Encadré. Critères ACR/EULAR 2016 du syndrome de Sjögren primitif.
▶ Critères d’inclusion
Au moins 1 symptôme de sécheresse oculaire ou buccale (selon les critères AECG [American-European Consensus Group] 2002)
Ou suspicion de SS basée sur un score d’activité ESSDAI ≠ 0
▶ Items
Focus score ≥ 1 : 3 points Anti-SSA + : 3 points
Ocular staining score ≥ 5 : 1 point Test de Schirmer ≤ 5 mm/5 mn : 1 point Flux salivaire non stimulé ≤ 0,1 ml/ mn : 1 point
→ Diagnostic de SS primitif si score ≥ 4 points NB. Critères d’exclusion : ceux de l’AECG 2002 avec 3 modifications :
Ajout du syndrome d’hyper-IgG4 Disparition d’un lymphome préexistant Restriction de l’hépatite C à l’hépatite C active (c’est-à-dire avec PCR positive)
Images en Dermatologie
•Vol. X - n° 2
•mars-avril 2017 64
Mise au point
Le syndrome de Sjögren primitif
Primary Sjögren syndrome
G. Nocturne
(Inserm U1184, Centre de recherche en immunologie des infections virales et des maladies auto-immunes, université Paris-Sud, Le Kremlin-Bicêtre ; département de rhumatologie, AP-HP, hôpitaux universitaires Paris-Sud, Le Kremlin-Bicêtre)
Épidémiologie et critères diagnostiques Le syndrome de Sjögren : une maladie rare
Le syndrome de Sjögren (SS) est une maladie auto- immune dont la cible est l’épithélium des glandes exocrines, notam- ment des glandes salivaires. Cette pathologie est ainsi parfois appelée épithélite auto-immune. Le SS se manifeste par une triade symptomatique associant sécheresse, douleurs et fatigue et peut entraîner, chez environ un tiers des patients, des complications systémiques. La maladie peut être primitive ou secondaire à d’autres maladies systémiques (polyarthrite rhumatoïde, lupus érythémateux disséminé, myopathies inflammatoires ou sclérodermie). Le SS touche plus souvent les femmes, avec un sex-ratio de 9 femmes pour 1 homme.
Le pic de fréquence se situe autour de 50 ans. La maladie est plus rare que ce qui était rapporté précédemment. Une méta-analyse récente retrouve une prévalence de 6,1/10 000, ce qui rapproche la fréquence de cette maladie de celle d’une maladie rare (1/2 000) [1]. Cependant, certains pensent que ce chiffre est sous- estimé. Il faut souligner que le caractère peu spécifique de la triade symptomatique est probablement à l’origine d’un sous-diagnostic et d’un retard de prise en charge.
Critères diagnostiques
De nouveaux critères diagnostiques viennent d’être mis au point selon un consensus des sociétés européenne ([EULAR]) et américaine (American College of Rheumato logy [ACR]) de rhu- matologie (2). Ces critères 2016 sont présentés dans l’encadré.
Comme les précédents, ils s’appuient sur l’existence combinée d’un syndrome sec et d’anomalies immunologiques objectives.
Ces anomalies comprennent la positivité des auto-anticorps anti-SSA (Sjögren Syndrome A) et de la biopsie des glandes salivaires accessoires définie par un focus score supérieur ou égal à 1, c’est-à-dire de grade supérieur ou égal à 3 de Chisholm (focus score = nombre de foyers par 4 mm
2de tissu glandulaire, un foyer étant défini par l’agglomérat d’au moins 50 cellules mono nucléées).
L’échographie des glandes salivaires n’a pas été incluse dans ce set diagnostique mais son utilisation se généralise, et elle apparaît comme un outil prometteur (3). Elle permet l’évaluation des glandes salivaires majeures (parotides et sous-mandibulaires). La principale anomalie évocatrice de SS est l’hétérogénéité du parenchyme, avec l’apparition de zones hypoéchogènes dans les 4 glandes salivaires principales.
Scores d’activité
Deux scores d’activité ont récemment été développés par un groupe de travail de l’EULAR. L’ESSDAI (EULAR Sjogren’s Syndrome Disease Activity Index) est un score d’activité sys-
0064_IDE 64 21/04/2017 14:54:29
Tableau. Score d’activité EULAR Sjogren’s Syndrome Disease Activity Index ou ESSDAI.
