CHAPITRE I LES AMINOCHROMES, PRODUITS DE DEGRADATION OXYDATIVE DES
I. 2.1.2.2 Administration aiguë d’aminochromes chez le chien
Les observations réalisées in vivo chez la souris suggèrent un mécanisme d’action potentiellement morbide des aminochromes administrés plusieurs jours de suite. Les premiers résultats in vitro indiquent que les effets de ces mêmes aminochromes n’impliquent pas les voies α- et β-adrénergiques.
Cependant, en raison des modifications cardiaques induites chez la souris, il apparait nécessaire de vérifier l’absence d’effets cardiovasculaires d’une administration aiguë de ces composés. Afin d’évaluer les potentiels effets sur la pression artérielle et la fréquence cardiaque des aminochromes, nous avons réalisé chez le chien une étude dose-réponse.
Matériels et méthodes
Cette étude a été réalisée sur 6 chiens mâles de race beagle, pesant de 10 à 12 kg et âgés de 2 ans. Tous les animaux étaient à jeun de la veille au soir et correctement hydratés.
Procédure générale
Cette étude a consisté à évaluer les effets cardiovasculaires de différentes doses administrées en intraveineux d’adrénolutine et d’adrénochrome sur des chiens anesthésiés (n=6).
Anesthésie
Sur les animaux vigiles, deux cathéters ont été posés au niveau de la veine céphalique, droite et gauche afin de procéder à l’administration séparée des produits anesthésiques et des aminochromes. Les chiens ont ensuite été prémédiqués avec du diazepam (0.25 mg.kg-1, iv) et induits, 5 minutes plus tard avec du propofol (4-6 mg.kg-1, iv), injecté jusqu’à effet sur 60 secondes environ. L’intubation endotrachéale est réalisée sans délai et une perfusion de propofol (pousse-seringue électrique) débutée à 0.4 mg.kg-1.min-1. Le débit de perfusion a été par la suite ajusté (0.3-0.6 mg.kg-1.min-1) afin de maintenir un niveau de narcose léger, caractérisé par la persistance du décubitus, une perte des mouvements volontaires et du réflexe palpébral. Les animaux ont tous été placés en décubitus latéral droit. Une perfusion
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de soluté cristalloïde (Ringer Lactate, 10 mL.kg-1.h-1) a été initiée immédiatement après l’induction de l’anesthésie.
Paramètres cardiovasculaires
Les pressions artérielles (PA) systolique, diastolique et la fréquence cardiaque (FC) ont été enregistrées en continu au moyen d’un cathéter (Seldicath, Laboratoire Plastimed) introduit dans l’aorte dorsale à partir de l’artère fémorale (droite ou gauche). Le cathéter était relié à une tête de pression (Baxter Healthcare Corporation, Irvine, CA, USA), raccordée à un enregistreur Plugsys (Hugo Sachs Elektronic, Gruenstrasse, Germany), connecté à un ordinateur IBM compatible. La tête de pression a été maintenue sur une horizontale passant par le cœur.
La FC a été évaluée par mesure du temps séparant deux valeurs de PA systolique. Les signaux de PA et de FC ont été digitalisés à 500 Hz et enregistrés toutes les 0,5 secondes par un ordinateur IBM compatible.
Les valeurs de pression artérielle et de fréquence cardiaque présentées correspondent à la moyenne des valeurs enregistrées pendant 60 secondes.
Protocoles expérimentaux
Pour valider l’ensemble de nos conditions expérimentales, un essai pilote permettant d’établir des courbes dose-réponse pressives à la noradrénaline (0.5, 1 et 2 µg.kg-1
) et à l’adrénaline (0.5, 1 et 2 µg.kg-1
) a été réalisé sur 3 des 6 animaux.
Les paramètres cardiovasculaires ont été relevés 1 minute avant la première injection et au pic de l’intensité des effets presseurs de chaque injection d’adrénaline ou de noradrénaline.
Cinq doses successives (qualifiés de faibles) d’adrénochrome, d’adrénolutine (0.5, 1, 2, 4 et 8 µg.kg-1
; n=6) ou cinq bolus de NaCl 0.9% (0.1 mL.kg-1) ont été administrées à 10 minutes d’intervalle, au cours de 3 séquences expérimentales distinctes et espacées d’au moins une semaine.
La première injection d’aminochrome a été réalisée à l’issue d’une période de stabilisation hémodynamique de 15 minutes (i.e. 25 et 20 minutes respectivement après l’induction de l’anesthésie et la mise en place du cathéter fémoral).
Dans un deuxième temps et sur 3 chiens, quatre doses successives (qualifiés de fortes) d’adrénochrome (50, 100, 150 et 200 µg.kg-1
; n=3) ont été administrées à 10 minutes d’intervalle.
