DOSSIER
Quoi de neuf en neuro-infectiologie ?
Conséquences de l’infection congénitale par le virus Zika
Consequences of congenital Zika virus infection
C. Dussaux1, 2, L. Mandelbrot1, 2, O. Picone1, 2, 3
1 Hôpital Louis-Mourier, Colombes, université Paris-Diderot, Paris.
2 Département hospitalo- universitaire Risques et grossesse.
3 EA 2493, UFR des sciences de la santé Simone-Veil, université Versailles Saint-Quentin-en-Yvelines.
Le virus Zika est responsable depuis début 2015 d’une épidémie d’une ampleur considérable, qui s’étend sur le continent américain et dans les Caraïbes. L’impact de cette infection virale sur la grossesse et le développement fœtal, en par- ticulier cérébral, est particulièrement préoccu- pant. Bien que les premières études publiées se soient focalisées sur le risque de microcéphalie, d’autres anomalies neurologiques sont à craindre dans le cadre d’une infection congénitale à Zika.
Depuis 2015, 71 pays ont été touchés par ce virus et 26 pays ont rapporté des cas de microcéphalie ou d’autres anomalies du système nerveux central (SNC). Le 1er février 2016, l’Organisation mondiale de la santé (OMS) a déclaré que le Zika constituait une urgence de santé publique de portée inter- nationale (1).
Caractéristiques virales
Le virus Zika appartient à la famille des Flaviviridae, genre Flavivirus, comme les virus de la dengue et de la fièvre jaune. Il s’agit d’un virus enveloppé à ARN simple brin (2).
La transmission virale se fait via des moustiques vecteurs appartenant à la famille des Culicidae et au genre Aedes, dont Aedes aegypti et probablement Aedes albopictus (2). Le moustique se contamine lors de la piqûre d’une personne infectée virémique puis le cycle de réplication virale rend le virus transmis- sible à d’autres individus. La virémie débute environ 5 jours après la piqûre infectante, avant l’apparition des symptômes (lorsque ceux-ci sont présents) et dure de 2 à 5 jours (3).
Des cas de transmission sexuelle homme-femme ont été observés (4-6), et la présence du virus, détecté par RT-PCR, au niveau des sécrétions vaginales de patientes infectées par le Zika, a récemment été rapportée (7, 8). Aucune transmission par voie sanguine n’a pour l’instant été documentée. Des cas de transmission périnatale ont été décrits lors
de l’épidémie survenue en Polynésie française (9).
Bien que la présence du virus dans le lait maternel ait été documentée, il n’existe à l’heure actuelle pas de données sur le risque de transmission par l’allai- tement (9). D’autre part, le virus peut être mis en évidence dans la salive et les urines des personnes infectées (9, 10) sans que l’on sache encore s’il s’agit de modes possibles de transmission virale.
Manifestations cliniques
L’infection à virus Zika est asymptomatique chez l’adulte dans 70 à 80 % des cas (11, 12). Lorsque les symptômes sont présents, ils apparaissent après un délai d’incubation de 3 à 12 jours et sont le plus souvent représentés par une éruption cutanée (exanthème maculopapuleux, parfois pruri- gineux) [13]. Les autres signes cliniques qui peuvent être retrouvés au cours d’une infection à Zika sont : fièvre, myalgies, arthralgies, hyperhémie conjoncti- vale, douleurs rétro-orbitaires. Des céphalées ainsi qu’une asthénie sont également souvent observées.
L’évolution clinique est habituellement rapidement favorable, en moins de 3 jours (3). Cependant, des complications neurologiques de type syndrome de Guillain-Barré, méningo-encéphalites, méningites, névrites optiques, myélites, ont été rapportées en Guadeloupe et lors de l’épidémie au Brésil et en Polynésie française (11). Cette association Zika- anomalies neurologiques est en faveur d’un neuro- tropisme pouvant expliquer l’atteinte fœtale.
Caractéristiques de l’infection en cours de grossesse
À l’heure actuelle, il n’existe pas d’arguments pour une sensibilité ou une gravité particulière de la maladie chez la femme enceinte elle-même, qui est exposée au même risque de complications que la population générale (11).
