Préparation de nouveaux matériaux à base de (benz)imidazole et bio-activité

Texte intégral

(1)REPUBLIQUE ALGÉRIENNE DÉMOCRATIQUE ET POPULAIRE MINISTERE DE L'ENSEIGNEMENT SUPERIEUR ET DE LA RECHERCHE SCIENTIFIQUE. UNIVERSITÉ des FR RES!MENTOURI-CONSTANTINE FACULTÉ DES SCIENCES EXACTES DÉPARTEMENT DE CHIMIE N° d’ordre :104/D3C/2018 Série : 20/CH/2018. TH SE!PRESENTÉE POUR OBTENIR LE DIPLOME DE DOCTORAT 3éme Cycle LMD EN CHIMIE. OPTION Chimie Organique THEME. Préparation!de!nouveaux!matériaux!à!base!de!(benz)imidazole!et! bio-activité :!synthèse!de!complexes!à!base!de!(benz)imidazole,! étude!structurale!et!théorique!et!préparation!d’analogues! structuraux!de!la!Tacrine!à!base!de!benzimidazole. PAR PAR. Anfel BENHASSINE Epouse LIFA Soutenue le 23/10/2018 devant le jury :. Président. D. A. ROUAG. Pr. U. F. M. Constantine 1. Directeur de Thèse. A. BELFAITAH. Pr. U. F. M. Constantine 1. Examinateur. M. BENCHARIF. Pr. E. N. S. Constantine. Examinateur. A. BOUKHARI. Pr. U. Badji Mokhtar-Annaba. Examinateur. C. BOUDAREN. Pr. U. F. M. Constantine 1.

(2) REPUBLIQUE ALGÉRIENNE DÉMOCRATIQUE ET POPULAIRE MINISTERE DE L'ENSEIGNEMENT SUPERIEUR ET DE LA RECHERCHE SCIENTIFIQUE. UNIVERSITÉ des FR RES!MENTOURI-CONSTANTINE FACULTÉ DES SCIENCES EXACTES DÉPARTEMENT DE CHIMIE N° d’ordre :104/D3C/2018 Série : 20/CH/2018. TH SE!PRESENTÉE POUR OBTENIR LE DIPLOME DE DOCTORAT 3éme Cycle EN CHIMIE. OPTION Chimie Organique THEME. Préparation!de!nouveaux!matériaux!à!base!de!(benz)imidazole!et! bio-activité :!synthèse!de!complexes!à!base!de!(benz)imidazole,! étude!structurale!et!théorique!et!préparation!d’analogues! structuraux!de!la!Tacrine!à!base!de!benzimidazole. PAR PAR. Anfel BENHASSINE Epouse LIFA Soutenue le 23/10/2018 devant le jury :. Président. D. A. ROUAG. Pr. U. F. M. Constantine 1. Directeur de Thèse. A. BELFAITAH. Pr. U. F. M. Constantine 1. Examinateur. M. BENCHARIF. Pr. E. N. S. Constantine. Examinateur. A. BOUKHARI. Pr. U. Badji Mokhtar-Annaba. Examinateur. C. BOUDAREN. Pr. U. F. M. Constantine 1.

(3) Remerciement Ce projet de thèse a été réalisé au sein de l’équipe « Synthèse de Molécules à Objectif Thérapeutique » (SMOTH) du laboratoire des Produits Naturels d’Origine Végétale et de synthèse Organique (PHYSYNOR), de l’université des frères Mentouri-Constantine. Mes plus vifs remerciements s’adressent au Professeur Ali Belfaitah pour m’avoir accueillie au sein de son équipe de recherche ainsi que pour la confiance qu’il m’a toujours accordée. Je tiens aussi à lui remercier pour sa patience, sa compréhension, sa grande disponibilité même durant les moments les plus difficiles et son aide indispensable qui ont rendu ce travail très enrichissant sur le plan scientifique mais aussi sur le plan humain. Son œil critique m’a été d’une grande aide pour avancer que ce soit aussi bien à la paillasse que pendant la rédaction de cette thèse. Je tiens également à exprimer ma profonde gratitude envers le Docteur Abdelmalek Bouraiou qui m’a donné les premières initiations ainsi que pour son aide et ses précieux conseils. J’exprime ma profonde reconnaissance au Docteur Boulebd Houssem pour son aide, ses encouragements, sa participation dans ce travail et le partage de son expérience. Ma profonde reconnaissance va au professeur Lhassane Ismaili de l’UFR des sciences médicinales et pharmaceutiques de l’université de Franche-Conté (France) pour m’avoir accueille au sein de son laboratoire, dans le cadre d’un stage de formation de courte durée au cours de l’année 2016. Je tiens à lui exprimer mes sincères remerciements pour l’intérêt manifesté, la chaleur de son accueil, la bonne humeur de son équipe et le soutien accordé durant mon séjour. Ma profonde gratitude va également au Professeur Mustapha Bencharif et Mme Barkahem Anak du laboratoire des matériaux de Constantine, pour leur disponibilité, leur compréhension et les efforts déployés pour la concrétisation des calculs théoriques de ce travail. Mes remerciements vont également au Pr. Hocine Merazig, au Pr. Lamia Bendjeddou et Dr. Sofiane Bouacida, de l’unité CHEMS, de l’université des frères Mentouri-Constantine, pour le temps consacré et les efforts déployés dans la partie réservée à la spectroscopie des Rayons X. J’adresse mes sincères remerciements au Professeur N. Kacem Chaouche, directeur du laboratoire de Mycologie, de Biotechnologie et de l’Activité Microbienne (LaMyBAM), pour m’avoir accueillie au sein de son laboratoire, et pour la confiance dont il a su me gratifier tout au long de notre passage dans son laboratoire. Mes sincères remerciements vont évidemment vers Docteur Kara Ali Mounira et Docteur Benhassine Sara, pour les facilités accordées dans la réalisation des tests antimicrobiens.. I.

(4) Je tiens à remercier le Professeur S. Zertal du laboratoire de Techniques Innovantes de Prévention de l'Environnement, de m'avoir permise d'effectuer des analyses spectroscopiques au sein de son laboratoire. Que Mr le Docteur chawki Bensouici et tout le personnel du centre national de recherche en biotechnologie (CRBt) de Constantine, puissent trouver à travers cette thèse l’expression de ma profonde gratitude, pour le bon accueil et le soutien accordé durant mon stage au sein du laboratoire de Biochimie (CRBt). J’adresse mes sincères remerciements et ma profonde reconnaissance à M. Le professeur Djamil-Azzedine Rouag professeur à l’université des frères Mentouri-Constantine, d’avoir accepté de présider ce jury, et à M. le professeur Mustapha Bencharif de l'Ecole Normale Supérieure Université-Constantine 3, M. Le professeur Chaouki Boudaren, de l’université des frères Mentouri-Constantine 1, ainsi que M. le Professeur Abbes Boukhari, de l’université Badji Mokhtar-Annaba, qui ont accepté de juger ce travail et pris le temps de l’examiner. Je remercie également l’ensemble des membres de l’équipe «synthèse des molécules à objectif thérapeutique « SMOTH » : Docteur Boulebd Houssem, Docteur Haiour Hasna, Docteur Zama Sana, Docteur Boudine Hayette, Docteur Imene Amine Khodja, Docteur Besma Saoudi, ainsi que Mr. Imed Chouiter qui ont su créer et entretenir par leur présence, une ambiance favorable à la recherche, qui m’a permis de travailler pendant ces années. J’adresse mes sincères remerciements aussi à Melle. Doria Yousra Lahneche, Mme Roumaissa Belguedj, et Mr. Mehdi Bouchouit, membres de de l’unité de recherche ECHEMS, pour leur soutien et la bonne humeur qu’ils m’ont apportée, durant leurs passages au sein de notre laboratoire. Les études décrites dans cette thèse n’auraient pas pu être réalisées sans de nombreuses bonnes volontés. Tout particulièrement, je voudrais remercier pour leur aide, le personnel des différents services communs : Mr. Nacer de la spectrométrie de résonance magnétique nucléaire et Mr. Touil Azzedine de la spectroscopie infra-rouge, ainsi que toutes les personnes qui ont contribué au bon déroulement et à l’aboutissement de cette thèse. Mes plus profonds remerciements vont à mes chers parents. Tout au long de mon cursus, ils m’ont toujours soutenue, encouragée et aidée. Ils ont su me donner toutes les chances pour réussir. Qu’ils trouvent, dans la réalisation de ce travail, l’aboutissement de leurs efforts ainsi que l’expression de ma plus affectueuse gratitude. Un grand merci à ma sœur Sara pour m’avoir soutenue dans mes efforts et dans les moments difficiles. Plus personnellement, je remercie mon mari, Ali Lifa pour son écoute et surtout son. II.

(5) soutien qui m’a été essentiel durant ces années. Mes remerciments s’adressent aussi à mes beaux parents et à mes amies.. Dédicace Je dédie ce travail A mon cher père et à ma chère mère A ma sœur Sara A mon mari Ali A la mémoire de mes grands parents. III.

