Les émulsions pour l’application topique

L’émulsion est la forme galénique la plus souvent utilisée dans l’application topique. Ce type de formulation présente l’avantage d’associer dans la même formulation des substances solubles dans l’eau et dans l’huile, de donner un toucher agréable, de protéger certains

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principes actifs et de modifier le profil de libération et de perméation de principes actifs (Bettinger, Gloor, et Gehring 1994; Magdassi 1997).

2.5.1.1. Influence du type d’émulsion

Il a longtemps été présumé que la pénétration d’un actif était supérieure lorsqu’il était dissous dans la phase continue d’une émulsion (J. W. Wiechers et al. 2012).

A titre d’exemple, l’administration dermique du methoxycinnamate d’éthyl hexyl, un filtre solaire lipophile a montré une meilleure pénétration à partir d’émulsions eau-huile comparé à des émulsions huile-eau. Ce résultat s’expliquerait aussi par l’effet occlusif de la phase huileuse (Jimenez et al. 2013).

D’autres auteurs ont montré que la perméation des parabènes lipophiles était au contraire meilleure via des émulsions huile-eau, avec les flux diminuant lorsque le caractère lipophile du conservateur augmentait (Pozzo et Pastori 1996).

Une autre étude a permis d’explorer l’effet de différentes formulations sur l’application dermique et transdermique d’actifs possédant des degrés de lipophilie variés.

Les résultats montrent de façon inattendue une pénétration similaire de ces différents composés à partir d’émulsions huile-eau ou eau-huile. Cependant, la perméation dermique de ces composés était supérieure quand les actifs étaient dissous dans la phase dispersante.

Une autre étude a montré l’influence du type d’émulsions (huile-eau, eau-huile et eau-huile-eau) sur le passage transcutané du glucose. Après 24h d’exposition, il a été démontré que le passage du glucose (substance hydrophile, LogP = - 2.2) à partir d’émulsions huile-eau était 4 fois supérieur à son passage à partir de l’émulsion eau-huile et presque 3 fois supérieur à son absorption percutanée à partir de l’émulsion multiple. Les auteurs ont expliqué ce résultat par une concentration supérieure du glucose dans la phase externe de l’émulsion huile-eau et ceci dans des conditions de dose finie ou infinie (Ferreira et al. 1995).

Le métronidazole pris comme molécule modèle de polarité intermédiaire (log P = – 0.15) a montré une pénétration différente à partir des émulsions selon qu’il était appliqué en dose finie ou infinie (tu n’as jamais défini ces paramètres) quel que soit le type d’émulsion utilisé.

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Dans des conditions de dose infinie, le flux à l’équilibre était similaire entre l’émulsion huile-eau et l’émulsion multiple huile-eau-huile-huile-eau. Cependant, les deux formules montraient une pénétration supérieure du métronidazole comparée à celle d’une émulsion eau-huile (Ferreira et al. 1994).

2.5.1.2. Influence de la viscosité

La viscosité de la formulation influence également la libération du principe actif. (Welin-Berger, Neelissen, et Bergenståhl 2001) ont étudié des émulsions H/E contenant un médicament anesthésique liposoluble, avec et sans agent épaississant à différentes concentrations. La viscosité des émulsions était comprise entre 0,3 et 5 Pa.s. L’émulsion la plus visqueuse a donné le pourcentage d’absorption de l’anesthésique le plus faible et donc l’effet thérapeutique obtenu était la plus faible. Ceci est dû probablement à la libération retardée du principe actif.

2.5.1.3. Influence de la taille des gouttes

L’influence de la taille des gouttelettes sur la pénétration des actifs a été controversée.

En effet, certaines études mettent en avant que des émulsions à granulométrie fine permettent une meilleure pénétration cutanée des actifs (Schwarz, Weisspapir, et Friedman 1995; Ktistis et Niopas 1998).

L’argument avancé est que l’interface créée lors de l’émulsification permet d’augmenter la surface d’échange entre la formule et la peau améliorant ainsi la pénétration des actifs incorporés.

Une étude plus récente a montré que contrairement à ce qui a été reporté, la taille des émulsions n’avait pas d’influence réelle sur la pénétration de la tétracaïne dans la peau (Izquierdo et al. 2007).

Pour cela, deux séries d’émulsions ont été formulées: une renfermant des émulsions de composition identique avec différentes granulométries (3 macro-emulsions avec une taille de gouttes >1 μm et 3 nano-émulsions avec une taille de gouttes <100 nm), une autre en gardant une concentration en tensioactifs constante dans la phase aqueuse et en faisant varier la concentration totale en tensioactifs dans l’émulsion.

Aucune corrélation n’a pu être mise en évidence entre la taille des gouttelettes et la pénétration cutanée de la tétracaïne.

Ce résultat contradictoire s’explique par la comparaison souvent faite par différents auteurs entre des formules très souvent de compositions différentes ou renfermant des concentrations

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différentes en principes actifs. Ces différences permettent très rarement d’isoler l’effet exact d’une réduction de la taille des gouttelettes.

L’augmentation de l’absorption à partir des microémulsions peut être due non seulement à la petite taille des gouttelettes mais aussi à la concentration élevée de tensioactifs qu’elles renferment.

2.5.1.4. Influence des tensioactifs classiques

L’influence des molécules tensioactives sur la pénétration cutanée a déjà été décrite dépendante de sa distribution entre la phase aqueuse et la phase huileuse mais aussi de la formulation dans laquelle elles sont incorporées.