© La Lettre du Neurologue 2017;XXI(5):116-120
La Lettre de l'Infectiologue • Tome XXXII - n° 4 - juillet-août 2017 | 141 Prévention
Highlights
»Zika virus during pregnancy is associated with potential severe neurodevelopmental dysfunction.
»Several studies have reported an increase in the number of fetuses and neonates with microcephaly whose mothers were infected with the Zika virus during pregnancy.
»However, other neurological complications can occurr.
Keywords
Zika virus
Congenital infection Microcephaly
Neurological abnormality Prevention
Complications fœtales et néonatales Les 2 premiers cas de transmission mère-enfant du virus Zika ont été décrits en Polynésie française (9) ; les 2 nouveau-nés étaient bien portants. Le taux de transmission mère-enfant, de même que le taux de transmission et le pronostic de l’infection congé- nitale en fonction de l’âge gestationnel au moment de l’infection maternelle, n’est pas encore clairement établi. Bien que le virus Zika ait été retrouvé dans des produits de fausse couche, le lien de causalité n’a pas été déterminé (11).
Des travaux de recherche chez l’animal en dehors de la gestation ont rapporté les effets du virus Zika sur la migration neuronale et l’apoptose. Dès 1952, G.W. Dick avait montré l’impact du virus Zika sur le cerveau de la souris, avec en particulier un phénomène de dégénérescence neuronale (14). La gravité des lésions serait due au détournement du processus d’autophagie (phénomène physiologique de lutte antivirale) au profit de la réplication virale.
De plus, l’infection à Zika serait à l’origine d’anoma- lies des centrosomes pouvant entraver le développe- ment cérébral via un allongement des mitoses, une augmentation de l’apoptose, une désorientation des cellules souches neuronales, une différenciation pré- maturée des neurones et une diminution des cellules progénitrices. L’ensemble des phénomènes aboutirait à une altération du développement cérébral (14-16).
Or, la principale préoccupation concernant l’infec- tion par le Zika en cours de grossesse est le risque de microcéphalie fœtale : depuis le début de l’épi- démie au Brésil, le nombre de cas de microcéphalie a été multiplié par 20 (17, 18), voire par 32 selon une étude cas-témoins brésilienne (19). Cependant, de nombreuses autres anomalies du développement cérébral ont été observées chez des fœtus et des nouveau-nés infectés in utero (20, 21).
Lors de l’épidémie survenue à Tahiti entre septembre 2013 et avril 2014, 18 cas d’anomalies cérébrales ont été observés parmi les enfants nés de 2 000 femmes enceintes : 13 microcéphalies et 5 anomalies du tronc cérébral avec troubles de la déglutition. Ces cas symptomatiques seraient liés à des infections acquises pendant la première moitié de la grossesse, ce qui suggère un rôle pronostique du terme de la grossesse au moment de l’infection maternelle.
Bien que le risque de microcéphalie et d’anomalies neurologiques en cas d’infections aux premier et deu- xième trimestres fasse consensus, le risque neuro- logique en cas d’infection au troisième trimestre demeure incertain. Quelques formes sévères ont été décrites après 20 semaines d’aménorrhée (SA) [15].
Une atteinte neurologique, dont la gravité n’est pas établie, serait possible même en cas d’infection tardive au cours du troisième trimestre. A. Soares de Souza et al. ont rapporté 2 cas d’anomalies céré- brales à la suite d’une infection à Zika survenue à 36 SA. Les 2 enfants sont nés à terme, avec un péri- mètre crânien conservé mais avec des lésions céré- brales, à type de pseudokystes sous- épendymaires, identifiées à l’imagerie post-natale (22).
