Haut PDF Lanmie au cours des maladies inflammatoires chroniques intestinales: Frquence et prise en charge

De plus, les cytokines anti-inflammatoires comme IL-10 peuvent aussi induire une anémie. Une étude s’est intéressée à l’impact de l’IL-10 dans l’anémie inflammatoire, qui a montré alors une diminution significative du taux d’hémoglobine dans les groupes ayant reçu une forte dose d’IL-10 (3 groupes sur 4) contrairement au groupe placebo, suggérant ainsi l’induction d’une anémie par l’IL-10. Au cours de cette thérapie, ils ont également mis en avant une augmentation significative du taux de ferritine (à J15), ainsi que du taux de TRF plus tardivement (à J30). L’anémie dans ce cas peut s’expliquer par la stimulation de synthèse de ferritine qui va donc induire le stockage du fer, avec pour conséquence, moins de fer biodisponible pour les érythrocytes et leurs progéniteurs pour l’érythropoïèse, et donc induction d’une anémie. En conséquence, les tissus vont augmenter leur taux de TRF, ce qui en fait donc un bon indicateur de carence en fer dans les tissus (84) (figure 20).

L’aspect endoscopique ne permet pas de différencier une poussée inaugurale de MICI colique d’une colite infectieuse, à l’exception notable de la colite pseudomembraneuse, spécifique du Clostridium Difficile [63-65]. Les biopsies coliques sont en faveur d’une MICI colique si elles montrent une distorsion des cryptes ou une plasmocytose basale mais ces signes peuvent manquer au début d’une poussée. Il est alors utile de répéter les biopsies quelques semaines plus tard. Une situation difficile est celle d’un malade avec une coproculture positive qui ne répond pas aux antibiotiques. L’association entre poussée inaugurale de MICI colique et colite infectieuse est possible : elle a été rapportée pour la salmonellose, les infections à Campylobacter Jejuni, et à Clostridium Difficile. De plus, plusieurs études longitudinales ont montré qu’une infection intestinale est un facteur de risque de MICI dans les mois ou les années qui suivent. Une autre difficulté est celle des infections à germes qui ne sont pas diagnostiquées par la coproculture standard. C’est le contexte clinique (retour d’un pays d’endémie pour l’amibiase, immunosuppression pour le CMV, syndrome hémolytique et urémique pour E. Coli entéro hémorragique, prise récente d’antibiotique pour Klebsiella Oxytoca et Clostridium Difficile) qui orientera le diagnostic et induira les tests microbiologiques ou histologiques spécifiques.

Au moment de la chirurgie, 5 de nos patients étaient toujours traités par biothérapie et aucun n’a présenté d’infection postopératoire. L’impact du traitement par biothérapie dans la survenue d’infections postopératoires est quant à lui plus débattu dans la littérature. Une étude rétrospective de 2012 ayant inclus 51 enfants pris en charge par coloproctectomie en 2 ou 3 temps pour RCH ne retrouvait pas de corrélation entre l’utilisation préopératoire d’infliximab et la survenue d’infections postopératoires (39). Une première méta-analyse adulte de 2012 regroupant 13 études et près de 3000 patients opérés pour RCH n’observait pas de corrélation entre l’utilisation d’une biothérapie et le risque infection postopératoire (42). Le taux d’infection semblait même moindre si la biothérapie avait été instaurée dans les 12 semaines précédant l’intervention. Cependant, d’autres travaux adultes tout aussi vastes, étudiant soit spécifiquement la MC (43) soit l’ensemble des MICI (44), évoquent un risque accru d’infection en cas de traitement par infliximab en péri-opératoire. Faut-il y voir un risque différent selon le type de MICI ? Le risque infectieux pourrait également être corrélé au type d’intervention chirurgicale. Dans plusieurs séries, l’utilisation d’infliximab est associé à une augmentation du risque infectieux postopératoire en cas de coloproctectomie avec anastomose iléo-anale en 1 temps (45,46). Dans les cas où la chirurgie est réalisée en 2 ou 3 temps l’utilisation d’infliximab n’est pas corrélée à une augmentation du risque infectieux.