Domaines Poids Pas d’activité
0 Activité faible
1 Activité modérée
2 Activité élevée
3
Signes généraux 3
Lymphadénopathie 4
Glandulaire 2
Articulaire 2
Cutané 3
Pulmonaire 5
Rénal 5
Musculaire 6
Système nerveux périphérique 5 Système nerveux central 5
Hématologique 2
Biologique 1
Images en Dermatologie
•Vol. X - n° 2
•mars-avril 2017 65
Mise au point
témique fondé sur l’évaluation par le clinicien de 12 domaines (tableau) [4]. Un score supérieur ou égal à 5 permet de définir une maladie active (5). L’ESSPRI (EULAR Sjögren’s Syndrome Patient reported Index) est un score patient permettant l’éva- luation des symptômes (sécheresse, fatigue, douleurs) [6].
Ces 2 scores sont des outils essentiels pour la réalisation d’es- sais randomisés chez les patients atteints de SS.
Présentation clinique Atteintes systémiques
La mise en place des nouveaux scores d’activité systémique et d’activité patient a permis de mieux caractériser l’incidence des atteintes d’organes dans de larges cohortes de patients. Ainsi, dans une cohorte espagnole incluant près de 1 000 patients, environ 80 % des sujets à l’inclusion présentaient une manifes- tation systémique définie par un score ESSDAI supérieur à 1 (7).
Les organes le plus fréquemment touchés étaient les articula- tions (arthralgies inflammatoires, synovites), les poumons (bronchiolites, dilatations des bronches et pneumopathies infiltratives), la peau et le système nerveux périphérique. Dans la cohorte française incluant près de 400 patients atteints de SS primitif, 70 % présentaient un antécédent de manifesta- tions systémiques à l’inclusion. Sur le plan biologique, l’hyper- gammaglobulinémie, la positivité du facteur rhumatoïde (FR), l’hypocomplémentémie et la présence d’une cryoglobulinémie sont pronostiques de la survenue de manifestations systé-
miques (7). Ces paramètres biologiques simples doivent donc être surveillés annuellement par le clinicien, et leur présence doit entraîner un suivi plus étroit des patients.
Manifestations dermatologiques
Les grandes études épidémiologiques récentes ont permis d’identifier l’atteinte cutanée comme une manifestation non rare au cours du SS primitif. La xérose et ses conséquences sont de loin les manifestations cutanées les plus courantes. La présence d’une chéilite angulaire est également une compli- cation fréquente du syndrome sec buccal. Ces manifestations ne sont pas considérées comme systémiques. Le domaine cutané du score ESSDAI inclut les lésions de vascularite (purpura et vascularite urticarienne), l’érythème polymorphe et les lésions de lupus subaigu, notamment l’érythème annu- laire (EA). Longtemps rapporté quasiment exclusivement dans les populations asiatiques, l’EA a été identifié comme l’une des manifestations cutanées les plus fréquentes dans la cohorte espagnole (7). Son association avec les anticorps anti-SSA est bien établie.
Sjögren et lymphome
Il existe un surrisque de lymphome au cours des maladies auto-immunes systémiques, et le SS est la maladie au cours de laquelle celui-ci est le plus élevé avec un risque relatif (RR) estimé entre 10 et 20 fois celui de la population géné- rale. On estime qu’environ 5 % des patients atteints de SS primitif développeront un lymphome. Ces lymphomes ont
0065_IDE 65 21/04/2017 14:54:29
Images en Dermatologie
•Vol. X - n° 2
•mars-avril 2017 66
Mise au point
une présentation stéréotypée : il s’agit de lymphomes B non hodgkiniens, d’histologie de la zone marginale avec une atteinte préférentielle des muqueuses (Mucosa Associated Lymphoid Tissue [MALT]). Ces lymphomes du MALT sont très souvent localisés aux parotides, organes cibles de la maladie. Les lymphomes B diffus à grandes cellules se ren- contrent également chez les patients atteints de SS primitif et semblent être le plus souvent le résultat de la transfor- mation d’un lymphome de bas grade. Diagnostiqués au stade bas grade, les lymphomes du SS primitif sont de très bon pronostic. De nombreuses équipes ont travaillé à la défini- tion de facteurs prédictifs de cette complication sévère. Les paramètres sont à la fois le reflet de l’activité de la maladie (gonflement chronique des glandes salivaires, lymphopénie) et de l’activation chronique du lymphocyte B (cryoglobuline et abaissement du C4, purpura, adénopathies, composant monoclonal et présence de centres germinatifs ectopiques).
Tout récemment, l’activité de la maladie, définie par le score ESSDAI, et la positivité du FR ont été validées comme des facteurs prédictifs indépendants (8).