Plusieurs articles rapportent les différentes anomalies échographiques diagnostiquées en anténatal. L’étude brésilienne portait sur 72 femmes enceintes infectées entre 5 et 38 SA, dont 42 ont eu des échographies fœtales. Des anomalies échographiques étaient pré- sentes chez 12 patientes (29 %) : retard de croissance avec ou sans microcéphalie (5 cas), calcifications cérébrales (7 cas), anomalies de la quantité de liquide amniotique et anomalies observées au doppler (7 cas), anomalies du cervelet (3 cas) [15]. Quatre cas observés en Polynésie avaient in utero des signes associant à divers degrés : ventriculomégalie, hypo- plasie ou agénésie du corps calleux, microcéphalie, calcifications cérébrales, anomalies cérébelleuses ou anomalies de la gyration (21). L’étude de M. Sarno et al. avait pour objectif de décrire les lésions céré- brales présentes chez 52 fœtus atteints de micro- céphalie en cas de suspicion d’infection congénitale à Zika (47 cas d’infection confirmée et 5 cas d’in- fection suspectée selon les critères OMS) [23]. Le diagnostic de microcéphalie avait été fait entre 19 et 40 SA. La majorité des femmes (86,5 %) avaient présenté une éruption cutanée au cours de la gros- sesse, dont 67,3 % au cours du premier trimestre. Les principales anomalies cérébrales associées à l’écho- graphie étaient une ventriculomégalie (65,4 %), des calcifications cérébrales (44,2 %), des anomalies de la fosse postérieure (32,7 %) ou une arthrogry- pose (9,6 %). La microcéphalie était isolée dans seulement 7,7 % des cas. D’autres lésions ont été détectées en post-natal dans 71,4 % des cas : prin- cipalement des calcifications cérébrales (10/35,
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28,6 %), des ventriculomégalies ( 6/ 35, 17,1 %), des lésions ophtalmologiques ( 4/ 35, 11,4 %), une asymétrie de longueur des jambes ( 4/ 35, 11,4 %), une dysgénésie du corps calleux (3/35, 8,6 %), une arthrogrypose ( 3/ 35, 8,6 %).
Désormais, il faut systématiquement évoquer une infection à virus Zika suite à la découverte en anténatal d’anomalies cérébrales diverses (micro- céphalie, calcifications, ventriculomégalie, poren- céphalie) mais aussi face à un hydramnios (témoin d’un trouble du tronc cérébral, d’un immobilisme fœtal) chez le fœtus d’une patiente ayant séjourné en zone d’endémie (15, 20, 21, 24) et discuter la réalisation d’une amniocentèse avec recherche du virus Zika par RT-PCR.
Du fait du caractère récent de l’épidémie de Zika, il existe à l’heure actuelle peu de données sur le déve- loppement neurologique dans les premiers mois de vie et à long terme des enfants infectés, nés asymp- tomatiques. L’étude de A.S. Melo et al. a rapporté 11 cas d’infection congénitale à Zika, prouvés biologi- quement. Trois enfants sont décédés en période péri- natale, soit un taux de mortalité de 27,3 %. Tous les enfants présentaient des anomalies neurologiques : microcéphalie, atrophie cérébrale, ventriculomégalie, hypoplasie cérébelleuse, lissencéphalie, arthrogry- pose (25). Une étude brésilienne récente a étudié le devenir de 48 enfants ayant probablement une infection congénitale à Zika, avec un suivi allant de 1 à 8 mois. Parmi eux, 86,7 % présentaient une micro- céphalie et presque tous présentaient un phénotype caractéristique associant des anomalies crânio-fa- ciales (95,8 %), un aspect de dépression biparié- tale (83,3 %), un occiput proéminent (75,0 %) ainsi qu’une nuque épaissie (47,9 %). Au cours du suivi, les symptômes le plus souvent observés incluaient une irritabilité (85,4 %), un syndrome pyramidal ou extrapyramidal (56,3 %), une épilepsie (50,0 %) ou une dysphagie (14,6 %). Tous les enfants présentaient des anomalies à l’imagerie cérébrale ; les anomalies le plus souvent observées étaient des calci- fications (91,7 %), des anomalies corticales (87,5 %) ainsi que des ventriculo mégalies (77,1 %). Les hypo- plasies pontocérébelleuses et les anomalies de la substance blanche étaient moins fréquentes (12,5 % et 31,3 %, respectivement). Six enfants qui présen- taient des anomalies à l’imagerie post-natale ainsi qu’un phénotype caractéristique ne présentaient pas de microcéphalie à la naissance ; cependant, 3 d’entre eux ont développé une microcéphalie en période post-natale. Ainsi, la microcéphalie ne représente qu’une des manifestations de ce syndrome et est susceptible de n’apparaître qu’après la naissance ;
c’est pourquoi le dépistage ne doit pas s’appuyer uniquement sur la mesure du périmètre crânien à la naissance mais aussi sur un bilan neurologique complet et prolongé (26).