Dans un troisième temps, il existe les complications hépatiques liées à la prise en charge des MICI, notamment par les médicaments ou la nutrition parentérale. c. Pathologies cutanées Au cours d’une maladie inflammatoire chronique des intestins, de nombreuses atteintes cutanées peuvent survenir. Une pathologie cutanée peut être directement ou indirectement associé à la MICI. Elle se manifeste sous forme de dermatose spécifique granulomateuse, pouvant concerner plusieurs régions cutanées différentes. Il existe également d’autres dermatoses qui sont, elles, considérées comme réactionnelles à une MICI, avec par exemple l’érythème noueux, l’aphtose buccale, les dermatoses neutrophiliques (la pyoderma gangrenosum, le syndrome de sweet, le syndrome arthrocutané) ou la pyostomatite pyodermique végétante.

Dans le cas de la MC, les gestes sont souvent plus simples consistant à de simples exérèses de lésions inflammatoires limitées. Par ailleurs, le recours aux stomies n’est pas rare. Lorsqu’il existe deux localisations, une colectomie subtotale est préférable (ECCO 2014). Malgré une diminution globale du recours à la chirurgie dans les MICI au cours des dernières décennies depuis l’avènement des biothérapies, près d’un tiers des patients nécessiteront une résection intestinale dans les cinq ans suivant le diagnostic et un patient sur deux à dix ans.

concentrations de TNFα sont augmentées dans le sang, les selles et la muqueuse intestinale au cours de la MC et de la RCH. L’amélioration de la compréhension des mécanismes physiopathologiques a permis l’émergence de traitements de plus en plus ciblés avec des thérapies agissant sur la diminution des cytokines pro-inflammatoires, sur la stimulation de cytokines anti-inflammatoires ou sur l’inhi- bition des molécules d’adhésion des leucocytes. Le traitement des MICI a été ainsi révolutionné par l’apparition des thérapies biologiques. Jusqu’en 1990, les MICI étaient traitées avec une efficacité variable par des médicaments non spécifiques, tels que les dérivés de la sulfasa- lazine, les corticoïdes ou les immunosuppres- seurs. Les années 90 ont vu le développement des premiers anti-TNF et, notamment, de l’in- fliximab, un anticorps chimérique monoclonal dirigé contre le TNFα. Ce traitement a révolu- tionné la prise en charge des MC sévères et a également plus récemment prouvé son efficacité dans la RCUH.

Résumé Introduction : Le vieillissement de la population est un problème de santé publique. L’incidence des maladies inflammatoires chroniques de l’intestin (MICI), rectocolite hémorragique (RCH) et maladie de Crohn (MC) dans la population mondiale est en augmentation depuis 50 ans, avec un pic d’incidence après l’âge de 60 ans. La colite aigue grave (CAG) est une complication rare des MICI. Sa prise en charge est bien codifiée, mais n’a jamais été étudiée chez les patients âgés.

4. L’Immunologie dans les MICI a) La réponse immunitaire muqueuse intestinale • Le système immunitaire muqueux : les muqueuses Les muqueuses intestinales représentent à elles seules une surface de 400m2 en contact avec l’environnement et sont une porte d’entrée aux pathogènes. C’est ainsi qu’intervient le système immunitaire muqueux pour effectuer une réponse rapide et efficace par l’intermédiaire du MALT, le Tissu Lymphoïde Associé aux Muqueuses et plus précisément le GALT localisé au niveau du tube digestif. Ce dernier constitue le principal support du système immunitaire du tractus gastro-intestinal et dont la fonction première est de protéger l’organisme contre l'invasion par des microbes ou des parasites ingérés.

I.10 Prise en charge nutritionnelle pendant la grossesse Il n’y a pas de recommandation particulière concernant la prise en charge nutritionnelle des femmes enceintes atteintes de MICI. La supplémentation en acide folique n’est pas spécifique aux femmes atteintes de MICI et doit être débutée si possible plusieurs semaines avant le début de la grossesse. Cependant, l’administration de doses plus importantes d’acide folique peut se discuter en cas de MC avec atteinte grêlique étendue, bien que les données sur ce point soient peu nombreuses. Un mot sur les recommandations générales de l’organisation mondiale de la santé (OMS) à propos des apports nutritionnels chez les femmes enceintes, sans spécificité aux MICI : un apport adapté en fer de 30 à 60 mg par jour (ou 120 mg une fois par semaine en cas de mauvaise tolérance) est recommandé. Les supplémentations en vitamines A, E, C et B6 ne sont pas recommandées de manière mais sont à envisager au cas par cas(95). Les recommandations d’apport systématique en vitamine D dans la population générale sont maintenant anciennes. L’OMS ne recommande pas de supplémentation systématique (alors qu’elle la recommandait en 2012) en raison du nombre limité de données, tout comme une méta-analyse parue récemment(96). En cas d’apport insuffisant en calcium une supplémentation sera indiquée, à hauteur de 1.5 à 2 g par jour, pour diminuer le risque de prééclampsie(97). Les carences diverses, fréquentes chez ces patientes, en particulier en cas de maladie active, doivent être prises en charge de manière individualisée à chaque patiente (consensus ECCO)(19).