(6) Abréviations & Symboles utilisés A ABTS : Acide 2,2’-azino-bis-(3éthylbenzothiazoline-6-sulfonique AChE : Acétylcholine estérase ADN : Acide déoxyribonucléique.. DMF : N,N-diméthylformamide. DFT : Density Functional Theory DMSO : Diméthylsulfoxyde. DPPH : 2,2-diphényl-1-picrylhydrazyle DMPD: Dimethyl-4-phenylenediamine. Asc : acide ascorbique.. E. Ar : aryle. EeAChE : Electrophorus electricus. Å : Angstrom.. acétylcholinestérase.. B. éq. : Équivalent.. BHA : Butyl Hydroxy Anisole BHT : Butyl Hydroxy Toluène.. Et : Ethyle. ERO : Espèces réactives oxygénées.. Bn : Benzyle.. F. BuChE : Butyrylcholine estérase.. FDA : Food and Drug Administration. BuChEI : Inhibiteur de la butyrylcholine.. G. C. GEA : Groupement éléctroattracteur. CCM : Chromatographie sur couche. Gly-Gly : glycylglycine (dipeptide de glycine). mince.. H. Célite : Agent de filtration à base de silice.. Hmbm: 1-methyl-1H-benzo[d]imidazol-2-yl). D. methanol.. DCE : 1,2-Dichloroéthane.. Hmim : 1-methyl-1H-imidazol-2 yl)methanol. DCM : Dichlorométhane.. HepG2 : Cellules hépatiques humaines de. DME : 1,2-diméthoxyéthane. type 2.. IV.

(7) HeLa : Cellules cancéreuses. Ph : Phényle. Het : Hétérocycle.. PH : Poids en hydrogène (mesure de l’acidité).. HETE : Acide hydroxyeicosatétraénoïque. ppm : Partie par million.. HOMO : highest occupied molecular. R. orbital Hz : Hertz.. Rdt : Rendement. RMN : Résonance magnétique nucléaire. I. RX : Rayons X.. IC50 : Concentration inhibitrice médiane.. ROS : reactive oxygen species (espèces. I.R : Infra-rouge.. réactives oxygénées). L. T. LUMO : lowest unoccupied molecular T.amb (T.A) : Température de ambiante orbital. T.fus : Température de fusion.. M. THF : Tétrahydrofurane.. MA : Maladie d'Alzheimer. Me : Méthyle. MHA : Mueller-Hinton-Agar.. O. TD-DFT : Time dependant- Density Functional Theory. U UV-vis. : ultraviolet-visible.. Y ORTEP : Oak Ridge Thermal Ellipsoid Plot.. YPG : Yeast-Peptone-Glucose.. ORAC : Capacité d’absorbance du radical. Autres. P. d : Déplacement chimique.. PDA : Potato-Dextrose-Agar. (gélose. D : Chauffage.. dextrosée à la pomme de terre).. V.

(8) Généralités expérimentales Spectroscopie de Résonance Magnétique nucléaire : Les spectres RMN ont été enregistrés sur un appareil à transformée de Fourrier : Brüker avance DPX 250 (250 MHz pour le 1H, 62,9 MHz pour le 13C) du département de chimie de la faculté des sciences exactes de l’université des frères Mentouri Constantine, et seules les fréquences de ces appareils seront précisées dans les parties expérimentales. Les positions des pics (déplacement chimique) sont données en échelle ! et exprimées en partie par millions (ppm). Les spectres sont enregistrés dans le chloroforme deutéré CDCl3 (sauf indication contraire) et extrapolés à dilution infinie. Les constantes de couplage (J) sont exprimées en Hertz (Hz). Les notations suivantes sont utilisées : s : singulet, sL: singulet large, d : doublet, t : triplet, q : quadruplet, m : multiplet, dd : doublet dédoublé, td : triplet dédoublé. Spectroscopie Infrarouge : Les spectres IR ont été enregistrées sur un spectrophotomètre à transformée de Fourrier Shimadzu FT-IR-8201 du laboratoire IR du département de chimie de la faculté des sciences exactes de l’université des frères Mentouri Constantine, et les fréquences des bandes d’absorption sont exprimées en cm-1. Les composés solides sont greffés sur des pastilles en KBr et les liquides dissous dans le Nujol. Spectroscopie UV-Visible : Les spectres UV-visible ont été enregistrés sur un spectrophotomètre UV-Visible Jeway 6300, du laboratoire TIPE (Techniques Innovantes de Préservation de l'Environnement), Université des frères Mentouri-Constantine. Analyse élémentaire : Les analyses élémentaires (CHN), ont été effectuées sur un appareil Flash EA 1112 (Thermofinnigan) du Laboratoire de recherche (Structure et Réactivité des Systèmes Moléculaires Complexes (SRSMC)). Service d’Analyse Elémentaire- UMR 7565 - Université de Lorraine. Vandoeuvre-les-Nancy France.. VI.

(9) Diffraction des rayons X : Les mesures des intensités diffractées ont été enregistrées sur un diffractomètre APEX II équipé d’un détecteur bidimensionnel Kappa CCD de l’unité de recherche CHEMS de l’université des frères Mentouri-Constantine. La longueur d’onde utilisée est celle du molybdène (l Ka = 0.71073 Å). Analyses biologiques. La mesure du pouvoir antioxydant des composés préparés (test DPPH) de la partie I (complexes) a été réalisée pour des échantillons de concentration c= 100 mg/mL à l'aide spectrophotomètre UVVisible Jeway 6300 réglé à l= 517 nm, au laboratoire TIPE (Techniques Innovantes de Préservation de l'Environnement), Université des frères Mentouri-Constantine. Pour la partie II, les analyses (tests DPPH• et ABTS+•) ont été effectuées au centre de recherche en biotechnologie (C.R.Bt) de Constantine. Les analyses antimicrobiennes ont été réalisées au laboratoire de Mycologie, de Biotechnologie et de l'Activité Microbienne de la faculté des sciences de la nature de l'université des frères MentouriConstantine.. Solvants et réactifs : Le 1,2-diméthoxyéthane (DME), et le toluène ont été distillés sur sodium/benzophénone. Le dichlorométhane (CH2Cl2), le 1,2-dichloroéthane (ClCH2CH2Cl), et l’acétonitrile (CH3CN) ont été distillés sur P2O5 (pentoxyde de phosphore). L'éthanol (EtOH), le méthanol (MeOH), l'acétate d'éthyle (CH3CO2Et), l'hexane (C6H14), Chloroforme (CHCl3), et dioxane (C4H8O2) ont été distillés avant utilisation. Les autres produits commerciaux ont été utilisés dans la majorité des cas sans purification préalable.. VII.

(10) Avant-propos. L. a chimie des composés hétérocycliques représente un réservoir très riche et très diversifié qui a prouvé son importance à travers le nombre impressionnant de. molécules répertoriées à ce jour. Cette classe de composés a montré son utilité dans la conception de nouvelles classes de composés à activité démontrée aussi bien dans le domaine médicinal et/ou thérapeutique (vitamines, hormones, antibiotiques, anti-tumoraux…), que technique et technologique (inhibiteurs de corrosion, colorants, agents stabilisants…).1 Les structures hétérocycliques, principalement azotées, se retrouvent dans de nombreux composés naturels d’origine végétale, animale ou produites par voie de synthèse. Un certain nombre de composés hybrides comportant principalement des hétérocycles contenant les atomes d’azote, de soufre et/ou d’oxygène, ont montré une activité pharmacologique remarquable.2 Récemment, notre équipe de recherche « Synthèse de Molécules à Objectif Thérapeutique » (SMOTH), qui active au sein du laboratoire des produits naturels d’origine végétale et de synthèse organique « PHYSYNOR », a développé un axe de recherche consacré principalement à la synthèse et l’évaluation biologique de composés hétérocycliques originaux à intérêt thérapeutique contenant comme structure de base un noyau (benz)imidazole. Notre équipe de recherche a acquis un certain savoir-faire dans le domaine de la synthèse de dérivés de (benz)imidazole, qui s’est traduit par la préparation d'un certain nombre de composés nouveaux,3 et qui ont fait l'objet d'une évaluation de leurs activités biologiques.4,5 L’imidazole et autres dérivés apparentés représentent une classe importante dans la famille des hétérocycles puisqu’on retrouve ce motif dans la structure d'importantes biomolécules tels que l’adénine, l’histidine, la thiamine (vitamine B1), les bases purine de l'ADN, la vitamine B12 et. 1. (a) A. G. Montalban, “Heterocycles in Natural Product Synthesis”; Ed.; Wiley-VCH: New York, 2011, pp. 299-339; (b) D. Lednicer, “The Organic Chemistry of Drug Synthesis”; Vol.7. Ed. John Wiley & Sons: Hoboken, New Jersey, 2007, pp. 84-216; (c) T.Eicher, S.Hauptmann, “The Chemistry of Heterocycles: Structures, Reactions, Synthesis and Applications”; 2nd ed.Ed.;Wiley-VCH Verlag: Germany, 2003. 2 (a) S. M. Budavan, N. J. Rahway, "The Merck Index. An Encyclopedia of Chemicals, Drugs, Biologicals", 11th Ed. 1989; (b) C.W. Wright, J. Jaddac-Kyereme, A.G. Breen, J.E. Brown, M.F. Cox, S.L. Croft, Y. Gokcek, H. Kendrick, R.M. Phillips, P.L. Pollet, J. Med. Chem. 2001, 44, 3187; (c)N.S. Sahu, C. Pal, N.B. Mandal, S. Banerjee, M. Raha, A.P. Kundu, A. Basu, M. Ghosh, K. Roy, S.A. Bandyopadhyay, Bioorg. Med. Chem. 2002, 10, 1687; (d) E. Gaudernak, J. Seipelt, A. Triendl, A. Grassauer, E. Kuechler, J. Viro, 2002, 76, 6004; (e) A. Inda, H. Nishino, M. Kuchide, J. Takayasu, T. Mukainaka, Y. Nobukuni, M. Okuda, H. Tokuda, Biol. Pharm. Bull. 2001, 24, 1282. 3 (a) H. Alliouche, A. Bouraiou, S. Bouacida, M. Bahnous, T. Roisnel, A. Belfaitah, Lett. Org. Chem. 2014, 11, 174179; (b) S. Zama, A. Bouraiou, S. Bouacida, T. Roisnel,A. Belfaitah, Tetrahedron Lett. 2013, 54, 5605-5607; (c) M. Chelghoum, M. Bahnous, A. Bouraiou, S. Bouacida, A.Belfaitah, Tetrahedron Lett. 2012, 53, 4059-4061. 4 M. Bahnous, A. Bouraiou, M. Chelghoum, S. Bouacida, T. Roisnel, F. Smati, C. Bentchouala, P.C. Gros, A. Belfaitah, Bioorg. Med. Chem. Lett. 2013, 23, 1274-1278. 5 H. Boulebd, L. Ismaili, M. Bartolini, A. Bouraiou, V. Andrisano, H. Martin, A. Bonet, I. Moraleda, I. Iriepa, M. Chioua, A. Belfaitah, J. Marco-Contelles, Molecules, 2016, 21, 400-416.. VIII.

