- Hémophilie - Maladie de
Willebrand - CIVD
Dr Claire PROBY
Service d’hématologie biologique 15-01-2015
Hémostase : quelques
rappels avant de commencer
…
Hémostase
: processus physiologique qui permet d’assurer la prévention des saignements spontanés et l’arrêt des hémorragies en cas de rupture de continuité de la paroi vasculaire
3 étapes
:
Hémostase primaire
Coagulation
Fibrinolyse
Hémostase primaire
:
Formation du thrombus blanc, « clou plaquettaire » fragile
Acteurs principaux :
Paroi vasculaire
Plaquettes
Facteur Willebrand
Coagulation
:
Formation du thrombus rouge : consolidation du thrombus blanc plaquettaire par formation d’un réseau de fibrine
Acteurs principaux :
Facteurs et inhibiteurs de la coagulation
Facteur tissulaire
Calcium
Phospholipides
Etapes :
Activation en cascade des facteurs génération de thrombine
Fibrinolyse
:
Dégradation du caillot de fibrine, afin
- de prévenir des dépôts massifs de fibrine
- ou de dissoudre un thrombus constitué et reperméabiliser ainsi un vaisseau
Le prélèvement en hémostase +++
Prélèvement sur tubes citrate/ CTAD ( à distance de toute perfusion )
Maintien minimum du garrot (peu serré)
Prélèvement après un tube sec ou un tube de purge et avant tous les autres tubes
Remplissage correct du tube +++
Acheminement rapide au laboratoire, à température ambiante
L’exploration de l’hémostase au laboratoire
Hémostase primaire
Numération plaquettaire Test PFA (temps d’occlusion) Dosage facteur Willebrand Tests d’agrégation plaquettaire … Coagulation Tests globaux : TP, TCA, …
Dosage des facteurs : fibrinogène, II XIII Dosage des inhibiteurs : AT, PC, PS…
Fibrinolyse Temps de lyse des euglobuline (Von Kaulla)…
Les traitements en hémostase
Ne pas confondre ! +++
Hémostase primaire
Traitements anti-agrégants
plaquettaires
Aspirine®, Plavix®, Efient®, Brilique®
Coagulation Traitements anti-coagulants
- HNF (Héparine®, Calciparine®) - HBPM (Lovenox®, Fragmine®, Fraxiparine®, Innohep®) -AVK (Coumadine®, Préviscan®, Sintrom®)
-NACO (Pradaxa®, Xarelto®, Eliquis®)
-Autres (Orgaran®, Arganova®)
Le vocabulaire de l’hémorragie
Saignement extériorisé au niveau du nez :
épistaxis.
Saignement extériorisé au niveau des gencives : gingivorragie.
Saignement d’origine utérine survenant en dehors des règles : métrorragie.
Règles de durée et/ou d’abondance augmentée : ménorragie.
Vomissement de sang : hématémèse.
Hémorragie de sang rouge extériorisée par l’anus : rectorragie.
Hémorragie de sang noir extériorisée par l’anus : méléna.
Hémorragie intra-articulaire : hémarthrose.
Présence de sang dans les urines : hématurie.
Collection sanguine au sein d’un tissu (musculaire, cérébral, …) : hématome.