Le spectre clinique complet du syndrome d’infec- tion congénitale à Zika n’est pas encore parfaite- ment établi et d’autres atteintes ont été évoquées.
M.C. Leal et al. ont décrit un risque de troubles auditifs. Quatre enfants sur 69 (5,8 %) présentant une microcéphalie dans un contexte d’infection à Zika prouvée biologiquement présentaient un déficit auditif sans autre cause potentielle (27).
Des anomalies ophtalmologiques ont également été décrites, à type de microphtalmie, colobome, cataracte, calcifications intra- oculaires, etc. Selon les études, des anomalies ophtalmologiques étaient associées dans 24 à 55 % à des cas de microcéphalie attribuée au Zika (28-30).
L’étude de M. Vouga et D. Baud a inclus 19 études regroupant 66 cas de probables infections congé- nitales à Zika (31). Les anomalies radiologiques le plus fréquemment retrouvées étaient une ventriculo mégalie (33 %), des calcifications sous- corticales (27 %) et des anomalies de la gyration (11 %). De plus, un retard de croissance intra-utérin était présent dans 14 % des cas.
Une autre revue de la littérature récente, recen- sant les différentes anomalies rapportées en cas d’infection congénitale à Zika, a retrouvé 5 atteintes caractéristiques du Zika : une microcéphalie sévère avec anomalies de structure du crâne, un cortex céré- bral aminci, siège de calcifications sous- corticales, une atteinte maculaire, des contractures congéni- tales ainsi qu’une hypertonie précoce et des symp- tômes extrapyramidaux (32).
Diagnostic biologique
Le diagnostic précoce d’infection à virus Zika chez la femme enceinte repose sur la recherche du génome du virus par RT-PCR via un prélèvement sanguin ou urinaire effectué sans délai après le début des symp- tômes (jusqu’à 5 jours après le début des symptômes sur le prélèvement sérique et jusqu’à 10 jours sur le prélèvement urinaire). Un résultat de RT-PCR négatif en présence de signes cliniques évocateurs au retour d’un voyage récent en zone d’endémie n’exclut pas le diagnostic et doit faire pratiquer une sérologie (recherche d’IgM et IgG anti-Zika). Les tests séro- logiques actuellement disponibles peuvent pré- senter des réactions croisées avec d’autres Flavivirus comme le virus de la dengue (3).
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Femme enceinte avec
infection Zika confirmée Détection d’anomalies
chez un fœtus dont la mère a été exposée et pour laquelle le diagnostic Zika n’est pas connu Fiche de déclaration obligatoire
à adresser à l’ARS : Suivi échographique
mensuel Au CPDPN
Laboratoires Professionnels de santé
Détection d’anomalies
CPDPN
CPDPN
CPDPN CPDPN
Issue de grossesse Issue de grossesse
Fiche de signalement anomalies pour malformations congénitales et issues de grossesse
À adresser à l’InVS (DMS)
Recherche étiologique Zika Confirmation par CPDPN
Suivi échographique mensuel
Pédiatres néonatologistes Naissance avec anomalies d’un nouveau-né dont la mère a été exposée et pour laquelle le diagnostic Zika n’est pas connu ARS : Agence régionale de santé ; InVS : Institut national de veille sanitaire.
Figure. Surveillance et déclaration des anomalies congénitales liées au virus Zika en métropole (Surveillance épidémiologique des anomalies ou malformations congénitales et des issues de grossesse chez des femmes infectées ou exposées au virus Zika. Protocole de surveillance en France métropolitaine, février 2016. Institut de veille sanitaire et Fédération française des centres pluridisciplinaires de diagnostic prénatal [CPDPN]).
amniotique, prélevé au cours d’une amniocentèse.
Cependant, la sensibilité et la spécificité de ce test ne sont pas encore clairement établies, et aucune donnée n’est pour l’heure disponible sur la valeur pronostique d’un résultat de RT-PCR positif dans le liquide amniotique en l’absence de signe écho- graphique. On dispose aujourd’hui de peu d’éléments pour définir les indications de l’amniocentèse en l’absence de signe échographique chez une patiente ayant contracté l’infection en cours de grossesse (délai entre l’infection maternelle et l’amnio centèse, terme pour réaliser l’amniocentèse, durée de la pré- sence du virus dans le liquide amniotique) [3].
