2 Méthodologie d’expertise
2.5 Évaluation du niveau de preuve pour chaque effet étudié Évaluation des éléments de preuves pour les études chez l’Homme
Pour un effet sanitaire donné, l’ensemble des études disponibles chez l’Homme (cliniques et épidémiologiques) publiées entre 2010 et 2015 est considéré à travers le logigramme suivant, afin de caractériser les éléments de preuve apportés au lien entre l’exposition aux champs électromagnétiques basses fréquences et l’effet considéré.
Figure 1 : logigramme d'évaluation des éléments de preuve relatifs à un effet donné dans les études chez l’Homme
Les données relatives à l’effet étudié provenant d'études sur l’Homme (épidémiologiques et cliniques) sont classées en fonction des éléments de preuve en faveur de l’existence de l’effet, dans l'une des catégories suivantes :
Éléments de preuve suffisants pour conclure à l’existence d’un effet : une relation de cause à effet a été établie entre l'exposition aux champs électromagnétiques basses fréquences considérés et l’effet étudié. En d'autres termes, une relation significative a été établie entre l'exposition et la survenue de l’effet, dans le cadre de plusieurs études où les biais et les facteurs de confusion ont pu être exclus avec suffisamment de certitude (cf.
critères dits de « Bradford-Hill »).
Éléments de preuve limités pour conclure à l’existence d’un effet : une association significative a été établie entre l'exposition aux champs électromagnétiques basses fréquences considérés et la survenue de l’effet étudié, et le collectif d’experts estime qu'une interprétation causale de cette association est crédible, mais il n'a pas été possible d'exclure avec suffisamment de certitude que les biais ou les facteurs de confusion aient pu jouer un rôle.
Éléments de preuve disponibles ne permettent pas de conclure à l’existence ou non d’un effet : les études disponibles, a) ne montrent pas d’association et ne sont pas d'une qualité, d'une concordance ou d'une puissance statistique suffisantes pour permettre de conclure à l’absence d’effet ; b) montrent une association mais ne sont pas d'une qualité, d'une concordance ou d'une puissance statistique suffisantes pour permettre de conclure à l'existence d'une relation de cause à effet entre l'exposition aux champs électromagnétiques basses fréquences considérés et l’effet direct étudié.
Les données disponibles ne montrent pas d’effet : les résultats de l’ensemble des études disponibles, couvrant la totalité des niveaux d'exposition connus pour être rencontrés chez l’Homme, sont, convergents : ils ne font pas ressortir d'association positive entre l'exposition
aux champs électromagnétiques basses fréquences considérés et l’effet étudié et ce, quel que soit le niveau d'exposition examiné. Les résultats de ces études, seuls ou combinés, devraient disposer d'intervalles de confiance étroits, dont la limite supérieure devrait être proche d'une valeur nulle (par exemple un risque relatif de 1,0). Biais et facteurs de confusion doivent être exclus avec une certitude raisonnable, et les études devraient avoir un suivi suffisamment long. Lorsque les renseignements disponibles suggèrent « une absence d’effet », cette conclusion ne peut s'appliquer qu'à l’effet étudié, aux champs électromagnétiques basses fréquences considérés, aux conditions et niveaux d'exposition et à la durée d'observation pris en considération dans les études dont on dispose. Au demeurant, l'éventualité de l'existence d'un risque très faible aux niveaux d'exposition étudiés ne peut jamais être exclue.
Évaluation des éléments de preuves pour les études expérimentales
Afin de caractériser les éléments de preuve apportés au lien entre l’exposition aux champs électromagnétiques basses fréquences et un effet sanitaire considéré, l’ensemble des études disponibles publiées entre 2010 et 2015 sur des modèles animaux et cellulaires est considéré à travers le logigramme présenté ci-dessous (cf. Figure 2).
Les éléments de preuve fournis par les études recherchant l’induction d’une pathologie suite à l’exposition d’un modèle animal fournissent le niveau de preuve le plus élevé concernant le lien potentiel entre l’exposition d’intérêt et la pathologie concernée (cf. Figure 2A). Cependant, des éléments de preuve concernant des effets biologiques peuvent venir compléter l’évaluation des éléments de preuve (cf. Figure 2B), en particulier lorsque les études sur les modèles animaux d’une pathologie sont parcellaires, voire inexistantes. Ces éléments de preuve biologiques doivent être reliés à la pathologie concernée par les connaissances scientifiques actuelles. Cependant, le poids attribué à ces éléments de preuve est moindre, car l’association entre l’exposition et l’effet sanitaire devient indirecte. Ces éléments de preuve interviennent alors comme modulateur du classement obtenu en considérant uniquement les effets sanitaires.