Extériorisation de sang d’origine pulmonaire :
hémoptysie.Hémophilie
Définition
Maladie hémorragique héréditaire, liée à un déficit en facteur de coagulation
Facteur VIII : hémophilie A
Facteur IX : hémophilie B
3 stades de gravité, selon le taux du facteur
< 1% : hémophilie sévère
1 à 5% : hémophilie modérée
6 à 40% : hémophilie mineure
Epidémiologie - Génétique
Maladie rare
Prévalence ≈ 5500 cas en France
Hémophilie A : 1 / 5000 naissances masculines
Hémophilie B : 1 / 30 000naissances masculines
Génétique
Transmission récessive liée à l’X (= au sexe)
Mutations de novo : 30 à 40%
Enfants d’un homme hémophile
Filles : conductrices obligatoires
Fils : sains
Transmission récessive liée à l’X
H
XY XX
H
XX
HXX XY XY
Enfants d’une femme conductrice
Filles : conductrices (50%) ou saines (50%)
Fils : hémophiles (50%) ou sains (50%)
XY
HXX
H
XX XX
HXY XY
Manifestations hémorragiques
Hémorragies essentiellement internes ++
Hémarthroses (70-80%)
Genou > coude > cheville > hanche
Douleur, œdème, chaleur, limitation d’amplitude articulaire
Hématomes musculaires
Mollet, fesse, cuisse, bras…
Hémorragies du système nerveux central
Mise en jeu du pronostic vital
Circonstances de survenue et fréquence des accidents hémorragiques :
Hémophilie sévère : accidents fréquents, pouvant être spontanés
Hémophilie modérée - mineure : accidents plus rares, après traumatisme, geste invasif, chirurgie
Circonstances de découverte
Hémophilie sévère
À l’apprentissage de la marche, lors des premiers traumatismes ++
Diagnostic anténatal ou à la naissance si antécédents familiaux
Hémophilie mineure-modérée
Bilan préopératoire
Tendance hémorragique lors de chirurgies, de gestes invasifs…
Enquête familiale
Complications
Immunologiques : anticorps inhibiteurs anti-VIII ou anti-IX ++
Complication du traitement substitutif par facteur VIII ou IX
Infectieuses
VIH, VHC, VHB : avant 1987
Articulaires : arthropathie hémophilique
Complication des hémarthroses récidivantes
Biologie
Tests de dépistage
Numération plaquettaire : N, PFA : N
TP : N
TCA : , TCK :
Dosage des facteurs VIII et IX
Recherche régulière de l’apparition d’un inhibiteur
Etude de la réponse au Minirin®
(hémophilie A modérée-mineure)
Principes du traitement
Suivi régulier au Centre Régional de Traitement de l’Hémophilie
Education thérapeutique ++
Traitement à domicile/ autotraitement des hémophiles sévères
Carte d’hémophile
type d’hémophilie : A ou B, taux de facteur, présence ou non d’inhibiteur, produit utilisé, réponse au Minirin®…
Carnet d’hémophile
traçabilité du traitement : date, motif, numéro de lot…
Carte Carnet de santé
Substitution obligatoire
En cas d’accident hémorragique
En cas de traumatisme important
Avant tout geste invasif (suture, ponction lombaire, ponction artérielle, …) et avant toute chirurgie
contacter un médecin du CRTH
Accidents hémorragiques et traumatismes importants
Substitution rapide ++ sans attendre la réalisation des examens complémentaires
Compression des points de ponction 10 min + pansement compressif 12 à 24h
Contre-indication :
Aspirine, AINS
Injections intra-musculaires
Prise de température rectale
Plâtres circulaires
Facteur VIII Facteur IX Produits d’origine
plasmatique Factane® Betafact®
Produits d’origine recombinante (= issus du génie
génétique)
Kogenate Bayer®
Helixate NexGen®
RefactoAF®
Advate®
Benefix®
Traitement substitutif : concentrés en facteurs VIII et IX
Médicaments délivrés par les pharmacies hospitalières, sur prescription médicale hospitalière.
Reconstitution uniquement avec le solvant délivré avec le produit.
Administration : injection IV, ≈ 2 à 4 mL/min.