(11) plusieurs autres composés.6 Le noyau (benz)imidazole entre également dans l’architecture d’un certain nombre de composés bioactifs naturels,1a et aussi dans une large variété de produits synthétiques à efficacité démontrée aussi bien dans le domaine thérapeutique comme antiinflammatoires,7 bactéricides,8 fongicides,9 anti-hypertensifs,10 anti-HIV,11 antiparasitaire,12 antioxydant et anticancéreux,13…et autre agrochimique,14 ainsi que dans le domaine industriel.15 L'évolution rapide de la recherche due à la mise au point de nouvelles procédures, l’utilisation de milieux réactionnels inédits, de nouveaux catalyseurs …, a permis un développement significatif de la chimie des hétérocycles, aussi bien dans le domaine médicinal et/ou pharmaceutique que dans le domaine industriel et technologique.. Stratégies de synthèse Notre objectif principal est de « valoriser » des dérivés de l'imidazole et autres composés apparentés dont nous maîtrisons la synthèse, et ce par la préparation et la caractérisation de nouveaux composés de coordination métal-organique en utilisant des réactions de complexassion de ligands contenant comme structure de base un noyau benzimidazole ou imidazole avec toute une variété de métaux de transition divalents (Co, Zn, Cu, Cd, Ni). Les résultats obtenus expérimentalement feront l'objet d'une étude théorique comparative. Ces complexes seront soumis à une évaluation de leurs activités biologiques (antioxydant et antimicrobien). La figure ci-dessous rassemble l’essentiel des travaux réalisés.. 6. (a) M. Boiani, M. Gonzalez, Mini-Rev. Med. Chem. 2005, 5, 409-424; (b) L. deLuca, Curr. Med. Chem. 2006, 13, 123; (c) H. Du, Y. He, S. Rasapalli, C.J. Lovely, Synlett 2006, 7, 965-992; (d) A. Das, S.A. Trammell, M. H. Hecht, Biophys. Chem.2006, 123, 102-112; (e) P. Singla, V. Luxami, K. Paul, RSC Adv. 4, 12422 (2013). 7 T. T. Wang, G.C. Zeng, H.P. Zeng, P.Y. Liu, R.X. Wang, Z.J. Zhang, Y.L. Xiong, Tetrahedron, 2009, 65, 63256329. 8 P. Gupta, S. Hameed, R. Jain, Eur. J. Med. Chem. 2004, 39, 805-814. 9 (a) Y.B. Bai, A.L. Zhang, J.J. Tang, J.M. Gao, J. Agric. Food Chem. 2013, 61, 2789; (b) D. Zampieri, M.G. Mamolo, L. Vio, E. Banfi, G. Scialino, M. Fermeglia, M. Ferrone, S. Pricl, Bioor. Med. Chem. 2007, 15, 7444-7458. 10 (a) L. Srikanth, V. Varun-Raj, N. Raghumandan, L. Venkateshwerlu, Der Pharma. Chem.2011, 3, 2; (d) Y. Yan, Z. Liu, J. Zhang, R. Xu, X. Hu, G. Liu, Bioorg. Med. Chem. Lett. 2011,21, 4189. 11 A. Kamal, M.P.N. Rao, P. Swapna, V. Srinivasulu, C. Bagul, A.B. Shaik, K. Mullagiri, J. Kovvuri, V.S. Reddy, K. Vidyasagar, N. Nagesh, Org. Biomol. Chem. 2014, 12, 2370. 12 G. Navarrete-Vasquez, L. Yepez, A. Hernandez-Campos, A. Tapia, F. Hernandez-Luis, R. Cedillo, J. Gonzalez, J. Martinez-Fernandez, M. Martinez-Grueiro, R. Castillo, Bioorg. Med. Chem. 2003, 11, 4189. 13 (a) A. Kamal, S. Ponnampalli, M.V.P.S. Vishnuvardhan, M.P.N. Rao, K. Mullagiri, V.L. Nayak, B. Chandrakant, Med. Chem. Comm. 2014, 5, 1644; (b) A.P. Singh, N.K. Kaushik, A.K. Verma, G. Hundal, R. Gupta, Eur. J. Med. Chem. 2009, 44, 1607; (c) N. Shrivastava, M.J. Naim, M.J. Alam, F. Nawaz, S. Ahmed, O. Alam, Arch Pharm. 2017, 350, e201700040; (d) Aleksandrova, E. V.; Kochergin, P. M. Pharma. Chem. J. 2010, 44, 381-386. 14 (a) R.A. Katritzky, W.C. Rees, E.F.V. Scriven, "Comprehensive Hetrocyclic Chemistry II", 1st Ed. Elsevier sciences Ltd, Oxford, 1996, Vol. 5, pp. 277-295; (b) M. Tunçbilek, H. Göker, R. Ertan, R.Eryigit, E. Kendi, N. Altanlar, Arch. Pharm. 1997, 330, 372; (c) L. Heide, V. Bogl, Food Lab. Newslet, 1986, 5, 12. 15 (a) K.R. Seddon, J. Chem. Technol. Biotechnol.1997, 68, 351-356; (b) S. Muralidharane, S. Lyervenkatakrishna, anticorros. Met. & Mat. 1997, 44, 100-106; (c) F. Bentiss, M. Traisnel, M. Lagrenée, J. Appl. Electrochem. 2001, 3141; (d) S.H. Lee, D.T. Dang, S.H. Ha, W.J. Chang, Y.M. Koo, Biotechnol. Bioeng. 2007,99, 1-8.. IX.

(12) Figure A : Les complexes de métaux de transition du (benz)imidazole. La seconde partie sera consacrée à la synthèse de composés nouveaux analogues de la Tacrine (traitement de la maladie d'Alzheimer), par le couplage du motif benzimidazole avec des entités hétérocycliques hautement fonctionnalisées de structures diversifiées. Le 1-méthyl-1Hbenzo[d]imidazol-2-yl)-2-carbaldéhyde constitue le matériau de base indispensable, pour accéder à une nouvelle famille d'analogues de la Tacrine, les benzimidazopyranotacrines. L’essentiel du travail envisagé, est exprimé dans le schéma ci-après :. Figure B : Les analogues de la Tacrine, les benzimidazopyranotacrines. La stratégie globale est basée fondamentalement sur l’utilisation de réactions et autres procédures adéquates et/ou adaptées, simples, efficaces et de mise en œuvre facile dans la préparation de nouveaux complexes de métaux de transition à base de (benz)imidazole, et de quelques analogues de la Tacrine. Nous détaillerons au cours de ce mémoire : " L’intérêt et l’utilisation des dérivés de l’imidazole et autres composés apparentés en relation avec notre propos particulièrement dans le domaine biologique et médicinal. (Partie 1).. X.