Ainsi, comme indiqué dans le logigramme, le groupe de travail a tout d’abord procédé à l’analyse des études ayant utilisé un modèle expérimental directement en relation avec la pathologie considérée. En l’absence de publication ayant spécifiquement étudié cette pathologie, le groupe de travail a étendu son analyse aux études portant sur des effets biologiques ayant une relation indirecte, mais avérée, avec la pathologie. Par exemple, l’analyse de l’impact des basses fréquences sur le stress génotoxique, ou le stress oxydant, a été intégrée dans l’analyse de l’effet cancérogène de ces ondes. En effet, l’oxydation de l’ADN et la présence de mutations sont retrouvées dans de nombreuses tumeurs. Les publications étudiant l’effet de l’exposition sur la prolifération cellulaire, l’apoptose, ou la dédifférenciation cellulaire ont également été intégrées dans l’évaluation globale du risque d’avoir un cancer. Pour les maladies neurodégénératives, le groupe de travail a analysé les publications relatives à l’homéostasie protéique et au stress oxydant car ces phénomènes biologiques sont impliqués dans la genèse ou la progression de ces pathologies.
Les données relatives à l’effet étudié provenant de ces deux types d’études expérimentales (directes ou indirectes) sont classées en fonction des éléments de preuve en faveur de l’existence de l’effet, dans l'une des catégories suivantes :
Éléments de preuve suffisants pour conclure à l’existence d’un effet : une relation de cause à effet a été établie entre l'exposition aux champs électromagnétiques basses fréquences considérés et l’effet étudié a) chez deux espèces animales ou plus ; ou b) dans le cadre de deux études distinctes ou plus, portant sur une même espèce, effectuées à des moments différents, ou dans des laboratoires différents, ou selon des protocoles différents.
Éléments de preuve limités pour conclure à l’existence d’un effet : les données disponibles laissent penser qu'il existe un effet, mais elles sont limitées et ne permettent pas de faire une évaluation définitive parce que : a) les éléments de preuve de l’effet se limitent à une seule expérience mais dont le protocole a été jugé de bonne qualité, sans limites méthodologiques majeures ; ou b) plusieurs études de bonne qualité montrent des
résultats convergents, mais des questions restent en suspens en ce qui concerne la pertinence du protocole, la conduite ou l'interprétation des données ; ou l'incidence de l’effet observé peut être naturellement élevée chez certaines souches.
Éléments de preuve disponibles ne permettant pas de conclure à l’existence ou non d’un effet : les études ne peuvent pas être interprétées comme prouvant la présence ou l'absence de l'effet étudié, parce que : a) il n’y a qu’une seule étude qui ne montre pas d’effet b) il y a plusieurs études qui ne montrent pas d’effet mais elles n’ont pas été effectuées chez 2 espèces animales au moins, ou bien c) elles présentent d'importantes faiblesses d'ordre qualitatif ou quantitatif.
Les données disponibles ne montrent pas d’effet : un nombre suffisant d'études est disponible, portant sur deux espèces au moins, qui montrent, de manière convergente et dans les limites des expériences réalisées, que les champs électromagnétiques basses fréquences considérés n’ont pas d’effet. Lorsque les renseignements obtenus suggèrent une « absence d’effet », cette conclusion ne peut s'appliquer qu'à l’effet étudié, aux champs électromagnétiques basses fréquences considérés, aux conditions et niveaux d'exposition et à la durée d'observation pris en considération dans les études.
Figure 2 : logigramme d'évaluation des éléments de preuves relatifs à un effet pathologique (A), ou biologique pouvant être relié à la pathologie (B), dans les études Une relation de cause à effet a-t-elle été
établie : Les études avec limites méthodologiques importantes ne sont pas utilisées pour évaluer le niveau de preuve
(B) Effet biologique pouvant être relié à la pathologie (A) Effet pathologique
Oui
Non Oui
Évaluation globale
Afin de prendre en compte l’ensemble des connaissances scientifiques disponibles relatives à un effet sanitaire, les experts du groupe de travail ont rappelé, dans les paragraphes consacrés à l’évaluation du niveau de preuve des effets sanitaires, les conclusions formulées par l’Anses dans son expertise précédente, et les résultats et conclusions des expertises réalisées par des organismes nationaux étrangers et internationaux.
Tous les éléments d’appréciation (données publiées avant et après 2010) sont examinés dans leur ensemble afin d’aboutir à une évaluation globale pour l’Homme de l’impact des champs électromagnétiques basses fréquences considérés, pour chaque effet étudié. Cette évaluation globale donne lieu, pour chaque effet sanitaire, à une classification finale du niveau de preuve selon les catégories définies ci-dessous (fortement inspirées de celles utilisées pour étudier la cancérogénicité d’un agent dans les monographies du Circ). Le classement d'un effet sanitaire résulte ainsi d’un processus d’évaluation collective et s'appuie sur les éléments d'appréciation extraits d'études sur l’Homme, l'animal de laboratoire et d'autres informations pertinentes (études in vitro par exemple).
Figure 3 : évaluation du niveau de preuve pour un effet donné en fonction des éléments de preuve en faveur de l'existence d'un effet.
L’effet étudié est avéré pour l’Homme
Cette catégorie n'est utilisée que lorsque l'on dispose d’éléments de preuve suffisants de l’existence de l’effet étudié pour l’Homme. Exceptionnellement, un effet peut être placé dans cette catégorie lorsque les éléments de preuve concernant l’effet pour l’Homme ne sont pas tout à fait suffisants, mais qu'il existe des éléments de preuve suffisants de l’existence de l’effet étudié chez l'animal de laboratoire et de fortes présomptions que l’agent considéré (les champs électromagnétiques basses fréquences) agisse suivant un mécanisme reconnu.
