a) Utilisation de SERCA2a en thérapie génique cardiaque

Le transfert du gène SERCA2a par un vecteur adénoviral permet d’augmenter le transport du calcium et d’améliorer la contraction de cardiomyocytes isolés de rat (Giordano et al., 1997; Hajjar et al., 1997). Ce même vecteur est capable d’augmenter l’activité de la pompe et la vitesse de contraction et relaxation de cardiomyocytes issus de cœurs humains en insuffisance (del Monte et al., 1999) et de restaurer la fonction cardiaque dans un modèle d’insuffisance cardiaque chez le rat (del Monte et al., 2001; Miyamoto et al., 2000). Un lentivecteur exprimant SERCA2a a également été injecté et le gène, intégré avec succès, induit un remodelage moléculaire favorable, prévient le remodelage géométrique du ventricule gauche et améliore le taux de survie (Niwano et al., 2008). Plusieurs études ont mis en évidence également une diminution des arythmies ventriculaires après surexpression de SERCA2a avec un vecteur adénoviral ou un AAV9 (del Monte et al., 2004; del Monte et al., 2001; Lyon et al., 2011; Prunier et al., 2008) (Tableau 2).

De plus, contrairement aux agents inotropes qui améliorent la fonction contractile aux dépens de l’augmentation de la mortalité et de l’aggravation du métabolisme, le vecteur adénoviral porteur de SERCA2a a un effet bénéfique sur la survie et le potentiel énergétique chez le rat (del Monte et al., 2001). En effet, ajoutée à son action sur la contractilité, la surexpression de SERCA2a dans différents modèles animaux d’IC met en évidence une amélioration du métabolisme cardiaque et de l’utilisation de l’énergie. Cette restauration est importante puisque l’augmentation de la contractilité du myocarde est associée à une plus forte demande en énergie (Sakata et al., 2007) (Tableau 2).

Des études précliniques ont été effectuées chez le porc, le mouton et le chien pour évaluer l’efficacité de la surexpression de SERCA2a. Parmi ces différents essais, on observe que la fraction d’éjection est fortement augmentée dans le groupe traité, les volumes ventriculaires sont restaurés, le flux sanguin coronarien est augmenté, l’expression du BNP est réduite et aucun effet secondaire n’a été mis en évidence (Beeri et al., 2010; Byrne et al., 2008; Kawase et al., 2008; Mariani et al., 2011; Mi et al., 2009; Prunier et al., 2008) (Tableau 2).

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Tableau 2 : Etudes précliniques de thérapie génique avec le gène SERCA2a

Vecteur Modèle Espèce Résultats Référence

Ad Cardiomyocytes néonataux

Cellules de rat

restauration des niveaux de SERCA2a restauration du transport du calcium

(Giordano et al., 1997) Ad Cardiomyocytes néonataux Cellules de rat

augmentation du transport du calcium amélioration de la contraction (Hajjar et al., 1997) Ad Cardiomyocytes de cœur humain en IC Cellules

humaines restauration de la fonction contractile

(del Monte et al., 1999)

Ad Banding aortique

vers l'IC Rat amélioration de la fonction cardiaque

(Miyamoto et al., 2000)

Ad IC après banding

aortique Rat

restauration de la fonction énergétique diminution des arythmies ventriculaires

amélioration de la survie

(del Monte et al., 2001)

Ad Ischémie-

reperfusion Rat

restauration de la fonction cardiaque diminution des arythmies ventriculaires

(del Monte et al., 2004)

Ad Diabète de type 2 Rat

augmentation du flux sanguin coronarien diminution de l'hypertrophie des

cardiomyocytes

augmentation de la fonction énergétique

(Sakata et al., 2007) Lenti- vecteur IC après infarctus du myocarde Rat

diminution du remodelage géométrique amélioration de la survie

(Niwano et al., 2008)

AAV9 IC après infarctus

du myocarde Rat diminution des arythmies ventriculaires

(Lyon et al., 2011)

Ad Ischémie-

reperfusion Porc diminution des arythmies ventriculaires

(Prunier et al., 2008)

AAV1 IC après surcharge

de volume Porc

restauration de la fonction cardiaque amélioration du remodelage ventriculaire

(Kawase et al., 2008)

AAV1 IC après surcharge

de volume Porc

augmentation du flux sanguin coronarien augmentation de l'expression d'eNOS dans les cellules endothéliales de l'artère

coronaire (Hadri et al., 2010) AAV1 IC après forte stimulation avec un pacemaker

Chien amélioration de la fonction cardiaque (Mi et al., ₂₀₀₉₎

AAV2/1

IC après forte stimulation avec un

pacemaker

Mouton

augmentation de la fraction d'éjection restauration des volumes ventriculaires

diminution du BNP

(Byrne et al., 2008) (Mariani et

al., 2011)

AAV6 IC après infarctus

du myocarde Mouton

amélioration de la fonction cardiaque et de la contractilité

diminution de la dilatation

(Beeri et al., 2010)

Ces résultats ont permis l’élaboration d’un essai clinique de phase 1/2 (Hajjar et al., 2008; Jaski et al., 2009) mettant en évidence la sécurité et la faisabilité de cette thérapie génique chez des patients en insuffisance cardiaque avancée. La phase 2 nommée CUPID (Calcium upregulation by percutaneous administration of gene therapy in cardiac disease) a mis en évidence, avec la forte dose, une amélioration des symptômes des patients et de la capacité fonctionnelle et une réduction des événements et des temps d’hospitalisation (Jessup et al.,

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2011). Ces bénéfices ont perduré 3 ans après l’unique injection d’AAV1-SERCA2a par voie intracoronaire (Zsebo et al., 2014). Cependant, la phase clinique 2b (CUPID2), à plus grande échelle, n’a pas permis de confirmer ces résultats pourtant très prometteurs (Greenberg et al., 2016). Plusieurs raisons de cet échec sont à l’heure actuelle envisagées, telles qu’une transduction trop faible due à l’injection intracoronaire, le vecteur ne passant pas efficacement de l’endothélium au myocarde, des patients trop sévèrement atteints ou encore la présence d’anticorps neutralisant l’AAV (Greenberg et al., 2016; Yla-Herttuala, 2015).

De façon intéressante, cependant, la phase clinique 2a a suggéré un rôle de SERCA2a dans les cellules endothéliales vasculaires et les cellules musculaires lisses vasculaires. En effet, des changements dans la contractilité intrinsèque des cellules musculaires lisses vasculaires ainsi qu’une réduction de la réponse vasodilatatrice dans les vaisseaux toniques contractiles ont été observés dans l’insuffisance cardiaque. Des études on montré que ces dysfonctionnements vasculaires pouvaient être corrigée par le transfert du gène SERCA2a, ouvrant alors une nouvelle perspective en permettant la transduction de ces deux types cellulaires au même titre que les cardiomyocytes (Lipskaia et al., 2013). Cependant, il faudrait envisager l’utilisation d’un autre type de vecteur qui serait, contrairement à l’AAV1, intégratif. En effet, selon l’équipe de Lipskaia, l’effet bénéfique transitoire des faibles et moyennes doses d’AAV1-SERCA2a en phase 2a pourrait être expliqué par la transduction des cellules endothéliales coronariennes qui améliorerait le flux sanguin. Le cycle de vie de ces cellules étant rapide, les bénéfices s’estomperaient avec la perte de la surexpression de SERCA2a en quelques mois.