(13) " Quelques exemples portant sur la diversité structurale (modes de liaison) de complexes de métaux de transition et leur utilité (Partie 1). " Les résultats auxquels nous sommes parvenus dans la préparation des complexes de métaux de transition contenant comme ligand le (1-méthyl-lH-benzo[d]imidazol-2-yl) méthanol ou le (1méthyl-lH-imidazol-2-yl) méthanol. (Partie 1). " L’évaluation biologique (antioxydant et antimicrobien) des complexes de métaux de transition préparés (Partie 1). " Les résultats obtenus dans la préparation de quelques dérivés analogues structuraux de la Tacrine à. partir. de. dérivés. hybrides. 1-méthyl-1H-benzo[d]imidazole-4H-pyrane. hautement. fonctionnalisés, qui seront illustrés par des exemples choisis, et l'évaluation de leur activité antioxydante (Partie 2). " La description pour chacune de ces deux parties, des différentes procédures et autres protocoles expérimentaux utilisés dans leur préparation, ainsi que leur caractérisation.. Note préliminaire : Cette thèse comporte deux parties. La première partie, composée de deux chapitres, est réservée aux réactions de complexassion. La seconde concerne la synthèse de quelques analogues nouveaux de la Tacrine. Les références bibliographiques sont mentionnées en bas de page. La partie expérimentale est rapportée en fin de chaque partie et contient, outre les enregistrements spectroscopiques, les descriptifs des différentes méthodes et autres techniques utilisées dans la détermination des propriétés biologiques, cristallographique, électroniques et optiques. Dans l'annexe sont mentionnés les tableaux et autres figures cités dans le texte. Un formulaire est mis à disposition à la fin du document où sont regroupés tous les composés synthétisés. Certains travaux réalisés au cours de cette thèse ont fait l’objet de publications et de communications orales et affichées au cours de manifestations scientifiques nationales et internationales. Dont les copies figurent en annexe.. XI.

(14) Table des matières. XII.

(15) Table des matiéres Remerciement ................................................................................................................................ I Généralités expérimentales........................................................................................................ VI Avant-propos ........................................................................................................................... VIII Table des matières ..................................................................................................................... XII Introduction générale ...................................................................................................................1 PARTIE 1 Les complexes de métaux de transition dérivés du (1-méthyl (benz)imidazol-2yl) méthanol Chapitre I Les complexes de métaux de transition dérivés du (1-méthyl-1H-benzo[d]imidazol-2yl)méthanol :synthèse, caractérisation, évaluation biologique et étude théorique. 1.Introduction………………………………………………………………………………….…5 1.1Le noyau benzimidazole…………………………………………...……………..……...6 1.2Le benzimidazole et la chimie de coordination…………….……………………....……8 2.Préparation du (1-méthyl-1H-benzo[d]imidazol-2-yl)!méthanol………...……….……….!13 2.1 Préparation du 1-(1H-benzimidazol-2-yl)méthanol...…......…………..…….....……...13 2.2 Préparation du 1-(méthyl-1H-benzimidazol-2-yl) méthanol…......…......………...…...14 I. Les complexes de Co(II) dérivés du (1-methyl-1H-benzo[d]imidazol-2-yl) methanol…...15 I.1 Synthèse des complexes de Co(II) .................................................................................15 I.2 Caractérisations spectrales ..............................................................................................16 I.2.1Spectroscopie infrarouge .........................................................................................16 a. Etude expérimentale ................................................................................................16 b. Analyse vibrationnelle : ..........................................................................................17 I.2.2Spectroscopie UV-Visible........................................................................................18 a. Etude expérimentale .................................................................................................19 b. Analyse des spectres électroniques ..........................................................................20 b-1Les orbitales moléculaires frontières(FMOs) ..............................................20 b-2 Identification des états de transition ...........................................................21 b.3Distribution de charge atomique...................................................................23 I.3 Etude cristallographique ................................................................................................24 a. Etude expérimentale ....................................................................................................24 b. Approche théorique .....................................................................................................25. XIII.

(16) c. Description de la structure cristalline ..........................................................................26 II. Complexes de coordination Zn(Cu)-carboxylate à base de (1-méthyl-1Hbenzo[d]imidazo -2-yl)!methanol....……………………………………………………………….….…...……....29 II.1.Synthèse des composés Cu(II)/Zn(II)-carboxylate .......................................................29 II.2.Caractérisations spectroscopiques ................................................................................30 II.2.1.Spectroscopie Infra-Rouge ....................................................................................30 a. Etude spectrale .........................................................................................................30 b. Etude des spectres électroniques ..............................................................................32 II.3.Etude cristallographique ...............................................................................................36 II.3.1.Structure cristalline de [Cu(Hmbm)2(OAc)2] .........................................................36 II.3.2.Structure cristalline de [Zn(Hmbm)2(OAc)2] .........................................................37 III. Mesure in vitro de l'activité anti-oxydante : le test DPPH.................................................42 IV. Conclusion .............................................................................................................................45 Chapitre II : Les complexes de métaux de transition dérivés du (1-méthyl-1H- imidazol-2-yl) méthanol : synthèse, caractérisation et évaluation biologique. I.Introduction...............................................................................................................................47 II.L'imidazole et les complexes de métaux de transition..........................................................49 III.Résultats et discussion............................................................................................................52 III.1. Caractérisation spectrales............................................................................................53 III.1.1 Spectres infra-rouge...............................................................................................53 III.1.2 Spectres électroniques............................................................................................55 III.2 Etude cristallographique...............................................................................................56 III.2.1 [Cd(Hmim)2(OAc)2]...............................................................................................56 III.2.2 [Zn(Hmim)2(OAc)2] et [Co(Hmim)2Cl2]................................................................58 III.2.3 [Ni(Hmim)2(H2O)2]Cl2...........................................................................................60 III.2.4 [Cu(Hmim)3]Cl2.....................................................................................................61 III.2.5 [Cu(Hmim)3OAc]AcOH........................................................................................63 III.2.6 [Co(Hmim)2(OAc)2]...............................................................................................65 III.3 Activité biologique.......................................................................................................69 III.3.1 Activité antimicrobienne........................................................................................69 III.3.2 Mesure in vitro de l'activité anti-oxydante : le test DPPH.....................................71 IV.Conclusion...............................................................................................................................74. XIV.

(17) PARTIE EXPERIMENTALE I.................................................................................................75 PARTIE 2 Synthèse et évaluation anti-oxydante de quelques analogues structuraux de la Tacrine : les benzimidazolopyranotacrines I. Introduction..............................................................................................................................89 II. La Tacrine et les dérivés apparentés. ...................................................................................89 II.1. La Tacrine et la maladie d’Alzheimer..........................................................................89 II.2 La Tacrine et les modifications structurales.................................................................91 III. Résultats et discussion.........................................................................................................98 III.1 Préparation des matériaux de base et intermédiaires-clé ..............................................98 III.1.1 Synthèse du 1-méthyl-1H-benzimidazole-2-carbaldéhyde.......................................98 III.1.2 Préparation du 1-(méthyl-1H-benzimidazol-2-yl) méthanol....................................98 III.1.3 Préparation du 1-méthyl-1H-benzo[d]imidazole-2-carbaldéhyde............................99 III.1.4 Préparation du 2-((1-méthyl-1H-benzimidazol-2-yl)méthylène)malononitrile.......99 III.1.5 Préparation des précurseurs de la Tacrine : les 4H-pyranes....................................100 III.1.6 Synthèse des dérivés de 1-méthyl-1H-benzo[d]imidazole-4H-pyrane.................101 III.1.7 Addition de dérivés du naphtol................................................................................103 III.2 Préparation des benzimidazopyranotacrines : La réaction de Friedländer.....................104 III.2.1 A partir des hybrides 1-méthylbenzimidazole-4H-pyrane........................................106 III.2.2 A partir des hybrides naphthopyrane-benzimidazole..............................................107 IV Evaluation in vitro de l'activité anti-oxydante des benzimidazopyranotacrines..........108 IV.1 Rappel bibliographique..............................................................................................108 IV.2 Résultats et discussion...............................................................................................111 V. Conclusion.............................................................................................................................114 PARTIE EXPERIMENTALE II..............................................................................................115 Conclusion Générale..................................................................................................................128 Annexe.........................................................................................................................................131. XV.

(18) Introduction générale. XVI.