Coût ++
DDAVP = desmopressine
Alternative thérapeutique dans l’hémophilie A modérée ou mineure
Principe : libération du facteur Willebrand et du facteur VIII contenus dans les réserves cellulaires
Administration
Perfusion IV : Minirin®
0,3µg/kg, dilué dans 50 à 100 mL de sérum physiologique, à passer en 20 à 30 minutes
Pulvérisation intranasale : Octim spray®
1 pulvérisation dans chaque narine si patient > 50 kg
Précautions
Épreuve préalable au Minirin® afin de déterminer si bons répondeurs ou non
Restriction hydrique obligatoire
Adulte : 750 mL/24h
Enfant : 20 mL/kg/24h
Contre-indication chez l’enfant < 2 ans et posologie réduite entre 2 et 5 ans
Précautions d’emploi : coronaropathie, HTA
Limite : tachyphylaxie
Utilisation limitée aux petits gestes ou traumatismes
Traitement de
l’hémophilie avec inhibiteur
Traitement des accidents hémorragiques
Novoseven® : facteur VII activé recombinant
Feiba® : complexe prothrombinique activé
Traitement de l’inhibiteur : induction de tolérance immune
Traitement au long cours par des injections répétées du concentré en facteur habituellement utilisé
Objectif : faire disparaître l’inhibiteur
Maladie de Willebrand
Définition
Maladie hémorragique héréditaire, liée à un déficit quantitatif ou qualitatif en facteur Willebrand
Classification : 3 types
Type 1 : déficit quantitatif partiel (70 à 80% des cas)
Type 2 : déficit qualitatif (20 à 25% des cas)
Type 3 : déficit quantitatif total (< 5% des cas)
Rôle clé dans l’hémostase primaire :
Adhésion plaquettaire à la paroi vasculaire lésée ++
Agrégation plaquettaire
Transport et survie du facteur VIII dans le plasma ++
Rappel : rôles du facteur Willebrand Epidémiologie - Génétique
Maladie hémorragique constitutionnelle la plus fréquente
Prévalence ≈ 1% de la population en France
Prévalence des formes symptomatiques ≈ 10 000 patients en France
Transmission
Autosomique dominante dans la majorité des cas
Autosomique récessive rarement ( type 3 et certains types 2)
Enfants d’un homme ou d’une femme porteurs d’une maladie de Willebrand :
Filles : atteintes (50%) ou saines (50%)
Fils : atteints (50%) ou sains (50%)
Transmission autosomique dominante Manifestations hémorragiques
Hémorragies cutanéo-muqueuses ++
Ecchymoses
Épistaxis
Gingivorragies
Ménorragies
Hémorragies gastro-intestinales
Hémorragies après extraction dentaire, chirurgie, traumatisme, accouchement…
Manifestations cliniques très hétérogènes :
Entre les membres d’une même familleChez un même individu au cours du temps
NB : Facteurs influençant les taux de VWF :
Groupe sanguin : taux plus faible chez groupe O
Age
Grossesse, pilule oestro-progestative
Stress, exercice physique
Syndrome inflammatoire…
taux
Biologie
Tests de dépistage
Numération plaquettaire : N (sauf forme 2B)
TCA : si déficit en facteur VIII, TP : N
PFA : temps d’occlusion
Tests spécifiques
Dosage du facteur Willebrand
Activité
Antigène
Dosage du facteur VIII
Tests d’agrégation plaquettaire en présence de ristocétine
Principes du traitement
Suivi régulier au CRTH
Carte de maladie de Willebrand
(type : 1, 2 ou 3, taux de facteur VIII, facteur Willebrand antigène, facteur Willebrand activité, réponse au Minirin®…)
Contre-indication :
Aspirine, AINS
Injections intra-musculaires
Plâtres circulaires
Hémorragie significative, traumatisme important, chirurgie :
Deux possibilités thérapeutiques majeures :
DDAVP : Desmopressine
Concentrés en facteur Willebrand
Choix en fonction de la nature de l’épisode, du type de maladie de Willebrand, du taux de facteur Willebrand et de facteur VIII, de la réponse au Minirin®…
Symptomatologie souvent modérée « petits moyens »
compression locale, méchage, colle biologique, suture, traitement hormonal, acide tranexamique (Exacyl®)
DDAVP = desmopressine
Principe : libération du facteur Willebrand et du facteur VIII contenus dans les réserves cellulaires
Administration
Perfusion IV : Minirin®
0,3µg/kg, dilué dans 50 à 100 mL de sérum physiologique, à passer en 20 à 30 minutes
Pulvérisation intra-nasale : Octim spray®
1 pulvérisation dans chaque narine si patient > 50 kg 1 pulvérisation dans une seule narine si < 50 kg
Précautions
Épreuve préalable au Minirin® afin de déterminer si bons répondeurs ou non
Restriction hydrique obligatoire
Adulte : 750 mL/24h
Enfant : 20 mL/kg/24h
Contre-indication chez l’enfant < 2 ans et posologie réduite entre 2 et 5 ans
Précautions d’emploi : coronaropathie, HTA
Limite : tachyphylaxie
Utilisation limitée aux petits gestes ou traumatismes
Traitement substitutif : concentrés en facteur Willebrand
Produits d’origine plasmatique uniquement à l’heure actuelle.