Perspectives thérapeutiques
Une prise en charge surtout symptomatique…
En l’absence de traitement de fond efficace, les traitements symptomatiques constituent encore le socle de la prise en charge des patients atteints de SS primitif. Ils comprennent les traitements antalgiques et coantalgiques en veillant à ne pas aggraver le syndrome sec, comme observé avec les tricycliques. Les anti- inflammatoires non stéroïdiens (AINS) peuvent avoir un intérêt en cas d’arthralgie. La corticothérapie peut avoir une certaine efficacité à petites doses, mais elle est souvent difficile à arrêter. Il faut donc privilégier les cures courtes. Les seuls médicaments ayant fait la preuve d’une efficacité sur la production de salive, et dans une moindre mesure sur la production de larmes, sont les agonistes des récepteurs muscariniques (à action cholinergique). En France, on dispose du chlorhydrate de pilocarpine. La dose conseillée est de 1 gélule à 5 mg × 4/ j. Soixante pour cent des patients observent une amélioration du syndrome sec buccal et 40 % une amélioration du syndrome sec oculaire. Le principal effet indésirable est la survenue de sueurs, présentes chez environ la moitié des patients, justifiant une majoration progressive des posologies. La céviméline est un autre agoniste choliner- gique qui semble plus spécifique du récepteur M3 salivaire et qui a fait la preuve de son efficacité dans une étude ran- domisée contre placebo aux États-Unis. Cette molécule n’est pour l’instant pas commercialisée en Europe. Pour le syn- drome sec oculaire spécifiquement, la prise en charge passe
par la prescription de substituts lacrymaux. Des traitements plus spécialisés peuvent se discuter avec l’ophtalmologue, notamment l’occlusion des canaux lacrymaux inférieurs qui a pour but de préserver ce qui reste de film lacrymal ou la ciclosporine en collyre à 0,05 %.
L’hydroxychloroquine est souvent utilisée chez les patients atteints de SS primitif par analogie avec le lupus. Il a montré une efficacité dans 2 études ouvertes comprenant respective- ment 10 et 50 patients. L’étude randomisée française JOQUER, publiée récemment, ne retrouve pas de différence entre le bras placebo et le bras hydroxychloroquine pour le critère composite choisi. Cependant, il existe toujours une tendance non significative en faveur de l’hydroxychloroquine sur les douleurs, ce qui justifie de l’essayer en cas de poly arthralgie ou de synovite (9).
Le traitement des complications systémiques est assuré en centre spécialisé et fait appel à des immunosuppresseurs (cyclophosphamide, azathioprine, mycophénolate mofétil, etc.).
L’ère des thérapies ciblées ? (10)
Les anti-TNF ont été les premières biothérapies évaluées dans le SS primitif, mais les études se sont révélées négatives.
Compte tenu de l’importance des lymphocytes B dans la physio- pathologie de la maladie, une approche thérapeutique inhibant le lymphocyte B est très attrayante. Deux études randomisées portant sur de faibles effectifs laissaient espérer un effet de l’anti corps anti-CD20 (rituximab) chez les patients atteints de SS primitif. Malheureusement, 2 grandes études contrô- lées randomisées contre placebo, l’étude TEARS en France et l’étude TRACTISS en Grande-Bretagne, se sont révélées néga- tives. Aussi, le rituximab n’a pas une efficacité suffi samment importante dans le SS primitif récent ou semi-récent et/ ou avec atteinte viscérale pour pouvoir être utilisé de façon large aujourd’hui. D’autres études de sous-groupes (sur certaines atteintes viscérales comme la parotidomégalie ou les arthrites) et sur de plus grandes populations devront être menées avant qu’une conclusion définitive soit formulée.
D’autres pistes sont ouvertes, notamment l’inhibition de la cytokine BAFF, cytokine essentielle à la maturation du lym- phocyte B. Le bélimumab, anticorps anti-BAFF, a ainsi été évalué dans l’étude BELISS, étude ouverte préliminaire menée chez 30 patients (15 en France et 15 en Italie) atteints de formes récentes (moins de 5 ans) ou systémiques. L’étude a retrouvé une efficacité sur le critère principal composite chez 18 patients sur 30 (60 %), ce qui justifie de poursuivre les études avec ce médicament, notamment en association avec le rituximab.
0066_IDE 66 21/04/2017 14:54:30
Images en Dermatologie
•Vol. X - n° 2
•mars-avril 2017 67
Mise au point
Enfin, grâce aux avancées en termes de compréhension de la physiopathogénie de cette maladie, de nombreuses cibles thérapeutiques potentielles ont été identifiées. À l’heure actuelle, 7 essais randomisés évaluent l’intérêt des thérapies ciblées chez les patients atteints de SS, laissant espérer des
avancées dans la prise en charge.
IIG. Nocturne déclare ne pas avoir de liens d’intérêts.
Références bibliographiques
1. Qin B, Wang J, Yang Z, Yang M, Ma N, Huang F et al. Epidemiology of primary Sjogren’s syndrome: a systematic review and meta-analysis. Ann Rheum Dis 2015;74(11):1983-9.
