essan, son épouse OUATTARA Mariam,
Et leurs enfants Laetitia, Ivan et Marc-Aurel
Ce travail est le vôtre.
Merci pour votre soutien et votre confiance en moi.
Votre présence a toujours été un réel réconfort et a suscité beaucoup d’espoir
pour moi.
Que Dieu vous bénisse et vous accorde la santé,
La prospérité et une vie heureuse !
A Mr et Mme OLLOKO et leurs enfants
Je vous remercie du fond du cœur et vous dédie ce travail.
Pour votre Affection, vos prières et votre soutien,
Je vous en suis reconnaissante.
Puisse la Sainte Vierge Marie intercéder auprès de notre Seigneur
Pour la longévité, la prospérité, et le succès
A mon Oncle
Tonton Casimir, Son épouse Jeannette, et leurs enfants Je ne saurais vous remercier pour tout le soutien que
Vous m’avez accordé,
Vous avez toujours été présent pour moi. Puisse Dieu vous accorder santé et prospérité !
A mon ONCLE
TANOH Franck considère, Son épouse et leurs filles Je souhaiterais vous remercier et vous dédier ce travail. Peu importe la distance, je vous garde au fond de mon cœur.
Voyez dans ce travail, le témoignage de ma reconnaissance. Puisse Dieu vous garder toujours auprès de moi
Du Début à la fin vous avez été présent. Vous m’avez accueillie avec sincérité,
Et j’ai eu le privilège de trouver une deuxième famille à vos côtés
Voici le reflet de l’amitié, de la bonne entente, et
De l’aboutissement de tous vos efforts pour faire de moi ce que je suis.
Ce travail vous ait dédié avec toute ma reconnaissance
Et mon amitié sincère.
Que le Tout Puissant, notre Dieu, vous comblez de joie,
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Je puis vous garantir infinie reconnaissance.
A notre Seigneur Dieu tout puissant
Notre Créateur et le Miséricordieux
Ces mots ne seront jamais suffisants pour Te témoigner ma
gratitude.
Je Te rends grâce et Te demande de nous guider vers la
bonne voie et de nous aider à parfaire notre adoration.
~ 1 ~ Sommaire I INNTTRROODDUUCCTTIIOONN ... 4 1 HISTORIQUE ... 7 2 PARTIE THEORIQUE ... 10 2.1 Bactériologie et physiopathologie ... 10 2.1.1 Habitat et épidémiologie ... 10 2.1.2 Caractères bactériologiques et biochimiques ... 11 2.1.3 Physiopathologie ... 13 2.2 Carbapénèmes... 17 2.2.1 Définition et structure de base ... 17 2.2.2 Mécanisme d’action et Relation structure activité ... 18 2.2.3 Spectre d’action ... 20 2.3 Mécanismes de résistance aux Carbapénèmes ... 22 2.3.1 Resistances naturelles ... 22 2.3.2 Le système d’efflux actifs ... 22 2.3.3 Les porines ... 25 2.3.4 Les Carbapénémases ... 26
3 MATERIELS ET METHODES ... 32
3.1 Type d’étude, date et lieu ... 32 3.2 Souches inclues et exclues ... 32 3.3 Techniques ... 33 3.3.1 Prélèvements ... 33 3.3.2 Analyses et isolement des germes ... 33 3.3.3 Description de la recherche des souches résistantes à l’Imipenème ... 39
~ 2 ~
3.3.4 Exploitation des données ... 41
4 RESULTATS ... 44
4.1 Prévalence des souches isolées... 44 4.2 Répartition des souches isolées selon les services hospitaliers ... 45 4.3 Répartition des souches selon les types de prélèvements ... 47 4.4 Fréquence des âges en fonction du sexe ... 49 4.5 Prévalence des souches résistantes à l’Imipenème ... 51 4.6 Répartition des souches résistantes à l’Imipenème selon les services ... 53 4.7 Répartition des souches résistantes à l’Imipenème selon les types de
prélèvements ... 56 4.8 Recherche de la production de Métallo-β-lactamases ... 59 4.9 Répartition des souches productrices de MBL selon les services hospitaliers et les types de prélèvements ... 62 4.9.1 Selon les services ... 62 4.9.2 Selon les types de prélèvements ... 65 4.10 Typage des souches de Pseudomonas aeruginosa ... 67 4.11 Comportement des autres antibiotiques vis-à-vis des souches résistantes à l’Imipenème ... 70
4.11.1 Profil de résistance aux antibiotiques chez A. baumanii résistant à l’Imipenème ... 72 4.11.2 Profil de résistance aux antibiotiques chez P. aeruginosa résistant à l’Imipenème ... 73 5 DISCUSSION ... 75 C COONNCCLLUUSSIIOONN ... 86 A ANNNNEEXXEESS ... 89 R REEFFEERREENNCCEESSBBIIBBLLIIOOGGRRAAPPHHIIQQUUEESS ... 93
~ 3 ~
~ 4 ~
I
I
N
N
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R
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O
D
D
U
U
C
C
T
T
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I
O
O
N
N
L’usage des antibiotiques a augmenté l’espérance de vie moyenne
d’une quinzaine d’années [1]. La découverte des antibiotiques
constitue donc un évènement majeur dans l’histoire médicale. Aussi, la résistance des bactéries aux antibiotiques a-t-elle toujours poussé les chercheurs à innover en matière de molécules anti-infectieuses ; malheureusement, l’introduction de nouveaux antibiotiques se heurte rapidement à la capacité d’évolution insidieuse des bactéries [2].