(19) Introduction générale. Introduction générale Les hétérocycles peuplent abondamment les séries de composés naturels les plus divers tant dans le domaine animal ou végétal, et la chimie des médicaments qu'ils soient naturels ou synthétiques leur est redevable de ses plus belles réussites. La diversité structurale et le nombre impressionnant de composés à base d’hétérocycles et leur utilité avérée dans plusieurs domaines fait de ces derniers des matériaux importants et incontournables aussi bien dans le domaine de la recherche fondamentale et appliquée, que dans le domaine industriel. Ce réservoir déjà très riche est appelé s’étendre et se diversifié encore plus. La chimie de coordination à base d'azote s'est rapidement développée au cours de ces dernières décennies, comme en témoigne le nombre croissant de publications qui attestent de leurs propriétés comme des N-donneurs efficaces présentant divers modes de coordination.16-17 Outre la nouveauté structurelle de ces composés de coordination métal-organique, l'attention des chercheurs a été également attirée par leur potentiel comme nouveaux matériaux et aussi comme médicaments.18 La conception de nouveaux complexes de coordination métal-organique dépend de la capacité de donneur du ligand, de la nature de l'ion métallique et des conditions de la réaction.19 Les composés à base de benzimidazole ont acquis une importance particulière tout d’abord, en raison de leur présence dans des biomolécules,20 ainsi que pour leurs diverses applications potentielles comme ligands supramoléculaires,21 médicaments,22 produits agrochimiques,23 polymères de type donneur-accepteur-donneur,24 et autres catalyseurs biomimétiques.25. 16. (a) I. Castillo, N. Sanchez-Eguia, P.R. Martinez-Alanis, V.M. Ugalde-Saldivar, M. Flores-Alamo, Polyhedron, 2015, 85, 824-829; (b) I. Castillo, A.C. Neira, E. Norlander, E. Zeglio, Inorg. Chem. Acta. 2014, 422, 152-159; (c) W.W. Yang, Y.W. Zhong, S. Yoshikawa, J.Y. Shao, S. Masaoka, K. Sakai, J.M. Yao Haga, Inorg. Chem.!2012, 51, 890-899. 17 H. Fabiola, L. Horacio, E. Silvia, B. Castillo, B. Norah, Arkivoc,2008,V,245; (b) A. Majumbar, U.P. Apfel, Y. Jiang, P. Moënne-Loccoz, S.J. Lippard, Inorg. Chem. 2014, 53, 167-181; (c) J.R. Frich, R. McDonnel, E.V. Rybak, Akimiva, L. Que Jr, Inorg. Chem. 2013, 52, 2627-2639; (d) S.A. Deepthi, P. Ramesh, R. Trivedi, S.K. Buddana, R.S. Prakasham, Inorg. Chem. Acta,2015, 435, 200-205. 18 A. S. Abd El-All, A. A. Magd-El-Din, F. A. F. Ragab, M. ElHefnawi, M. M. Abdalla, S. A. Galal, A. A. ElRashedy, Arch Pharm, 2015, 348, 475–486 19 D. Sun, L.L. Han, S. Yuan, Y.K. Deng, M.Z. Xu, D.F. Sun, Cryst. Growth Des. 2013,13,377-385. 20 P. Singla, V. Luxami, K. Paul, RSC Adv. 2015, 4, 12422-12440. 21 J.M. Hu, Y.G. Liu, Z.C. Hao, G.H. Cui, J. Inorg. Organometal. Polymers& Mater.2016, 26, 598. 22 M. Gaba, C. Mohan, Med. Chem. Res.2016, 25, 173. 23 M. Tunçbilek, H. Göker, R. Ertan, R.Eryigit, E. Kendi, N. Altanlar, Arch. Pharm. 1997, 330, 372. 24 A.C. Ozelcaglayan, M. Sendur, N. Akbasoglu, D. H.Apaydin, A. Cirpan, L.Toppare, ElectrochimicaActa,2012, 67, 224–229 25 M. Devereux, D. O'Shea, A. Kellett, M.. McCann, M. Walsh, D. Egan, C. Deegan, K. Keidziora, G. Rosair, H. Muller-Bunz, J. Inorg. Biochem. 2007, 101, 88.. 1.

(20) Introduction générale La coordination de ligands bioactifs tel que l'imidazole et autres composés apparentés avec les ions de métaux de transition, se traduit souvent par la découverte et/ou l'amélioration de leurs propriétés biologiques.26,27 En outre, les propriétés biologiques des complexes de métaux de transition sont souvent liées à la coordination de l'ion métallique.28 Il est à noter que les progrès récents atteints par l'utilisation de l'outil informatique dans la recherche et en particulier celui des méthodes DFT (théorie de la fonctionnelle de la densité) et ses applications dans le domaine de la chimie des matériaux a permis un développement rapide dans la prédiction des cinétiques et autres mécanismes de réaction, et de mieux comprendre certaines propriétés des matériaux dont les propriétés optiques, magnétiques, structurelles, la réactivité, le pouvoir catalytique….29,30 Par ailleurs, les hétérocycles polyfonctionnels sont des structures importantes sur le plan synthétique,31 et les multiples applications de ces composés découvertes récemment, soulignent l’importance. de. ces. molécules.. L’association. benzimidazole-hétérocycles. hautement. fonctionnalisées peut donner lieu à des composés nouveaux à activité biologique potentielle, lesquels peuvent s’avérer utiles comme intermédiaires-clé dans la synthèse de nouveaux composés analogues et/ou apparentés à des composés bioactifs. Notre équipe a récemment développé un axe de recherche consacré exclusivement à la chimie de l’imidazole et ses dérivés.3,4,32 La chimie de coordination mettant en jeu des métaux de transition et le 1-méthyl-1H-(benz)imidazole a été explorée. De par les résultats obtenus dans le domaine de la chimie des hétérocycles à visée thérapeutique potentielle contenant comme sousstructure un noyau quinoléine ou imidazole,33 nous avons étendu notre travail à l'utilisation du motif 1-méthyl-1H-benzo[d] imidazole comme entité de base, dans la préparation de composés analogues de produits bioactifs.5,34 26. (a) K. Vasantha, G. Basavarajaswamy, M. V. Rai, P. Boja, V. R. Pai, N. Shruthi, M. Bhat, Bioorg. Med. Chem. Lett. 2015, 25, 1420; (b) S.B. Bukhari, S. Memon, M. Mahroof-Tahir, M.I. Bhanger. Spectrochim. Acta, Part A, 2009, 71, 1901-1906. 27 M. Hanif, M.A.H. Nawaz, M.V. Babak, J. Iqbal, A. Roller, B.K. Keppler, C.G. Hartinger, Molecules, 2014, 19, 8080. 28 (a) T.A. Youcef, G.M. Abu El-Reash, O.A. El-Gammal, S.F. Ahmed, Polyhedron, 2014, 81, 749-763; (b) N. Farrell, Coord. Chem. Rev. 2002, 232, 1-4. 29 C.J. Cramer, D.C. Truhlar, Phys. Chem. Chem. Phys.2009, 11, 10757-10816. 30 W. Koch, M.C. Holthaussen, A Chemist's Guide to Density Functional Theory, second ed., Wiley-VCH, Weiheim, 2001. 31 Dyrup, J. A. "Small Ring Heterocycles", Part 1. A. Hassner, ed.; Willey Inter-sciences: New York, 1983. 32 H. Boulebd, S. Zama, I. Betaiche, A. Bouraiou, S. Bouacida, H. Merazig, A. Romero, M. Chioua, J. MarcoContelles, A. Belfaitah, Monatsh. Chem. 2016, 147(12), 2209-2220. 33 H. Boulebd, S. Zama, A. Bouraiou, S. Bouacida, H. Merazig, A. Belfaitah, Tetrahedron Lett. 2014, 55, 4701-4704; (b) S. Ladraa, F. Berrée, A. Bouraiou, S. Bouacida, T. Roisnel, B. Carboni A Belfaitah, Tetrahedron Lett. 2013, 54, 749-752. 34 H. Boulebd, L. Ismaili, H. Martin, A. Bonet, M. Chioua, J. Marco-Contelles, A. Belfaitah, Future Med. Chem. 2017, 10, 2017-2019;. 2.

(21) PARTIE 1 Les complexes de métaux de transition dérivés du (1-méthyl (benz)imidazol2yl) méthanol. 3.

(22) Chapitre I Les complexes de métaux de transition dérivés du (1-méthyl-1Hbenzo[d]imidazol-2-yl) méthanol : synthèse, caractérisation, évaluation biologique et étude théorique.. 4.

(23) Partie I : Chapitre I. 1 Introduction La Chimie de coordination est l'étude des composés de coordination ou, comme ils sont souvent définis, complexes de coordination. Ces entités se distinguent par la participation d'une ou de plusieurs liaisons covalentes coordonnées (ou datives), qui diffèrent de la liaison covalente traditionnelle. Contrairement à la chimie du carbone, qui est relativement simple, dans le sens où essentiellement tous les composés de carbone stables ont quatre liaisons autour de chaque carbone, la chimie des complexes s’avère plus compliquée à cause de l’ion central (un métal peut afficher des nombres de coordination de deux à quatorze, et plusieurs états d'oxydation). De nombreux composés de coordination incorporent des molécules organiques comme ligands donnant différents modes de coordination. Ces complexes métal-organique peuvent influencer non seulement leur réactivité mais aussi leurs propriétés, néanmoins une compréhension de la chimie organique est nécessaire dans ce domaine.35 Les métaux de transition représentent les métaux classiques de la chimie de coordination. La caractéristique principale de ces métaux est de présenter des orbitales d insaturés en électrons. Cette définition exclue les éléments du tableau périodique qui ont une sous-couche d complète, avec 10 électrons (groupe 12) : zinc (Zn), cadmium (Cd) et mercure (Hg), cependant, ils sont également considérés comme des métaux de transition.36 Les complexes de coordination sont constitués par l'association entre un métal de transition occupant une position centrale, entouré de ligands, ions (Cl-, CN-, OH-, AcO-,...) ou groupes d'atomes possédant des paires libres d'électrons (H2O##, #NH3, ...). On rappellera qu'un ligand (souvent représenté par le symbole L) est un atome, un ion ou une molécule (organique ou bio-organique) portant des fonctions chimiques (doublets libres) lui permettant de se coordonner à un ou plusieurs ions centraux (complexes mono, di, tri, ...polynucléaire). Les ligands peuvent présenter un seul atome donneur avec une paire d’électron libre pour se lier à un ion métallique et occuper ainsi un seul site de coordination (Mn+ $ : L), le ligand est dit monodentate (monodenté). De nombreux ligands offrent plus d'un groupe de donneurs, chacun avec une paire libre capable de se lier au même métal, généralement les hétéroatomes (en particulier O, N, S et P) dans les molécules organiques qui portent une ou plusieurs paires d'électrons libres, ce genre de ligand est dit polydentate.. 35. G A. Lawrance “Introduction to Coordination Chemistry”.1istedition, eds John Wiley& Sons Ltd, (Australia), 2010. 36 R.H. Crabtree, “The Organometallic Chemistry of the Transition Metals”. 5th ed. edition, JohnWiley& Sons, Inc., Hoboken, USA. 2009.. 5.