2. Shiboski CH, Shiboski SC, Seror R, Criswell LA, Labetoulle M, Lietman TM et al. 2016 American College of Rheumatology/European League Against Rheumatism classification criteria for primary Sjogren’s syndrome: a consensus and data-driven methodology involving three international patient cohorts. Ann Rheum Dis 2017;76(1):9-16.
3. Cornec D, Jousse-Joulin S, Marhadour T, Pers JO, Boisramé-Gastrin S, Renaudineau Y et al. Salivary gland ultrasonography improves the diagnostic performance of the 2012 American College of Rheumatology classification criteria for Sjogren’s syndrome. Rheumatology (Oxford) 2014;53(9):1604-7.
4. Seror R, Ravaud P, Bowman SJ, Baron G, Tzioufas A, Theander E et al.
EULAR Sjogren’s syndrome disease activity index: development of a consensus systemic disease activity index for primary Sjogren’s syndrome.
Ann Rheum Dis 2010;69(6):1103-9.
5. Seror R, Bootsma H, Saraux A, Bowman SJ, Theander E, Brun JG et al.
Defining disease activity states and clinically meaningful improvement in primary Sjogren’s syndrome with EULAR primary Sjogren’s syndrome disease activity (ESSDAI) and patient-reported indexes (ESSPRI). Ann Rheum Dis 2016;75(2):382-9.
6. Seror R, Ravaud P, Mariette X, Bootsma H, Theander E, Hansen A et al.
EULAR Sjogren’s Syndrome Patient Reported Index (ESSPRI): development of a consensus patient index for primary Sjogren’s syndrome. Ann Rheum Dis 2011;70(6):968-72.
7. Brito-Zeron P, Ramos-Casals M. Advances in the understanding and treat- ment of systemic complications in Sjogren’s syndrome. Curr Opin Rheumatol 2014;26(5):520-7.
8. Nocturne G, Virone A, Ng WF, Le Guern V, Hachulla E, Cornec D et al. Rheu- matoid Factor and Disease Activity Are Independent Predictors of Lymphoma in Primary Sjogren’s Syndrome. Arthritis Rheumatol 2016;68(4):977-85.
9. Gottenberg JE, Ravaud P, Puéchal X, Le Guern V, Sibilia J, Goeb V et al.
Effects of hydroxychloroquine on symptomatic improvement in primary Sjogren syndrome: the JOQUER randomized clinical trial. JAMA 2014;312(3):249-58.
10. Nocturne G, Cornec D, Seror R, Mariette X. Use of biologics in Sjogren’s syndrome. Rheum Dis Clin North Am 2016;42(3):407-17.
B O N D E C O M M A N D E B O N D E C O M M A N D E B O N D E C O M M A N D E B O N D E C O M M A N D E B O N D E C O M M A N D E B O N D E C O M M A N D E B O N D E C O M M A N D E B O N D E C O M M A N D E B O N D E C O M M A N D E B O N D E C O M M A N D E B O N D E C O M M A N D E
M O D E D E P A I E M E N T
Merci d’écrire nom et adresse en lettres majuscules
Dr, M., Mme, Mlle ... Prénom ...
Adresse ...
Code postal ... Ville ... Pays ...
Tél. ... Fax ... E-mail ...
Carte bancaire VISA, EUROCARD/MASTERCARD N° I I I I I I I I I I I I I I I I I Date d’expiration I I I I I N° C V V I I I I Date : Signature :
Chèque à l’ordre de "EDIMARK"
Virement bancaire à réception de facture (réservé aux collectivités)
EDIMARK SAS - Éditions - 2, rue Sainte-Marie - 92418 Courbevoie Cedex Tél. : 01 46 67 62 87 - Fax : 01 46 67 63 09 - E-mail : [email protected] Un justificatif validant votre DPC sera joint à la facture
Nos éditions vous proposent :
(Trois derniers chiffres au dos de votre carte bancaire) (obligatoire)
Acheter et régler en ligne
NOS OUVRAGES
Bulletin à découper et à renvoyer complété et accompagné du règlement à : EDIMARK SAS – Éditions – 2, rue Sainte-Marie – 92418 Courbevoie Cedex
DIFF/ABO/EDI
Nombre
d’exemplaires Total en euros La neuro-ophtalmologie en un clin d'œil (29 €)
Annonce de la maladie (29 €)
Frais de port 3,80 €
soit un total de €
Je souhaite recevoir
EUROCARD/MASTERCARD I I I I I I I I I I I I I I I
I I I
(Trois derniers chiffres au dos de votre carte bancaire) EUROCARD/MASTERCARD
I I I I I I I I I I I I I I I I
0067_IDE 67 21/04/2017 14:54:31