C’est le cas des Carbapénèmes vis-à-vis des Bacilles à gram négatifs non fermentaires tels Pseudomonas aeruginosa et
Acinetobacter baumanii. Introduites dans les années 80, ceux-ci
ont suscité beaucoup d’espoir dans le traitement des infections
nosocomiales sévères [2]. Cependant leur spectre d’action s’est vu
rétrécir de jour en jour avec l’émergence de deux principaux types de mécanismes de résistance :
Soit l’imperméabilité, par la perte ou mutation de porines incluses dans la membrane de la bactérie ;
Soit enzymatique, par la production de métallo-β-lactamases (MBL) ; ces enzymes comportent au niveau de leur site actif un ion zinc essentiel à leur activité, d’où l’effet inhibiteur d’agents chélateurs de cations divalent comme l’acide éthylène diamine tétra acétique (EDTA) [3].
Nous nous sommes proposé de réaliser une étude d’évaluation de la résistance à l’imipenème de souches de Pseudomonas
aeruginosa et d’Acinetobacter baumanii.
~ 5 ~
Déterminer le mécanisme de résistance à l’imipenème de ces souches.
Et d’en évaluer leur prévalence parmi toutes celles isolées au service de bactériologie de l’Hôpital Militaire d’Instruction Mohammed V de Rabat (HMIMV).
~ 6 ~
~ 7 ~
1. H
ISTORIQUE
1889 : Vuillemin (France) créa le terme antibiose qui rend compte de la compétition que se livrent les micro-organismes pour la conquête des divers environnements et eu l’idée d’utiliser ces substances en médecine pour lutter contre les maladies bactériennes [1];
1928 : Flemming (Grande-Bretagne) élabora une substance bactéricide qu’il nomma pénicilline [1];
1932 : Domagk (Allemagne) découvrit les propriétés bactéricides d’un sulfamide utilisé dans l’industrie de teinture : la
sulfanilamide [1];
1941 : Emploi de la Pénicilline en thérapeutique [1];
1943 : Découverte de la Streptomycine par Waksman et Schatz
(USA), premier antibiotique de la famille des aminosides [1];
1952 : J. Lederberg (USA) démontra que les mutations bactériennes étaient responsables de la résistance aux antibiotiques [1];
1976 : Découverte de la Thiénamycine produite par Streptomyces
cattleya [1, 8, 9];
1986 : Première Autorisation de Mise sur le Marché pour TIENAM® (DCI = Imipénème-Cilastatine) [8, 9];
1997 : Apparition du Meropénème et son utilisation en Europe et en Amérique du Nord [8, 9];
~ 8 ~
07/2008 : Commercialisation du Doripénème (DORIBAX®) en
Europe et au Japon [8, 9];
Au vu de cet historique, on remarque que la découverte et l’emploi des antibiotiques ont révolutionné la médecine et la recherche biologique.
Ainsi la recherche continue-t-elle et on découvre de nouvelles thérapies tous les ans ; car les bactéries sont des êtres qui développent immanquablement une résistance aux nouveaux médicaments et il convient aux scientifiques de se parer à cette évolution fallacieuse.
~ 9 ~
P
ARTIE
~ 10 ~
2.