Dans le cas des tensioactifs non ioniques, l’influence de la longueur de chaine polyoxyéthylénée a donné lieu à des résultats contradictoires sur la pénétration d’actifs dans la peau.

La disparité des résultats obtenus peut s’expliquer par le très grand choix d’émulsifiants et d’huiles testées sur la peau. D’autres facteurs comme les changements affectant l’activité thermodynamique dans le véhicule ou les interactions survenant entre les molécules actives et les émulsifiants peuvent aussi affecter leur effets sur la perméation.

Les structures que peuvent former les tensioactifs dans une émulsion peuvent avoir une grande influence sur la pénétration cutanée des actifs. En effet, ces molécules amphiphiles sont capables de s’organiser en phases cristallines dans certaines conditions de concentrations. Les structures lamellaires formées par trois tensioactifs : triéthanolamine stearate, le système sorbitane stearate/sucrose cocoate et le système steareth-2/-21 au sein d’une émulsion huile-eau ont permis une amélioration du flux de la 4-benzophenone (molécule hydrophile) comparé à des émulsions dont les tensioactifs ne forment pas de structures lamellaires (exemple du polysorbate 60). L’hypothèse avancée met en avant l’apparition d’un partage de l’actif entre la phase cristalline et le stratum corneum alors que dans une émulsion sans structure cristalline, l’actif incorporé se partage entre la phase aqueuse et la peau.

2.5.1.5. Influence des tensioactifs particulaires : Cas des émulsions de Pickering Les émulsions de Pickering décrites au chapitre 1, sont des émulsions huile-eau ou eau-huile dont l’interface est stabilisée par des particules solides (Binks 2002; Chevalier et Bolzinger 2013).

La stabilisation par des particules solides confère une grande résistance à la coalescence des émulsions obtenues.

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L’adsorption forte des particules aux interfaces joue le rôle d’une barrière s’opposant à la diffusion des substances actives. Les gouttelettes ainsi stabilisées agissent alors comme de véritables capsules, protégeant les actifs labiles encapsulés (Tan et al. 2009; Ghouchi et al. 2009; Simovic et Prestidge 2007).

Ces émulsions offrent l’avantage de s’affranchir de l’usage des tensioactifs chimiques dont l’usage peut provoquer des sensibilisations cutanées, ce qui en fait des formulations très attrayantes pour des applications cosmétiques ou pharmaceutiques.

Le potentiel de ce type d’émulsions pour la voie topique a été exploré. Frelichowska et al. 2009, ont étudié l’absorption cutanée de la caféine (actif hydrophile modèle) incorporée dans une émulsion eau-huile stabilisée par la silice, sur la peau de flanc de porc. L’objectif de ce travail était de confiner l’actif dans la phase dispersée de l’émulsion afin d’étudier l’influence de l’interface solide sur le passage de l’actif comparativement à une émulsion classique avec une interface liquide. Tous les paramètres des émulsions (Pickering et classique) étaient les mêmes (viscosité, taille des gouttelettes de phase dispersée, concentration en actif…), les émulsions ne se différenciant que par la nature de l’interface. L’émulsion de Pickering a permis une absorption rapide de la caféine comparée à une émulsion classique.

Cette diffusion rapide de la caféine a été attribuée à une plus forte adhésion des gouttelettes stabilisées par la silice sur la peau. Les particules de silice ont également été incriminées dans le passage transcutané de la caféine. En effet, des images de microscopie à balayage de strips effectués dans le stratum corneum après 24h de contact, ont permis de retrouver des particules jusqu’à 50% de son épaisseur. Des émulsions de Pickering huile-eau stabilisées par des particules d’amidon ont également été testées pour le transport transcutané du méthyl salicylate (Marku et al. 2012). Les résultats montrent un flux de pénétration deux fois supérieur à celui obtenu avec les suspensions de particules. L’absorption cutanée du rétinol a également été étudiée à partir d’émulsions de Pickering huile-eau (Frelichowska et al. 2009). Toutes les formulations utilisées (émulsion de Pickering, émulsion à base de tensioactif, solution huileuse de rétinol) ont montré une accumulation du rétinol dans le stratum corneum.

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Cependant, l’émulsion de Pickering a permis une pénétration cutanée totale plus élevée de rétinol comparée aux autres formulations avec un transfert moins important vers l’épiderme viable.

Le mécanisme mis en cause est la lipophilie élevée du rétinol (Log P = 5.68) mais aussi un effet des particules de silice utilisées. Celles-ci, retrouvées dans les couches superficielles du stratum corneum ont pu contribuer à la rétention de l’actif dans celui ci.

Ghouchi et coll. ont observé une augmentation de la pénétration d’une substance fluorescente lipophile, l’acridine orange 10-nonyl bromide (AONB), à partir d’émulsions stabilisées par système mixte : particules de silice/lécithines, comparées aux solutions de lécithines testées dans les mêmes conditions (Ghouchi et al. 2010).

Le milieu d’incorporation des particules à l’émulsion a été montré influencer la pénétration et la distribution de AONB à partir de ces émulsions.

L’inclusion des particules de silice via la phase huileuse a augmenté de façon significative la rétention de l’AONB dans la peau (profondeur atteinte 100-205 mm) alors que leur incorporation par la phase aqueuse de l’émulsion a permis d’atteindre une profondeur plus élevée (268 mm).

Les auteurs ont expliqué ce phénomène par l’existence d’interactions de type électrostatique entre les particules de silice dans l’eau et l’AONB permettant une pénétration profonde de celui-ci.