- Le mucus fabriqué par les cellules caliciformes, a un rôle de filtre en limitant l’entrée des molécules et des micro-organismes en fonction de leur charge et de leur taille. La composante chimique est représentée par les molécules antimicrobiennes produites par les cellules épithéliales. Leur rôle est de réduire la prolifération des bactéries ou levures. Même si la totalité des cellules épithéliales produisent des molécules antimicrobiennes, certaines cellules intestinales, appelées les cellules de Paneth, sont spécialisées dans cette fonction. Elles sont situées au niveau des cryptes intestinales. Les substances microbiennes sont principalement des défensines, dont il existe deux types : les défensines alpha et beta. Leur méthode d’action fait intervenir leurs charges électrostatiques qui perméabilisent la membrane des pathogènes et permet ainsi le maintien de la flore intestinale. (Cf. figure 12)

Dans le gène ATG16L1, un SNP (Ala281Thr) est très significativement associé à la maladie de Crohn (Naser, Arce et al. 2012). ATG16L1 est membre d'une famille de gènes impliqués dans l'autophagie. Une mutation d’ATG16L1 aurait pour conséquence la réduction de la clairance des agents pathogènes. Il a été rapporté que l'expression de ATG16L1 par les cellules épithéliales intestinales est essentielle à l'efficacité de l'autophagie de S. typhimurium (Rioux, Xavier et al. 2007). Une observation intéressante a été celle de l'association de variants génétiques dans le gène IRGM avec la maladie de Crohn (Parkes, Barrett et al. 2007). Des expériences de knockdown de IRGM ont permis de montrer son rôle dans l'autophagie, et le contrôle de la charge en mycobactéries intracellulaires (Singh, Davis et al. 2006). Une étude récente a montré l'induction de l'autophagie par un mutant LRRK2 (leucine-rich repeat kinase 2), qui est fortement associé à la maladie de Crohn et aux gènes d’autophagie ATG16L1 et IRGM2-5 (Plowey, Cherra et al. 2008). Dans l'ensemble, les associations de SNPs dans NOD2, ATG16L1, IRGM et LRRK2 avec la maladie de Crohn, mais pas avec la RCH, indiquent que les modifications du devenir intracellulaire des bactéries constituent un élément central de la pathogenèse de la maladie de Crohn.

Prise en charge chirurgicale des maladies inflammatoires chroniques de l’intestin 107 patient au traitement. Quand la maladie est localisée, la chirurgie doit être discutée comme alternative au changement de ligne thérapeutique médicale en cas de poussée sévère réfractaire aux corticoïdes, ou lors d’une rechute sous immunosuppresseurs (recommandation ECCO). Le choix d'une intervention, comme dernier recours, fait courir le risque d’aggravation de l’état local (avec les risques associés infectieux, et de plus grandes difficultés opératoires). Une intervention précoce évite les risques, notamment lymphoprolifératifs, associés à un traitement médical au long cours. En revanche, le traitement médical est privilégié lorsque l’intervention expose le patient à des conséquences nutritionnelles (syndrome du grêle court) ou fonctionnelles (incontinence, diarrhée). Dans notre série, 17 parmi les 26 patients (65,3 %), ayant eu une chirurgie élective, étaient sous traitement médical lors de la survenue de l’épisode chirurgical.