PARTIE THEORIQUE
2.1 Bactériologie et physiopathologie
Les bacilles à gram négatifs non fermentant (BGNnF) sont des bactéries aérobies ubiquitaires, largement présentes dans l’environnement (sols, eaux …) et pouvant être responsables d’infections cliniques sur des terrains débilités [5].
Respectivement de la famille des pseudomonadaceae et de la famille des moraxellaceae, Pseudomonas aeruginosa (P.
aeruginosa) et Acinetobacter baumanii (A. baumanii) font partis de
ces germes et sont responsables d’infections nosocomiales,
exceptionnellement d’infections communautaires [5, 6, 7].
Habitat et épidémiologie
P. aeruginosa vit dans l’eau et sur le sol. Dans l’environnement
hospitalier, il est surtout dans les endroits humides : siphons,
lavabos, matériels d’analyses mal nettoyés, solutions
d’antiseptiques contaminées. Chez l’Homme, il est l’agent d’infections nosocomiales notamment dans les services des soins intensifs, les unités de grands brûlés et chez les patients immunodéprimés [6, 10].
A. baumanii est retrouvé au sein de la flore cutanée commensale,
des régions humides tels la gorge, les narines et le tube digestif. Etant une bactérie strictement humaine, les malades colonisés représentent le principal réservoir de la bactérie [1, 7].
P.aeruginosa et A. baumanii sont dotés d’une grande capacité
d’adaptation ; c’est pourquoi leur dissémination se fait soit par voie aéroportée (dans l’environnement inhalé par des patients infectés), soit par voie manuporté (par le biais du personnel
intra-~ 11 intra-~
hospitalier), ou encore par le contact avec du matériels contaminés (sondes, cathéters, matériels de radiologie….) [4, 7, 11].
Caractères bactériologiques et biochimiques
Tableau 1 : caractères bactériologiques et biochimiques d’A. baumanii et de
P. aeruginosa. PRINCIPAUX CARACTERES A. baumanii [1,4,12,13] P. aeruginosa [1,4,12,13] FORME ET GRAM Coccobacille ; gram négatif (fig. 1). Bacille fin en bâtonnet ; gram négatif (fig. 1).
MOBILITE Immobile. Mobile par un flagelle
polaire.
MILIEUX DE CULTURE
Peu exigent, se
développe sur milieux usuels. S’adapte facilement et se développe sur milieux usuels. TEMPERATURE DE CROISSANCE Entre 33 et 35 °C, seule à croitre à 44 °C ; 37 °C et à 42 °C.
METABOLISME Aérobie stricte, non
fermentant.
Aérobie stricte, non fermentant.
ASPECT ET FORME DES
COLONIES
Aspect butyreux ; forme ronde, lisse et
convexe ; couleur blanc-jaunâtre.
Aspect métallique ; forme plate, lisse et
extensive ; couleur verte. Aspect muqueux pour les
~ 12 ~ souches de patients atteints de mucoviscidose. PIGMENTS Aucun Pioverdine : pigment jaune-vert fluorescent ; Pyocyanine : pigment bleu en solution
aqueuse. Les souches mucoïdes n’ont pas de pigments. OXYDASE - + CATALASE + + NITRATES REDUTASE - + ARGININE DIHYDROLASE - + GELATINASE - +
ACIDIFICATION DES SUCRES
PRODUCTION DE GAZ - +
GLUCOSE + +
FRUCTOSE - +
LACTOSE + +
GALACTOSE + -
~ 13 ~ mannose.
Notons qu’il existe un polysaccharide, l’ALGINATE, qui est sécrétée
par les souches mucoïdes de P. aeruginosa chez les patients
atteints de mucoviscidose [16]. L’alginate n’est pas sécrété chez A.
baumanii.
a. b.
Figure 1 : a. A. baumanii (grossissement ×1000) ; b. P. aeruginosa (grossissement ×1000). Service de bactériologie, HMIMV de Rabat.
Physiopathologie
Pour survivre et se multiplier dans l'hôte, A. baumanii et de P.
aeruginosa produisent une variété de substances qui leur
permettent d'éviter les mécanismes de défense de l'hôte. Ces substances sont : la capsule et les substances extra cellulaires qu’elle sécrète ; les protéines et les glucides de la surface, les enzymes et toxines et d'autres facteurs.