2 concentrés disponibles en France
Wilfactin® : facteur Willebrand seul
Wilstart® : facteur Willebrand + facteur VIII
Administration : injection IV, ≈ 2 à 4 mL/min.
Hémophilie
Déficit en facteur VIII ou facteur IX
Rare
Touche seulement les hommes
Hémorragies internes
Sévérité identique entre les membres d’une même famille et chez un individu au cours du temps
Maladie de Willebrand
Déficit en facteur Willebrand
Fréquente
Touche les hommes et les femmes
Hémorragies cutanéo- muqueuses
Hétérogénéité des manifestations cliniques au sein d’une même famille et chez un individu au cours du temps
CIVD
Définition
CIVD = coagulation intravasculaire disséminée
Syndrome acquis d’activation pathologique de la
coagulation, le plus souvent généralisée,
entraînant la génération non contrôlée de
thrombine circulante puis de fibrine, avec
consommation des plaquettes et des facteur de
coagulation et fibrinolyse secondaire.
Physiopathologie
Activation importante de la coagulation
(altérations endothéliales étendues, lésions tissulaires importantes, libération ou expression de substances procoagulantes par des cellules tumorales, venins…)
Débordement des systèmes de contrôle
qui maintiennent normalement les phénomènes de coagulation localisés
Coagulation intravasculaire disséminée
Etiologies : multiples
Infections sévères
(bactériennes, virales, fongiques, parasitaires)
Pathologies obstétricales
Néoplasies
Lésions tissulaires massives
(traumatismes majeurs, brûlures étendues, chirurgies lourdes…)
Hémolyses intravasculaires
Anomalies vasculaires malformatives
Chocs
(anaphylactique, hémorragique)
Envenimations…
Biologie :
coagulopathie de consommation
Consommation :
plaquettes
facteurs de coagulation, notamment fibrinogène, facteur V et facteur VIII TP, TCA, TT
Présence de complexes solubles :
Test à l’éthanol
Monomères de fibrine
+/- Fibrinolyse secondaire :
Temps de lyse des euglobulines (test de Von Kaulla)
D-dimères
Clinique : différentes formes
Formes aiguës
Association de :
Manifestations hémorragiques
(thrombopénie et baisse des facteurs de coagulation)
Et manifestations thrombotiques (dépôts de fibrine dans différents organes).
Défaillances multiviscérales
Etat de choc
Formes chroniques
Expression purement biologique
Possible décompensation aiguë
Hémorragies et thromboses
Syndrome hémorragique
Hémorragies cutanéo-muqueuses : pétéchies, ecchymoses, gingivorragies, épistaxis, reprises de saignements aux points de ponctions
Hémorragies viscérales :hématémèses, hématuries, hémoptysies, hémorragies cérébrales, hémorragies per- opératoires en nappes, hémorragies au niveau des drains
Manifestations thrombotiques
Thromboses des microvaisseaux : rein (oligurie, anurie), SNC (troubles neurologiques), peau (purpura nécrotique) poumon (détresse respiratoire)
Thromboses des gros vaisseaux : plus rares
Traitement : principes
Traitement de l’étiologie +++
Traitement ou prévention du choc
Traitement substitutif
pour arrêter le syndrome hémorragiqueConcentrés plaquettaires (si < 50 G/L)
Plasma frais congelé (si TP < 30-40%)
Fibrinogène (si < 1g/L)
+/- Traitement par héparine, protéine C, antithrombine