(24) Partie I : Chapitre I Cette %denticité% et le nombre de groupes de donneurs d’un ligand ne sont pas toujours les mêmes (fig.1.3). L'exemple qui suit illustre parfaitement cette notion. L'acide aminé glycine, peut se lier à un métal via le groupe carboxylate seulement, le groupe amine seul, ou comme un chélate à travers les deux à la fois.37. Figure!1.1!:!Le ligand et le concept de %denticité%. Dans certains cas, les bidentates donnent un composé hexacoordonné par l’inclusion de l’ion central dans un système délocalisé planaire.38 Dans les composés tétra-coordonnés type [M(L)2X2, M(II) = Co, Cu, Zn, L = ubz (uroylbenzimidazole), mbc (2-methyl carbamatebenzimidazole), X = Cl, Br], l’ion central acquiert une géométrie tétraédrique.39,40La sélection de l’anion est importante parce que la topologie de la structure qui en résulte peut être contrôlée en modifiant la structure de l’anion pour des structures contenant le même ligand et ion métallique.41 1.1 Le noyau benzimidazole : Le noyau benzimidazole représente une sous-structure privilégiée du fait que ce motif se retrouve dans la structure d'un certain nombre de biomolécules, y compris les bases purines de l'ADN, la vitamine B12, ainsi que dans une large gamme d'agents thérapeutiques.42. On notera également que la Granulatimide, alcaloïde extrait d’un organisme marin, l’ascidie brésilienne Didemnum granulatum,43 est l’un des rares exemples de dérivés du benzimidazole présents dans les produits naturels.. 37. R.B.King, “Encyclopaedia of InorganicChemistry”. Ed. JohnWiley& Sons, Ltd, Chichester, UK.2005 D. Luneau, P. Rey, Coord. Chem. Rev. 2005, 249, 2591. 39 F. Téllez, A. Cruz, H. Lopez-Sandoval, I. Ramos-Garcia, R. Castillo-Sierra, B. Paz-Michel, N. Nöth, A. FloresParra, R. Contreras, Eur. J. Org. Chem.2004,20, 4203; (b)F. Téllez, N. Barba-Behrens, A. Flores-Parra, R. Contreras, Polyhedron, 2004, 22, 2481. 40 F.J. Yoe-Reyes, S. Bernes, N. Barba-Behrens, Acta Crystallogr. 2005, E61, m875. 41 H.Y. Gong, B.M. Rambo, W. Cho, V.M. Lynch, M. Oh, J.L. Sesler, Chem. Compds. 2011, 47, 5973. 42 P. Singla, V.Luxami, K. Paul, RSC Adv. 2013, 4, 12422-12440. 43 Britton, R. ; de Olivera, J. H. H. L.; Andersen, R. j.; Berlinck, R. G. S. J. Nat. Prod. 2001, 64, 254.. 38. 6.

(25) Partie I : Chapitre I. Figure 1.2 : Dérivés de benzimidazole naturels. Cet hétérocycle se retrouve également dans la structure de composés à efficacité démontrée tel que des antifongiques,44antimicrobiens,45anti-hypertensifs,46 anti-VIH,47 antioxydants et autres anti-tumoraux.48. Figure 1.3 : Quelques dérivés de benzimidazole à activité biologique démontrée.. 44. Y.B. Bai, A.L. Zhang, J.J.Tang, J.M. Gao, Agric. J. Food Chem.!2013,!61, 2789-2795. S.B. Deepthi, P. Ramesh, R.I. Trived, S.K. Buddana,R.S. Prakasham, Inorg.Chim. Acta, 2015, 435, 200–205. 46 Y. Yan, Z.Liu, J.Zhang, R.Xu, X.Hu, G. Liu, Bioorg. Med. Chem. Lett.2011, 21, 4189-4192. 47 A. Kamal, M.P.N. Rao, P.Swapna, V.Srinivasulu, C.Bagul, A.B.Shaik, K.Mullagiri, J.Kovvuri, V.S.Reddy, K. Vidyasagar, N. Nagesh, Org. Biomol. Chem. 2014, 12, 2370-2387. 48 A. Kamal, S.M.Ponnampall, V.P.S.Vishnuvardhan,M.P.N. Rao, K. Mullagiri, V.L.Nayak, B. Chandrakant, Med. Chem. Comm. 2014, 5, 1644-1650. 45. 7.

(26) Partie I : Chapitre I 1.2 Le benzimidazole et la chimie de coordination Les hétérocycles aromatiques contenant un atome d'azote, d'oxygène et ou de soufre représentent une classe de composés riches en électrons qui réagissent aisément avec les métaux de transition pour former des complexes en établissant un type de liaison particulière, dite de coordination (ou liaison dative), plus faible que la liaison de covalence.49 Les benzimidazoles substitués ont suscité l'intérêt de diverses équipes de recherche, d'autant plus qu'il a été signalé que l'influence de la substitution aux positions 1, 2 et 5 sur le cycle benzimidazole est très importante pour son effet pharmacologique.50 Récemment, la chimie de coordination basée sur le ligand benzimidazole s'est rapidement développée, vu le nombre croissant de publications mettant en évidence ses propriétés de N-donneurs efficaces présentant différents modes de coordination.51,52. Figure!1.4!: Diverses possibilités de coordination du benzimidazole. Un certain nombre de compte rendus intéressants liés à la synthèse et la caractérisation des composés de coordination de benzimidazole substitués en position 2 et porteur comme site potentiel de liaison supplémentaire, des atomes d’azote, d’oxygène ou de soufre, avec des ions de métaux de transition, ont été rapportés par plusieurs groupes. 53 Ces ligands donnent lieu à une variété de modes de coordination métal-ligand. Récemment, M. Bouchouit et Coll.54 ont préparé quelques complexes de métaux de transition dérivés de benzimidazolethioéther, évalué leur activité antimicrobienne et leur pouvoir d’inhibition de la corrosion de l'acier en milieu H2SO4.. 49. F. Cotton, A.Willkinson, G.Gauss, L. Paul,Basic Inorganic Chemistry, second edition, John Wiley & Sons Editions, 1987. 50 G.Ayhan-Kilcigil, N. Altanlar, Turk. J. Chem. 2006, 30, 223. 51 (a) R. Balamurugan, M.Palaniandavar, Inorg. Chem. 2001, 40, 2246-2255 ; (b) M.Vaidyanathan, R. Balamurugan, U. Sivagnanam, M. Palaniandavar, J. Chem. Soc.2001, 40, 3498-3506 ; (c) R.Loganarhan, S. Ramakrishnan, E. Suresh, A. Riyasdeen, M.A. Akbarsha, M. Palaniandavar, Inorg. Chem. 2012, 51, 5512-5532. 52 A. Bhatnagar, P.K. Sharma, N. Kumar, Int. J. Pharm. Tech. Res. 2011, 3, 268; (b) M.N. Khan, S. Pal, S. Karamthulla, L.H. Choudhury, RSC Adv.2014, 4, 3732. 53 F. Téllez, H. Lopez-Sandoval, S.E. Castillo-Blum, N. Barba-Behrens, ARKIVOC, 2008, 5, 245. 54 M. Bouchouit, M.E.H. Said, M. Kara-Ali, S. Bouacida, H. Merazig, N. Kacem-Chaouche, A. Chibani, B. Zouchoune, A. Belfaitah, A. Bouraiou, Polyhedron, 2016, 119, 248-259.. 8.

(27) Partie I : Chapitre I. Schéma!1.1: Quelques complexes dérivés du benzimidazole. Toute une variété de complexes de métaux de transition divalents dérivés du même ligand le FenBendaZole "FBZ" ((5-(phénylthio)benzimidazole-2-carbamate de méthyle) exhibant différents modes de coordination, ont été récemment rapportés par Mansour et Coll.55 La séquence réactionnelle est illustrée dans le schéma ci-dessous.. Schéma 1.2 : Quelques modes de coordination de 2-substitué benzimidazole. 55. A.M. Mansour, E.M. El Bakry, N.T.Abdel-Ghani, J. Mol.Struct. 2016, 11, 100-107.. 9.