Mots clés : biothérapie-anti TNFα - MICI-maladie de Crohn-rectocolite hémorragique- effets secondaires. Introduction : Les MICI sont des pathologies digestives chroniques, fréquentes, graves et invalidantes. Leurs différentes manifestations, digestives et extra-digestives, nécessitent une prise en charge pluri-professionnelle adaptée à chacun des patients. Les anti-TNF représentent aujourd’hui une arme thérapeutique incontournable dans la prise en charge des maladies inflammatoires chroniques de l’Intestin (MICI). Leur efficacité à court et à long termes a été largement démontrée dans la littérature. Néanmoins Les Anti TNFα ont une efficacité variable qui s’expliquerait par une proportion non négligeable d’arrêt du traitement suite à la survenue d’effets secondaires. Le but de notre travail est d’étudier l’incidence des différents effets secondaires survenus chez les patients ayant une MICI sous biothérapie, leur gestion et insister sur leur prévention.

Les producteurs de soins sortent de leur vision étriquée de la médecine traditionnelle, non connectée, dans l’intimité du cabinet médical. Les mentalités changent et s’ouvrent, pour ne plus voir la circulation des informations comme un échec du secret médical ou la fin d’une relation de confiance du patient-médecin, sous l’égide de la toute-puissance du médical, mais comme un vecteur pour une meilleure prise en charge. En construisant un nouveau système aux côtés non plus de patients mais « d’actients », les professionnels doivent apprendre à déléguer les tâches de mesure, de suivi, de prévention et se concentrer sur la part noble de leur métier : le diagnostic médical complexe et la recommandation de la thérapeutique adaptée. La formation à un tel bouleversement devient alors un élément manquant essentiel. En plus de comprendre l’e-santé et les technologies associées, les médecins doivent apprendre à être des chefs d’équipes pluridisciplinaires, capables d’interagir avec des infirmières mais aussi avec des informaticiens, des opérateurs de réseaux voir même avec d’autres professionnels du monde de la santé ou non. C’est pourquoi, les facultés de médecine doivent prendre en compte ce changement, et doivent intégrer dans leur cursus des modules complémentaires d’e-santé.

106 intestinale et l’augmentation de leur activité induit une protection accrue face aux. Cependant, les essais cliniques utilisant des anticorps bloquant l’IL-17 ont été décrits comme exacerbant la maladie (Hueber et al 2012). L’utilisation de Secukinumab (anticorps anti-IL-17 A), déjà utilisé dans le traitement de l’arthrite rhumatoïde (Hueber et al 2010), n’induit pas la diminution de l’inflammation intestinale. De façon intéressante, l’utilisation de cet anticorps dans les modèles d’arthrite rhumatoïde est associée à une augmentation de la sécrétion d’IL-10 (Schminke et al 2015 ) . De plus, l’utilisation anticorps bloquant l’IL-17A et IL- 17-F induit une diminution de l’inflammation intestinale dans les modèles murins de colites (McClean et al 2013 ; Schmidt et al 2013). Une augmentation de l’IL-17F est observée chez les patients atteints des maladies inflammatoires chroniques de l’intestin (Seiderer et al 2008). Ces études ont ainsi mis en avant que les cellules Th17 via leur sécrétion d’IL-17 jouent un rôle inducteur de la perte osseuse lors des maladies inflammatoires chroniques de l’intestin. L’effet de ces cellules au niveau intestinal est toujours en cours d’étude mais il est apparu que les différents isoformes de l’IL-17 vont avoir différentes cibles cellules. Il est ainsi possible que les effets osseux et intestinaux de l’IL-17 soient dus aux différents isoformes de l’IL-17. L’ensemble de ces travaux n’ont pas permis de déterminer des marqueurs spécifiques des cellules Th17 pathogéniques. Ainsi, les travaux de Glaubomme et al (2015) ont décrit le marqueur CD5L comme marqueur des cellules mémoires pathogéniques. La capacité de ces cellules et leur rôle dans la perte osseuse observée lors des maladies inflammatoires chroniques n’a pas été établi. L’étude de cette population pourrait ainsi permettre de mettre en place des thérapeutiques ciblées et de lutter plus efficacement contre les maladies inflammatoires.