Capsule et substances extra cellulaires
Seules les bactéries Gram négatives ont un lipopolysaccharide (LPS). Composante de la membrane externe de la paroi cellulaire, la LPS se constitue de polysaccharides O ou antigène O, de
~ 14 ~
polysaccharide central ou core polysaccharidique, et de lipides A [1, 68].
La production d’un bio film composé d’alginate, le « slime », est une véritable capsule muqueuse responsable de cet aspect muqueux chez les souches de patients atteints de mucoviscidose. La LPS et le slime sont des éléments constitutifs de la bactérie qui favorisent l’adhérence aux épithéliums, et la protège contre la phagocytose [14, 68].
Les protéines et les glucides de surface
Il s’agit de protéines présentes dans la membrane de la bactérie. Selon leur rôle dans l’infectiosité, on les classe en deux catégories :
Les adhésines et fimbriae, qui participeraient à une adhésion rapprochée après celles des pili [68];
Et les porines qui forment notamment des canaux
permettant le passage de molécules hydrophiles à travers la
membrane hydrophobe ; Elles interviennent dans la pénétration
des antibiotiques, singulièrement des bêta-lactamines, et leur mutation peut être liée à la résistance [14].
Les enzymes et toxines
Etant des produits diffusibles, les enzymes et les toxines sont des produits extracellulaires, synthétisés par la bactérie, capables d’une action toxique directe sur les cellules inflammatoires et autres composantes du système immunitaire de l’hôte. Ce sont :
Les hémolysines qui induisent une hémolyse et la nécrose des cellules eucaryotes en dégradant les phospholipides
~ 15 ~
membranaires (rôle du rhamnolipide) et en hydrolysant la phosphatidylcholine (rôle de la phospholipase C – PLC) [14, 15, 68].
Les protéases : elles sont sécrétées en grand nombre et
facilitent l’invasion des tissus par la bactérie [6]. On en dénombre
quatre : l’élastase B ou Las B, l’élastase A ou Las A, la protéase alcaline, l’élastase D ou las D. Les protéases facilitent l’invasion
des tissus par la dégradation des substances immunitaires [14, 68].
Les toxines : l’exotoxine A, l’exotoxine S, l’exotoxine T et l’exotoxine U. Ces toxines interfèrent avec la synthèse protéique des cellules eucaryotes et sont particulièrement importantes pour la virulence ; in vivo leur expression accroit la virulence de P.
aeruginosa [14].
Autres facteurs : flagelles, pili ou fimbriae, alginate
Chez P. aeruginosa, le flagelle participe aux phénomènes d’adhésions aux cellules épithéliales [68]. Les pili confèrent à la
bactérie une mobilité par tiraillement (twitching mobility)
indépendante du flagelle, qui permet à P. aeruginosa de se déplacer sur les surfaces solides [14].
L’alginate, chez les souches mucoïdes de P. aeruginosa, est soit un facteur de défense, soit un facteur offensif lors des infections chroniques. En effet, l’alginate inhibe le chimiotactisme des polynucléaires neutrophiles et joue un rôle d'effet barrière à la pénétration des antibiotiques (tels les aminosides) : c’est le facteur défensif [16].
Le facteur offensif, lui, se définit par la nature visqueuse de l’alginate et son abondance qui majorent l'obstruction bronchique
~ 16 ~
Chez A. baumanii, il a été mis en évidence des pili ou fimbriae semblables à ceux que possèdent Escherichia coli uropathogène. Ceux-ci entrent dans le mécanisme d’adhésion aux cellules hôtes et à l’agglutination des érythrocytes en l’absence de D-mannose [14,15].
En somme, les structures pathogéniques d’A. baumanii et de P.
aeruginosa ont été l’objet de plusieurs études scientifiques [15]. Il convient de bien les connaitre afin de mieux les appréhender dans les infections nosocomiales.
~ 17 ~
Carbapénèmes
Définition et structure de base
Les Carbapénèmes sont des β-lactamines possédant un très large spectre antibactérien doublé d’une grande stabilité envers la quasi-totalité des β–lactamases. Pour cette raison, ils font partie des antibiotiques utilisés en première ligne au cours du
traitement probabiliste des infections nosocomiales sévères [8].