(28) Partie I : Chapitre I Les complexes de métaux de transition à base de dérivés de benzimidazole représentent un domaine important et attractif en raison de la simplicité de leur synthèse, leur polyvalence et la diversité de leurs applications médicinales comme agents anticancéreux,56 antioxydants 57 et autres inhibiteurs d'enzymes.58,59 Les complexes dérivés du 2-aminophénylbenzimidazole (APBI) représentés ci-dessous, exercent de fortes interactions sur le système protéine-ADN et ont montré une activité anticancéreuse intéressante contre le cancer du col de l'utérus.18. Schéma 1.3 : Quelques complexes du benzimidazole à activité anticancéreuse.. Nombreux sont les complexes de métaux de transition divalent qui possèdent une activité biologique,60 et certains d'entre eux possèdent une activité anti-oxydante.61,62 Deux nouveaux complexes Cu (II)-dipeptides de 2-(4'-thiazolyl) benzimidazole (TBZ), [Cu (Gly-Gly) (TBZ) (Cl)] 4H2O (1) et [Cu (Gly-L-Leu) (TBZ) (Cl)] · H20 (2) ont été synthétisés par Xia-Bing Fu et Coll.63 Les complexes ont été soumis à des tests in vitro de cytotoxicité contre trois cellules humaines cancéreuse (HeLa, A549 et HepG2). Ces complexes ont montré une cytotoxicité remarquable et sélective envers les lignées cellulaires humaines de carcinome HeLa (IC50= 33,17 à 100 &M), et un excellent pouvoir antioxydant (IC50 ~ 0,172 et 0,247 &M). 56. A. Kumar, A. Kumar, R. K. Gupta, R. P. Paitandi, K. B. Singh, S. K. Trigun, M. S. Hundal, D. S. Pandey, J. Organomet. Chem. 2016, 801, 68. 57 X.B. Fu, Z.H. Lin, H.F. Liu, X.Y. Le, SpectrochimicaActa Part A. Mol. Biomol. Spectrosc. 2014, 122, 22. 58 S. Hirashima, T. Oka, K. Ikegashira, S. Noji, H. Yamanaka, Y. Hara, H. Goto, R. Mizojiri, Y. Niwa, T. Noguchi, I. Ando, S. Ikeda, H. Hashimoto, Bioorg. Med. Chem. Lett. 2007,17, 3181. 59 T. Ishida, T. Suzuki, S. Hirashima, K. Mizutani, A. Yoshida, I. Ando,S. Ikeda, T. Adachi, H. Hashimoto, Bioorg. Med. Chem. Lett. 2006, 16, 1859. 60 A. Ashraf, W.A. Siddiqui, J. Akbar, G. Mustafa, H. Krautscheid, N. Ullah, B. Mirza, F. Sher, M. Hanif , C.G. Hartinger, Inorg. Chem. Acta. 2016, 443, 179-185. 61 P. Arulpria, P. Lahtha, S. Hemalatham, Der Chem. Sinica. 2010, 1, 73. 62 A. Choudary, R. Sharma, R. Nagar, M.H.S. Meena, J. Chil. Chem. Soc.2011, 56, 911. 63 X.B. Fu, J.J. Zhang, D.D. Liu, Q. Gan, H.W. Gao, Z.W. Mao, X.Y. Le, J. Inorg. Biochem.2015, 143, 77–87.. 10.

(29) Partie I : Chapitre I. Figure!1.5: Complexes Cu(II)-dipeptide à activité biologique démontrée Très récemment Walsby et coll.64 ont préparé des complexes mixtes du Cuivre(II), benzimidazole-pyridine CuCl2(pbzR) (pbzH = 2-(2-pyridinyl)benzimidazole et dérivés) (Schéma 1.4). Ils ont procédé à une étude complète de leur activité anti-cancer. Ils ont montré que ces derniers présentent une très forte activité cytotoxique contre les cellules basales épithéliales A549 avec des valeurs d’IC50 allant de 5,5 à 12 mM. Ils ont également démontré que la coordination du ligand au centre Cu (II) est nécessaire pour toute activité.. Schéma 1.4 : Synthèse de ligands pbz-R et de leurs Cu(II) complexes. Nous avons donc procédé à des investigations visant à déterminer si les complexes préparés possèdent une activité anti-oxydante, et pour ce faire, nous avons choisi le test DPPH. Le DPPH• (2,2-diphényl-1-picrylhydrazyle) est un radical libre stable, largement utilisé dans les laboratoires de recherche pour évaluer in vitro le pouvoir antioxydant des molécules.65 Le travail entrepris a pour objectif principal l'étude du comportement du(1-méthyl-1Hbenzo[d]midazol-2-yl) méthanol) L1, qui présente deux sites (N et O) susceptibles d'établir des liaisons de coordination, vis-à-vis de quatre sels métalliques différents. Le but recherché est de procéder, outre la synthèse et la caractérisation de nouveaux complexes de métaux de transition à base de 2-substitué benzimidazole, à la détermination de l'influence de la nature du métal et du co-ligand sur l'architecture du complexe et sur l'activité anti-oxydante.. 64 65. K.E. Prosser, S.W. Chang, F. Saraci, P.H. Lê, C.J. Walsby, J. Inorg. Biochem. 2017, 167, 89-99. S.B. Kedare, R.P. Singh, J. Food Sci. Technol.2011, 48, 412-422. 11.

(30) Partie I : Chapitre I. Figure 1.6 : Sites et modes de coordination possibles. Dans un premier temps, nous avons soumis, dans les mêmes conditions réactionnelles (ratio sel : L1 (1:2), température (25°C), solvant (DME anhydre)), le ligand L1 à l'action de deux types sels de métaux de transition constitués du même ion Co(II), avec comme contre ion des ions chlorures ou acétates (CoCl2.6H2O et Co(OAc)2), le temps de réaction restant lié à la consommation complète du ligand. La seconde approche concerne l'utilisation de sels métalliques constitués de deux ions différents (Zn et Cu) et du même contre ion (*OAc). Le schéma ci-dessous (Schéma 1.5) regroupe l'ensemble des réactions de complexassion.. Schéma 1.5 : Schéma synthétique général 12.

(31) Partie I : Chapitre I Conforment aux objectifs tracés préalablement, cette partie réservée à l'utilisation du 1(méthyl-1H-benzimidazol-2-yl) méthanol(L1) comme ligand de base, est subdivisée en deux chapitres. Le premier concerne les complexes constitués du même ion (Co(II)) et de deux contre ions différents, tandis que le second est consacré aux composés de coordination formés par deux ions métalliques différents (Cu(II) et Zn(II)) mais possédant le même contre ion. Nous présentons également dans cette étude une description détaillée des structures, des données spectroscopiques de l’IR et UV-vis. et autres liaisons moléculaires à l’aide de la DFT, qui a prouvé son utilité dans la reproduction efficace des structures, paramètres géométriques, analyse des liaisons et autres propriétés des complexes monométalliques.66,67,68Du point de vue propriétés biologiques, nous évaluerons l'activité anti-oxydante du ligand libre L1 et de ses complexes à l'aide du test DPPH.. 2 Préparation du (1-méthyl-1H-benzo[d]imidazol-2-yl) méthanol (L1) La synthèse (1-méthyl-lH-benzo[d]imidazol-2-yl) méthanol (L1), requis comme ligand dans la préparation de complexes de métaux de transition, a été réalisée en deux étapes selon la séquence suivante :. Schéma 1.6 : Séquence réactionnelle de préparation du ligand L1 (composé 2) 2.1 Préparation du 1-(1H-benzimidazol-2-yl) méthanol (1) : Le 1-(1H-benzo[d]imidazol-2-yl) méthanol (1) est obtenu avec un rendement de 88% selon la procédure décrite par Woo, et coll,69en introduisant une légère modification. La réaction, qui se déroule en un seul pot, consiste en une addition d'un excès d’acide glycolique à une solution d’o-phénylènediamine dans l'acide chlorhydrique (4N), suivie d’une alcalinisation avec l’ammoniaque (10<) jusqu’à pH 9, donne le produit recherché. La réaction est représentée dans le schéma suivant : 66. M. Bouchouit, M.E.H. Said, M. Kara-Ali, S. Bouacida, H. Merazig, N. Kacem-Chaouche, A. Chibani, B. Zouchoune, A. Belfaitah, A. Bouraiou, Polyhedron, 2016, 119, 248-259. 67 T.H. Wang, C.H. Hsiao, S.H. Chen, Y.T. Cheng, L.Y. Chen, Polyhedron,2015, 102, 216-223. 68 A. Wojciechowska, I. Janczak, W. Zierkiewics, A. Dylong, A. Matczak-Jon, Polyhedron,2015, 85, 665-674 69 Woo, H. B.; Eom, Y. W.; Park, K. S.; Ham, J.; Ahn, C. M.; Lee, S. Bioorg. Med. Chem. Lett. 2012, 22, 933.. 13.