Au moindre doute sur l’existence d’une infection par le virus Zika (voyage en zone d’endémie pendant la grossesse) ou en cas d’infection maternelle confirmée, une surveillance échographique rappro- chée toutes les 3 à 4 semaines doit être réalisée à la recherche de signes d’atteinte cérébrale (mesure du périmètre crânien, calcifications, ventriculomégalie, anomalies du corps calleux, hypoplasie cérébelleuse, anomalies de la gyration…) ou ophtalmologique (cataracte, microphtalmie, aspect hyperéchogène du globe…), et une IRM cérébrale fœtale doit être discutée (figure) [3].
Chez les nouveau-nés susceptibles d’avoir été infectés par le Zika ou nés de mères infectées, il convient de réaliser une analyse histologique placen- taire, une RT-PCR Zika sur le sang de cordon, les urines ou le placenta dans les 2 premiers jours de vie. Un prélèvement de salive peut également être réalisé (10), bien que la sensibilité et la spécificité de ces examens ne soient pas encore clairement établies.
Chez un enfant asymptomatique né de mère infectée, une surveillance clinique et paraclinique doit être organisée (recherche de thrombopénie et de cytolyse, échographie transfontanellaire, scanner et IRM céré- brales, fond d’œil et bilan auditif) [3].
En cas de perte fœtale (fausse couche ou mort fœtale in utero) chez une patiente de retour d’une zone infectée, une analyse des tissus fœtaux et du placenta par RT-PCR Zika ainsi qu’une histopatho- logie doivent être réalisées (3).
Traitement et prévention
À ce jour, il n’existe pas de traitement spécifique contre le virus Zika. Le traitement est avant tout symptomatique et repose sur la prise d’antalgiques et le repos. La prévention représente à l’heure
actuelle la meilleure arme contre cette épidémie.
Actuellement, aucun vaccin ni aucune chimio- thérapie préventive n’existe. Le Haut Conseil pour la santé publique et l’OMS recommandent aux femmes enceintes ou en désir de grossesse de ne pas voyager dans les zones de circulation du virus. Il convient de se tenir informé de l’évolution de l’épi- démie de Zika, celle-ci étant déclarée terminée aux Antilles depuis décembre 2016 alors qu’elle pro- gresse sur le continent asiatique. En cas de voyage, toutes les recommandations et informations de prévention et de suivi devront être données (port de vêtements longs et couvrants éventuellement imprégnés avec un produit insecticide, application de répulsifs cutanés adaptés à la grossesse, utilisa- tion de moustiquaires). D’autre part, toute femme enceinte ou en âge de procréer vivant en métro- pole doit éviter tout rapport sexuel non protégé avec un homme ayant pu être infecté par le Zika du fait de la présence de virus dans le sperme et des cas rapportés de transmission sexuelle. En matière d’assistance médicale à la procréation, l’Agence de la biomédecine a publié le 27 juillet 2016 un avis
Conséquences de l’infection congénitale par le virus Zika
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concernant la conduite à tenir dans le contexte d’une épidémie à virus Zika. Pour les couples résidant dans les départements français d’Amérique, le report sys- tématique de la tentative d’assistance médicale à la procréation (AMP) est préconisé, à l’exception des cas où ce report serait susceptible d’entraîner une véritable perte de chance pour le couple en raison de l’âge de la femme ou de son statut ovarien ; cas pour lesquels une cryoconservation des ovocytes pourra être envisagée et le risque viral devra être évalué. Pour les couples vivant en métropole après un séjour dans une zone de circulation active du virus, la règle est le report systématique de toute prise en charge en AMP au-delà de 2 mois après le
retour, puis la réalisation d’une sérologie Zika chez les 2 membres du couple (33).
Conclusion
Bien que l’infection par le virus Zika soit le plus souvent asymptomatique ou bénigne chez l’adulte, des risques fœtaux et néonataux graves sont à craindre en cas d’infection congénitale, particuliè- rement si celle-ci survient au premier trimestre de la grossesse. La microcéphalie ne représente qu’un des signes d’infection congénitale à Zika, et d’autres complications neurologiques sont à rechercher. ■ C. Dussaux déclare ne pas avoir
de liens d’intérêts.
Les autres auteurs n’ont pas précisé leurs éventuels liens d’intérêts.
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Références bibliographiques
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