L’infection gastro-intestinale L’exposition du système immunitaire intestinal aux infections sem- blerait jouer un rôle dans le développement de ces maladies chro- niques qui sont très fréquentes chez le jeune. Ainsi, entre 5 et 30 % des patients qui ont souffert d’un épisode aigu de gastro-entérite infectieuse développent des symptômes gastro-intestinaux chro- niques, malgré l’élimination de l’agent pathogène à l’origine de l’infection [12, 13] . Le taux d’incidence de MICI a ainsi été estimé à 68,4 pour 100 000 chez des personnes ayant présenté, quelques années auparavant, un épisode de gastro-entérite infectieuse aiguë par rapport à celui observé dans une cohorte d’individus n’ayant pas été infectés qui est de 29,7 pour 100 000 [13] . Des études ont suggéré que les IgA (immunoglobulines A) induites à la suite d’une infection par Salmonella ou Campylobacter pouvaient initier le processus conduisant à la MICI [12] . Pour la MC, qui se produit souvent après une gastro-entérite infectieuse, on retrouve une diversité de la flore au niveau des muqueuses et un nombre augmenté de bactéries présentant souvent des propriétés adhé- sives [14] .

Ce défaut de vaccination chez les patients atteints de MICI sous immunosuppresseurs pourrait être responsable d’infections sévères notamment des infections à pneumocoque ou à Myxovirus influenzae. Dans une enquête réalisée dans le Vaucluse en 2015 concernant la vaccination contre le pneumocoque et antigrippale chez des patients immunodéprimés atteints de MICI, les taux de couvertures vaccinales sont respectivement de 7.3% et 9.8% et donc largement insuffisants (19). Dans notre cas, respectivement 31% et 42% des personnes pensaient être à jour contre le pneumocoque et contre la grippe, ce qui est une fois de plus, largement inférieur aux objectifs vaccinaux. Une récente étude picarde a montré que chez des sujets atteints de maladies chroniques ou immunodéprimés, hospitalisés pour une infection invasive à pneumocoque, seuls 3.5% étaient vaccinés et près de 75% des infections auraient pu être évitées s’ils étaient vaccinés (20).

Délivré par l’Université Toulouse III – Paul Sabatier Discipline ou spécialité : Immunologie.. Présentée et soutenue par Lilian BASSO Le vendredi 10 juillet 2015.[r]

PgLPS, ou STAT6 dans les cellules NK en réponse au TNFα, reflétant vraisemblablement un dialogue intracellulaire entre voies de signalisation ou des communications cellule-cellule. Les composants les plus informatifs de la signature immunitaire de la ChP comprennent des éléments de signalisation TLR2/4 en réponse au PgLPS dans plusieurs types de cellules immunitaires innées. La stimulation des échantillons de sang périphérique avec du PgLPS a entraîné une activation de pNF-κB (neutrophiles, monocytes classique), de pCREB (monocytes classiques, cellules dendritiques myéloïdes) et de pERK (monocytes classiques, cellules myéloïdes suppressives monocytiques) par rapport aux individus contrôles. Ces résultats sont en accord avec les rapports antérieurs indiquant une exacerbation de l'activation des neutrophiles dans les tissus gingivaux locaux ainsi que dans le sang périphérique de patients atteints de ChP (109). Par exemple, Ling et al. ont observé une augmentation de la sécrétion de cytokines pro-inflammatoires, IL-8 et IL-1β, par les neutrophiles périphériques en réponse à P.gingivalis chez des patients atteints de ChP (194). L'augmentation des réponses de signalisation au PgLPS suggère un effet de « priming » de la ChP sur les cellules immunitaires innées périphériques, peut-être par une régulation à la hausse des récepteurs TLR2 et TLR4. Il reste à déterminer si le « priming » observé résulte d’une exposition chronique à des agents pathogènes parodontaux présents dans la circulation sanguine ou indirectement, à la libération chronique de cytokines pro- inflammatoires telles que le TNFα et l’IL-1β à partir des tissus parodontaux.

Pattern recognition receptor et MICI Plusieurs travaux chez l’homme rapportent diverses anomalies d’expression et de fonction des PRR au niveau des cellules épithéliales intestinales [30, 37] . Ayabe et al. [34] ont observé une surexpression sélec- tive du TLR2 par les cellules de Paneth des cryptes intestinales de MC. Ces cellules particulières de l’épi- thélium intestinal, par l’expression excessive de ces récepteurs, pourraient, au contact de certains anti- gènes bactériens de la lumière digestive, induire une réponse inflammatoire et immunitaire exagérée de la muqueuse. Ces mêmes cellules, localisées au niveau iléal, expriment moins d’ défensines (HD5 et HD6, des molécules antibactériennes endogènes) en zone malade de la muqueuse, en particulier chez les patients ayant une mutation du gène NOD2/CARD15 (caspase recruit- ment domain family member 15).