(32) Partie I : Chapitre I. Schéma 1.7 : Synthèse du précurseur du ligand L1 La structure du composé a été confirmée par RMN1H. En effet, le spectre montre les pics attendus, les protons aromatiques résonnent dans l'intervalle 8.10-7.65 ppm (m, 4H) alors que le groupement méthylène porteur de la fonction OH sort à 5.41 ppm sous forme d'un singulet d'intégration 2H.. 2.2 Préparation du 1-(méthyl-1H-benzimidazol-2-yl) méthanol (2) : la réaction de Nméthylation: La réaction de N-méthylation du 1-(1H-benzimidazol-2-yl) méthanol (2) a été réalisée selon la procédure décrite par Popov, et Coll.70Le 1-(1-méthyl-1H-benzo[d]imidazol-2-yl) méthanol (2)est obtenu par addition goutte à goutte du diméthyle sulfate au 1-(1Hbenzimidazol-2-yl) méthanol dissous dans un mélange eau/éthanol en présence de NaOH (-5 < T < 0°C).Le mélange réactionnel est maintenu sous une agitation durant 10 minutes à -2°C.Le produit attendu est récupéré sous forme d’un solide par simple filtration sous vide avec un rendement de 72%. La réaction est représentée dans le schéma ci-dessous :. Schéma 1.8: Synthèse du ligand L1 L’analyse du spectre RMN. 1. Hmontre en particulier l'apparition d'un nouveau signal. d'intégration 3H à 3,81 ppm attribué au méthyle (N-Me) du cycle benzimidazole.. 70. I. I. Popov, V. N. Narezhnaya, A. A. Zubenko, Chem. Heterocycl. Compds. 1978, 14, 891.. 14.

(33) Partie I : Chapitre I. I. Les complexes de Co(II) dérivés du (1-methyl-1H-benzo[d] imidazol-2-yl) methanol I.1 Synthèse des complexes de Co(II) Pour ce faire, la réaction de complexassion du ligand L1a été réalisée avec deux sels de Cobalt(II):Co(OAc)2et CoCl2.6H2O. L'addition de1.éq. de sel du Cobalt(II) à 2.éq. de 1-méthyllH-benzo[d]imidazol-2-yl) méthanol (L1) dissous dans le DME anhydre à température ambiante,. conduit. à. la. formation. de. deux. nouveaux. complexes. identifiés. à. [Co(Hmbm)2(OAc)2] (1) et [Co(Hmbm)2(H2O)2]Cl2 (2) avec un bon rendement en produit pur (Schéma 1.9). Les complexes synthétisés sont stables à l'air libre avec des points de fusion élevés, non solubles dans l'eau et dans la plupart des solvants organiques courants, mais solubles dans le DMSO et le MeOH. La structure moléculaire des complexes est basée principalement sur l'analyse par diffraction des rayons X. L'analyse élémentaire et la spectroscopie IR et UVVis confirment les structures proposées.. Schéma 1.9 : Synthèse des complexes au cobalt(II). Comme le montre le schéma ci-dessus, le ligand L1 porte un atome d'azote non substitué et un oxygène comme sites basiques susceptibles de former des liaisons de coordination avec l'ion métallique. Dans les deux complexes [Co(L1)2(OAc)2] (1) et [Co(L1)2(H2O)2]Cl2 (2), l'ion central est entouré de six atomes donneurs, quatre provenant du ligand L1 (deux molécules), les deux autres du co-ligand (2 ions acétate ou 2 molécules de H2O). Les complexes de Co(II) forment des composés hexacoordonnés par inclusion de l'ion central dans un cycle à six chaînons. Dans le complexe 2, l'ion chlorure agit seulement comme contre ion pour stabiliser la structure du complexe.. 15.

(34) Partie I : Chapitre I I.2 Caractérisations spectrales I.2.1 Spectroscopie infrarouge a. Etude expérimentale La comparaison de bandes distinctes du spectre IR du ligand Hmbm(L1) avec ceux des complexes peut être utile pour affirmer que les réactions de complexassion ont bien eu lieu. - Etude du spectre IR du 1-méthyl-lH-benzo[d] imidazol-2-yl) méthanol (L1) Le spectre du ligand libre L1 (Hmbm) montre une bande faible et très étendue dans la plage 2800-3500 cm-1, attribuée à la fréquence d'élongation >(O-H) fusionnée avec celles des vibrations C-H (aromatiques et alkyles). Une bande moyenne assignée à la vibration d'élongation >(C=N) à 1639 cm-1, suivie de pic à 1454cm-1attribué à la vibration d'étirement >(CH3/CH2). Les deux bandes qui apparaissent à 1222 et 1007 cm-1sont respectivement attribuées aux vibrations d'élongation de la liaison carbone-oxygène >(C-O). - Etude des spectres IR de [Co(Hmbm)2(OAc)2] (1) et [Co(Hmbm)2(H2O)2] Cl2 (2) L'analyse spectrale des complexes 1 et 2 montre un pic large et intense centré autour de 3409 attribué à >(OH) pour le complexe 1. Pour le complexe 2, il apparait à 3406 cm-1et a été assigné aux modes d'élongation>(OH2) des molécules d'eau coordonnées à l'ion central.71,72,73Le spectre du complexe 2 présente également des bandes distinctes à 3224, 3028 et 2819 cm-1 attribuables aux vibrations d'élongation >(O-H), >(C-Harom.) et>(CH3/CH2), respectivement. Pour le complexe 1, seule la vibration d'étirement >(CH3/CH2) apparaît comme une bande discernable de faible intensité à 2939 cm-1. Dans les spectres des complexes 1 et 2, la fréquence d'élongation >(C=N) est déplacée vers des longueurs d'ondes plus faibles à 1531 cm-1par rapport à celle observée dans le spectre du ligand (>(C=N) = 1639 cm-1), ce qui montre que l'atome d'azote non substitué du benzimidazole est coordonné à l'ion central.74La coordination du ligand L1 avec l'ion central est également perceptible suite à une augmentation du déplacement de 16 cm-1 de la vibration d'élongation >(C-O)pour les complexes 1 et 2 par rapport à celle du ligand (>(C-O) = 1222 cm-1). En outre, la vibration d'étirement >(C-OH)a également été fortement modifiée (1007 cm-1 pour L1, 1060 et 1037 cm-1 pour les complexe 1 et 2 respectivement). Ces variations des fréquences de vibration de la liaison C-O confirment la participation de l'atome d'oxygène à la coordination.. 71. S. Munde, A.N. Jagdale, S.M. Jadhav, T.K. Chondhekar, J. Korean Chem. Soc. 2009, 53, 407-414. D.P. Shoemaker, C.W. Galand, Experiments in Physical Chemistry, Fifth ed. McGraw-HillInter. Ed., New York, N-Y, USA, 1989. 73 A.O.Osowole, G.A.Kolawole, E.Obasola, O.E. Fagade, Synth. React. Inorg. Met. Org. Chem. 2005,35, 829-836. 74 P.E.Ikechukwu, P.A. Ajibade, Molecules. 2015, 20, 9788-9802. 72. 16.

(35) Partie I : Chapitre I Les pics à 1415 et 1446 cm-1ont été attribués aux vibrations de torsion >(CH3/CH2) des complexes 1 et 2, respectivement. Dans le complexe [Co(Hmbm)2(OAc)2] (1), l'apparition d'une bande large à 1515 cm-1est attribuée à >(C=O) (vibration d'élongation asymétrique). Les fréquences de vibration associées au cycle aromatique (C=C, C-H) ne subissent pas de changement significatif lors de la complexassion. Les spectres IR superposés du ligand et les complexes 1 et 2sont représentés sur la figure 1.7. Les données spectrales sont regroupées dans le tableau 1.1.. Figure 1.7 : Spectres IR superposés de Hmbm (vert) et des complexes 1 (rouge) et 2 (vert). b. Analyse vibrationnelle : approche théorique Pour le calcul des bandes d'absorption les plus importantes des spectres IR du ligand L1 et des complexes 1 et 2, nous avons utilisé les densités fonctionnelles B3LYP et CAM-B3LYP. Les bandes C-H calculées sont similaires à celles observées expérimentalement et se situent dans les intervalles [3040-3252] et [3068-3279] cm-1 pour le ligand L1 et le complexe 1 respectivement, alors que pour le complexe2, elles se situent entre 3200 et 3271 cm-1. La vibration d'élongation calculée >(C=N) pour L1 est de 1629 cm-1avec CAM-B3LYP (>exp = 1639 cm-1), et pour les complexes 1 et 2 de 1646 cm-1 avec B3LYP (>exp(complexe 1) = 1531 cm-1 et >exp (complexe 2) = 1500 cm-1). Les pics attribués aux vibrations de déformation u(CH3/CH2) de L1 à 1454 cm-1et du complexe 1 à 1446 cm-1, ont été calculés à respectivement 1475 et 1450 cm-1 avec CAM-B3LYP, et à 1474 cm-1 pour le complexe 2 avec B3LYP. Les calculs des vibrations d'élongation >(C-O) sont pour Hmbm 1235 cm-1(>exp= 1222 cm-1), 1223 et 1241 cm-1 pour les complexes 1 et 2(>exp= 1238 cm-1) avec CAM-B3LYP.Dans 17.