Les Carbapénèmes utilisés aujourd'hui dérivent de la
thiénamycine, molécule isolée en 1976 à partir de Streptomyces cattleya. Leur cycle de base diffère de celui des pénicillines par la
présence d’une double liaison et l'absence d'atome de soufre dans le cycle [8]. (Voir fig. 2)
Figure 2 : structure chimique du noyau péname et carbapénème [17]. Les Carbapénèmes possèdent en plus sur le carbone 6 un groupement trans hydroxyéthyle à la place du groupement cis amino-acyl portés par les autres β–lactamines. Ce groupement assure une stabilité importante vis-à-vis de l’action d’une grande variété de β–lactamases [18].
~ 18 ~
Mécanisme d’action et Relation structure activité
L’instabilité de la thiénamycine a conduit au développement au
milieu des années 1980 d’un dérivé n-formimidoyl
semisynthétique, l’Imipenème [8].
À l’instar des autres β-lactamines, les carbapénèmes exercent leur activité bactéricide en se liant aux protéines de liaison des pénicillines (PLP). Contrairement aux céphalosporines et aux aminopénicillines qui se lient principalement à la PLP3, les Carbapénèmes ont pour cibles privilégiées les PLP1a, 1b et 2, avec pour conséquence une lyse sans filamentation préalable et une moindre libération d’endotoxine par les bacilles à Gram négatif [8].
En raison d’une dégradation rapide in vivo par la dehydropeptidase (DHP-1) des tubules rénaux proximaux, l’imipenème doit être co-administré avec un inhibiteur de cette enzyme, la Cilastatine qui prévient en outre la néphrotoxicité
naturelle de l’antibiotique (Imipenème+Cilastatine = TIENAM®
~ 19 ~
Figure 3 : Relation structure activité des carbapénèmes : Imipenème,
Méropénème, Ertapénème [17, 18].
Le Méropénème et l’Ertapénème ont un groupe méthyle et ne sont pas hydrolysés en DHP-1 et ne requiert pas, de Co-administration de Cilastatine [8, 20]. (fig. 3)
Toutefois, l’activité de l’Ertapénème est inefficace vis-à-vis de P.
~ 20 ~
les entérocoques, les Staphylocoques aureus methicilline résistants (SARM) [19].
Spectre d’action
Tableau 2 : Spectre d’action des Carbapénèmes [1, 9, 17]
FORME ET METABOLISME COCCI GRAM POSITIFS ET NEGATIFS BACILLES GRAM NEGATIFS ANAEROBIES Bactéries Staphylocoques, Streptocoques, Enterocoques, Neisseria, Moraxella cattaharis Enterobactéries, Haemophilus, Bacilles non fermentants tels Acinetobacter, Pseudomonas Clostridium, Bacteroides, Fusobacterium,
Les bactéries ayant une résistance naturelle aux Carbapénèmes [9, 17] sont :
– Staphylocoque aureus methicilline résistante ; – Enterococcus faecium ;
– Corynebacterium ; – Lactobacillus sp ;
– Stenotrophomonas maltophilia ; – Aeromonas ;
~ 21 ~
Les Carbapénèmes sont des molécules à spectre large bien tolérées et encore actives sur la plupart des bactéries. Pour mieux préserver cette efficacité, il convient de limiter leur prescription au strict nécessaire tout en respectant une posologie et une durée de traitement adéquates.
~ 22 ~
Mécanismes de résistance aux
Carbapénèmes
Resistances naturelles
La faible affinité pour la PLP5 d’Enterococcus faecium et pour la PLP2a des Staphylocoques résistants à la méticilline (SARM) rend compte de la résistance naturelle de ces bactéries [8].
Le système d’efflux actifs
Constitué d’un ensemble de protéines, ce système est
responsable de l’équilibre physico-chimique du milieu
intracellulaire en s’opposant à l’accumulation de substances naturelles ou synthétiques toxiques c'est-à-dire le transport de substances nutritives et l’export de substances toxiques.
Il existe 5 grandes familles de pompe d’efflux décrites chez les bactéries en général [24]:
- ABC (ATP binding cassette) transporteurs ; - RND (resistance nodulation cell division) ; - MFS (major facilitator superfamily) ;
- SMR (small multidrug resistance) ;
- MATE (multiantimicrobial extrusion). (fig. 5)
Chez P. aeruginosa et A. baumanii, c’est le système tripartite complexe RND qui est représenté. Il est essentiellement composé :
- D’une protéine insérée dans la membrane cytoplasmique qui fournit l’énergie au transport ;
~ 23 ~
- D’une lipoprotéine péri-plasmique qui assume la liaison et la fusion qui s’ensuit ;
- Le canal protéique dans la membrane externe libérant la molécule dans le milieu extracellulaire [22, 24]. (fig. 4)
Figure 4 : structures des pompes impliquées dans le système d’efflux actifs des bacilles gram négatifs [22, 23].