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Les paramètres cardiovasculaires ont été relevés 1 minute avant la première injection et 9 minutes après chaque injection d’adrénochrome, d’adrénolutine ou de NaCl 0.9%.
Analyses statistiques
Les valeurs de Pas, Pad et FC sont exprimées en pourcentage de la valeur mesurée aux mêmes temps chez les animaux ayant reçu les bolus de NaCl 0.9 % (moyenne ± SEM).
Les comparaisons intragroupes ont été réalisées après vérification de l’homosédasticité au moyen d’une ANOVA en mesures répétées. Une valeur de p<0.05 a été considérée comme illustrant une valeur significative.
Produits utilisés
Propofol Shering Plough (Paris, France) ; Diazepam Roche (Neuilly-sur-seine, France) ; Adrenaline Aguettant (Lyon, France) ; Noradrenaline bitartrate Sigma Chemical Co. (Lyon, France) ; Adrenochrome Sigma Chemical Co. (Lyon, France) ; Adrenolutine produite à partir d’adrénochrome commercial par incubation en milieu basique.
37 Résultats
Les valeurs basales de PA systolique (PAS) et diastolique (PAD) n’apparaissent pas significativement différentes entre les séquences adrénochrome / adrénolutine / NaCl 0.9 % (p>0.05), respectivement pour la PAS = 170.9 ± 3.7, 166.1 ± 3.6, 166.5 ± 4.3 mmHg, la PAD = 103.7 ± 2.7, 95.9 ± 2.6, 94.4 ± 2.6 mmHg et la FC = 162.2 ± 4.1, 170.83 ± 3.9, 150.4 ± 2.0 bpm.
Effets presseurs et cardiaques des catécholamines
Chaque dose de noradrénaline et d’adrénaline entraîne une augmentation significative, rapide et fugace des pressions systolique et diastolique, contemporaine d’une bradycardie réflexe. Ces effets s’avèrent dose-dépendants et sont plus marqués avec l’adrénaline (Figure 1.9). Cette dose réalisée sur trois des six chiens valide les conditions expérimentales utilisées pour évaluer les effets possibles presseurs des aminochromes.
Effets presseurs et cardiaques des aminochromes lors d’administration aiguë
L’administration d’adrénochrome (faible et forte dose) ou d’adrénolutine n’entraîne pas de modification significative de la fréquence cardiaque et des pressions artérielles systolique et diastolique chez les chiens anesthésiés (Figures 1.9 et 1.10). En outre, aucun trouble électrocardiographique n’a été observé durant la surveillance anesthésique de ces animaux.
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Figure 1.9 : Effets de doses croissantes d’adrénochrome et d’adrénolutine (0.5, 1, 2, 4 et 8 mg.kg-1- Administration intraveineuse) ainsi que de noradrénaline et d’adrénaline (0.5, 1et 2 mg.kg-1) sur les PA systolique, diastolique et la FC chez
le chien anesthésié.
Les valeurs de Pas, Pad et FC sont exprimées en % de celles mesurées chez les animaux lors de la séquence placebo (moyenne ± SEM).
0 25 50 75 100 125 150 25 50 75 100 125 150 175 200 225 25 50 75 100 125 150 175 200 225 0.5 1 2 4 8 Dose (µg/kg) Pression artérielle diastolique Fréquence cardiaque Adrenochrome Adrenolutine Noradrénaline Adrénaline Pression artérielle systolique
39 Adrenochrome (n=3) 25 50 75 100 125 25 50 75 100 125 25 50 75 100 125
50 100 150 200
Dose (µg/Kg)Pression
artérielle
systolique
Pression
artérielle
diastolique
Fréquence
cardiaque
Adrenochrome (n=3) 25 50 75 100 125 25 50 75 100 125 25 50 75 100 12550 100 150 200
Dose (µg/Kg)Pression
artérielle
systolique
Pression
artérielle
diastolique
Fréquence
cardiaque
Figure 1.10 : Effets de doses croissantes iv d’adrénochrome (50, 100, 150 et 200 mg.kg-1- Fortes doses) sur les PA systolique, diastolique et la FC chez le
chien anesthésié.
Les valeurs de Pas, Pad et FC sont exprimées en % de celles mesurées chez les animaux lors de la séquence placebo (moyenne ± SEM).
40 Conclusion
Cette approche in vivo réalisée chez le chien anesthésié montre que l’administration aiguë d’adrénochrome ou d’adrénolutine, contrairement à ce qui est observé avec les catécholamines « natives » (adrénaline, noradrénaline) n’induit pas de modification significative de la pression artérielle et de la fréquence cardiaque.
L’absence d’effets cardiovasculaires aigus des aminochromes chez le chien confirme que les effets cardiaques morphologiques et fonctionnels observés chez la souris ne semblent pas être la conséquence d’une modification initiale de la fréquence cardiaque et/ou de la pression sanguine artérielle.