L’effet étudié est probable ou possible pour l’Homme
Cette catégorie comprend les effets considérés pour lesquels, au maximum, on a obtenu des éléments de preuve limités en faveur de l’existence de l’effet étudié dans les études cliniques et épidémiologiques et, au minimum, les éléments de preuve disponibles ne permettent pas de conclure à l’existence d’un effet ou alors on ne dispose d'aucune étude clinique ou épidémiologique, mais on dispose d’éléments de preuve en faveur de l’existence de l’effet étudié suffisants dans les études chez l’animal. Ces effets sont alors classés soit dans la catégorie effet probable pour l’Homme, soit dans la catégorie effet possible pour l'Homme sur la base d’éléments de preuve issus des études épidémiologiques et expérimentales, de données mécanistiques et d'autres renseignements pertinents. Les termes effet probable et effet possible n'ont pas de signification quantitative et ne sont utilisés que pour décrire différents degrés d’éléments de preuve en faveur de l’existence de l’effet chez l’Homme, effet probable signifiant un niveau de preuve plus élevé qu’effet possible (où le doute est plus fort).
a- Effet probable pour l’Homme
On fait appel à cette catégorie lorsque l'on dispose d’éléments de preuve limités en faveur de l’existence de l’effet étudié dans les études cliniques et épidémiologiques et d’éléments de preuve suffisants chez l'animal de laboratoire. Dans certains cas, l’effet étudié peut être classé dans cette catégorie lorsque les éléments de preuve ne permettent pas de conclure à l’existence d’un effet ou que les éléments de preuve sont inexistants dans les études cliniques et épidémiologiques et que les éléments de preuve sont suffisants pour l'animal de laboratoire et que de fortes présomptions que l’effet étudié s'effectue par un mécanisme qui est également plausible également chez l’Homme.
b- Effet possible pour l’Homme
Cette catégorie concerne les effets pour lesquels les éléments de preuve en faveur de l’existence de l’effet étudié sont limités dans les études cliniques et épidémiologiques, et que les éléments de preuve chez l’animal de laboratoire sont limités, ne permettent pas de conclure à l’existence d’un effet, que l’on ne dispose pas de données de qualité ou que les données disponibles ne montrent pas d’effet. On peut également y faire appel lorsque les éléments de preuve ne permettent pas de conclure à l’existence d’un effet ou que l’on ne dispose pas de données de qualité dans les études cliniques et épidémiologiques, mais que l'on dispose d’éléments de preuve suffisants pour l'animal de laboratoire.
Dans certains cas, un effet sanitaire peut être classé dans ce groupe si les éléments de preuve ne permettent pas de conclure à l’existence d’un effet ou si l’on ne dispose pas de données de qualité dans les études cliniques et épidémiologiques, et que l’on dispose d’éléments de preuve limités chez l'animal de laboratoire corroborés par des données mécanistiques et d'autres données pertinentes. Un effet peut être classé dans cette catégorie sur la seule base d'indications solides provenant de données mécanistiques et autres.
Les données disponibles ne permettent pas de conclure à l'existence ou non de l'effet des champs électromagnétiques basses fréquences sur l’effet sanitaire étudié
Cette catégorie comprend essentiellement les effets étudiés pour lesquels :
les éléments de preuve disponibles chez l’Homme ne permettent pas de conclure à l’existence d’un effet, ou on ne dispose pas de données de qualité, et dans le même temps les éléments de preuve sont au plus limités chez l'animal de laboratoire ;
les données disponibles ne montrent pas d’effet chez l’Homme, et il n'est pas possible de déterminer que les données disponibles ne montrent pas d’effet chez l’animal de laboratoire.
Exceptionnellement, les effets étudiés pour lesquels les éléments de preuve ne permettent pas de conclure à l’existence ou non d’un effet ou que l’on ne dispose pas de données de qualité dans les
études cliniques et épidémiologiques mais sont suffisants chez l'animal de laboratoire peuvent être classés dans cette catégorie lorsqu'il existe de fortes présomptions que le mécanisme d’action chez l'animal de laboratoire ne fonctionne pas chez l’Homme.
Probablement pas d’effet pour l’Homme
Relèvent de cette catégorie les effets étudiés pour lesquels on dispose d’éléments de preuve suggérant une absence d’effet dans les études cliniques et épidémiologiques, ainsi que chez l'animal de laboratoire, pour un grand nombre de conditions ou de scénarios d’exposition. Il est très difficile de démontrer une absence d’effet.
Dans certains cas, peuvent être classés dans ce groupe des effets pour lesquels les éléments de preuve ne permettent pas de conclure à l’existence d’un effet ou que l’on ne dispose pas de données de qualité dans les études épidémiologiques ou cliniques, mais pour lesquels on dispose d’éléments de preuve suggérant une absence d’effet chez l'animal de laboratoire, constamment et fortement corroborées par une large gamme de données mécanistiques et d'autres données pertinentes.