Ce système chez P. aeruginosa est composé du canal OprM (outer
membrane factor), de la protéine de fusion MEX A (membrane fusion protein) et de la pompe d’expulsion MEX B ; on parle du
~ 24 ~
Figure 5 : Représentation schématique des cinq familles de systèmes d’efflux.
MFS ou major facilitator superfamily ; SMR ou small multidrug resistance ; MATE ou multidrug and toxic compound extrusion ; RND ou
resistance-nodulation cell division avec MexA (membrane fusion protein) et OprM (outer
membrane factor) ; ABC ou ATP-binding cassette. ME, EP : membrane externe et espace périplasmique des bactéries à Gram négatif ; MC :
membrane cytoplasmique ; ATB : antibiotique substrat [24].
La surexpression génétique de ce système augmente la résistance
des bactéries à certains antibiotiques types : les
Fluoroquinolones, la Ticarciline et l’Aztréonam [17, 21, 23].
Un autre système d’efflux actif existe chez P. aeruginosa ; il est nommé le système Mex XY/ OprM. Non seulement cette pompe prend en charge un grand nombre d’antibiotiques (tétracyclines, macrolides, quinolones, chloramphénicol, ß-lactamines), mais possède la particularité d’effluer les aminosides [29].
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Cette pompe est responsable de la résistance naturelle de P.
aeruginosa aux tétracyclines et aux macrolides. De plus
l’association à la protéine de membr ane externe OprM participe à la résistance adaptative aux aminosides [24, 29].
Dans le cas d’A. baumanii, on parle du complexe Ade BAC. Ce système est responsable de l’efflux de plusieurs antibiotiques
substrats : le Triméthoprime, le Chloramphénicol,
l’Erythromycine, la Novobiocine, les aminosides et les fluoroquinolones [24]. Ce qui explique la résistance naturelle d’A. baumanii à ces antibiotiques.
Les porines
La résistance à l’Imipenème par la diminution de l’expression des porines est la plus largement décrite en ce qui concerne P.
aeruginosa. En effet, les études réalisées sur la porine D2 ont
clairement montré le lien entre la sensibilité à l’Imipenème et l’expression de cette protéine [27].
La porine facilite l'absorption à travers la membrane externe d'acides aminés basiques, de petits peptides qui contiennent ces acides aminés, ainsi que de l’Imipenème qui a une analogie structurale presque identique [27].
L’exposition prolongée à cette molécule augmente les risques de mutation génétique. De ce fait, la régulation de l’expression des systèmes d’efflux est activée, notamment celle du système Mex
AB/OprM [22, 27]. D’où la perte de la porine D2 qui s’accompagne
d’une résistance à l’Imipenème et le plus souvent aux Fluoroquinolones, à la Ticarciline et à l’Aztreonam chez P.
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Chez A. baumanii, une protéine de membrane est aussi responsable de la résistance à l’Imipenème et au Méropenème chez les souches multi-résistantes ; la perte de gènes codant une protéine de membrane nommée CarO est à la base de cette résistance [38].
Les Carbapénémases
Généralités et classification
La résistance enzymatique chez les bacilles à gram négatif est beaucoup décrite ; Les carbapénémases sont des enzymes qui diffèrent des bêta lactamases à spectre élargi (BLSE) [21, 30]. Ces enzymes sont capables d’hydrolyser les Carbapénèmes comme leur nom l’indique.
La classification moléculaire d’Ambler est basé sur la structure moléculaire de l’enzyme, la séquence des nucléotides et des
acides aminés [31]. Elle permet la différenciation des bêta
lactamases en quatre groupes bien distincts :
- La classe A : ce sont des pénicillinases retrouvées chez certaines entérobactéries telles Esherichia coli, Klebsiella
pneumoniae et Proteus mirabilis [30].
- La classe B : cette classe regroupe les métallo-β-lactamases (MBL) dont les gènes sont situés sur des plasmides et des intégrons.
- La classe C : ce sont des céphalosporinases plasmidiques, elles sont cliniquement importantes chez Citrobacter
freundii, Enterobacter spp, Morganella morganii, Serratia marcescens, P. aeruginosa, Proteus spp et Providencia spp
