Les hypoglycémies liées aux maladies métaboliques héréditaires peuventelles se poursuivre ou se révéler à l âge adulte?

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Correspondances en Métabolismes Hormones Diabètes et Nutrition - Vol. XXII - n° 9-10/Vol. XXIII - n° 1 - novembre-décembre 2018/janvier-février 2019 241

Les hypoglycémies liées aux maladies métaboliques héréditaires peuvent-

elles se poursuivre ou se révéler à l’âge adulte ?

Can inherited metabolic diseases-associated hypoglycemia persist or be diagnosed at adulthood?

Claire Douillard*, Capucine Le Roy-de Marcellus**, Arnaud Jannin*

* Service d’endocrinologie- diabétologie-métabolisme- nutrition, hôpital Huriez, CHRU de Lille ;

centre de référence des maladies héréditaires du métabolisme, hôpital Jeanne-de-Flandre, CHU de Lille.

** Service d’endocrino- logie, diabétologie, méta- bolisme et nutrition, hôpi- tal Ambroise-Paré, AP-HP, Boulogne-Billancourt.

Poin ts for ts Highligh ts

»

Les hypoglycémies liées aux maladies héréditaires du métabolisme peuvent persister en grandissant, mais sont rarement révélatrices de la pathologie à l’âge adulte.

»

Les mutations activatrices de la glucokinase doivent être évoquées en premier lieu face à un hyperinsulinisme ne relevant pas des étiologies classiques.

»

Les atteintes d’organes associées (foie, muscle, cœur) sont des éléments d’orientation vers les glycogénoses ou les troubles de l’oxydation des acides gras.

Mots-clés : Hypoglycémie − Maladies héréditaires du métabo- lisme − Hyperinsulinismes congénitaux − Glycogénose − Trouble de la β-oxydation des acides gras.

Hypoglycaemia due to inherited metabolic diseases may persist in adulthood but are rarely indicative.

Activating glucokinase mutation must fi rst be evoked in case of hyperinsulinism that is not related to classical etiologies.

Associated organs damage (liver, muscle, heart) should evoke glycogen storage disease or fatty acid oxidation disorder.

Keywords: Hypoglycemia − Inherited metabolic disease − Congenital hyperinsulinism − Glycogen storage disease − Fatty acid oxidation disorders.

C

ertaines maladies héréditaires du métabolisme peuvent être responsables d’hypoglycémies.

Elles peuvent constituer le maître symptôme, révélateur de la maladie, ou bien s’intégrer dans un tableau plus global de défaillance énergétique. Ces pathologies se déclarent majoritairement très tôt (période néonatale, petite enfance) et, dans ce cas, le risque de persistance d’hypoglycémies à l’âge adulte varie en fonction de la pathologie sous-jacente. Très rarement, ces hypoglycémies, lorsqu’elles sont passées inaperçues dans l’enfance, peuvent être révélatrices de la maladie à l’âge adulte, notamment à l’occasion d’une pathologie intercurrente entraînant un jeûne prolongé.

Après avoir écarté les causes classiques, il convient de savoir envisager ces diagnostics rares.

Poser le diagnostic positif avant de commencer la démarche étiologique

On retient le diagnostic positif d’hypoglycémie sur la pré- sence complète de la triade de Whipple : signes cliniques d’hypoglycémie, glycémie veineuse inférieure à 0,5 g/l (2,75 mmol/l) au moment des symptômes, disparition des signes d’hypoglycémie en cas de resucrage (1) . Poser le diagnostic positif autorise à mener les explorations à visée étiologique, avec une orientation diagnostique forte en fonction de l’horaire, des circonstances et de la sévérité des symptômes : des manifestations neuro- glucopéniques témoignent d‘hypoglycémies sévères (< 0,50 g/l). Une fois le dia gnostic positif posé, les causes classiques doivent être écartées (figure 1, p. 242) .

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Figure 1. Algorithme diagnostique face à l’hypoglycémie de l’adulte non diabétique.

Triade de Whipple Contexte évocateur Non

Non Insulinome ? Hyperinsulinisme Épreuve de jeûne

Jeûne* Postprandial

Postprandial réactionnel (signes adrénergiques++) Iatrogènes

Factices Alcool

Insuffisance viscérale : hépatique, cardiaque, rénale Sepsis sévère, anorexie, cachexie

Insuffisance en cortisol/GH Hyperinsulinisme syndromique

HGPO ou repas test/4 h Horaires

Hyperinsulinisme Test d’effort

À l’exercice

Hyperinsulinisme Bypass gastrique

Ac anti-insuline, Ac antirécepteur de l’insuline Mutation du récepteur de l’insuline Insulinome

Pas d’hyperinsulinisme Tumeur IGF-2 ?

Non

* En cas de point d’appel pour une maladie héréditaire du métabolisme Faire bilan tableau II

MCT1 ? Éviction de toute source de fructose

Intolérance héréditaire au fructose ?

?

GCK/GDH/

SUR1/Kir6.2 ? GCK/GDH/

SUR1/Kir6.2 ? Glycogénose ?

Trouble de l’oxydation des AG ? Trouble de la néoglucogenèse ?

Dans le cas contraire, il convient essentiellement de mettre en évidence la présence ou l’absence d’un hyperinsulinisme endogène (tableau I) [2] . En pratique, c’est l’horaire de survenue des hypoglycémies qui guide le type d’exploration à proposer. Dans certains cas, les éléments anamnestiques orientent d’emblée vers une maladie métabolique : anamnèse familiale, myalgies, fatigabilité musculaire, rhabdomyolyse circonstancielle (jeûne, eff ort), cardiopathie ou hépatomégalie inex- pliquées (3) .

Situations d’hyperinsulinisme endogène

Les hypoglycémies liées à un hyperinsulinisme peuvent être diagnostiquées en période de jeûne, en période postprandiale ou être déclenchées par l’exercice. Il conviendra toujours de rechercher et d’écarter rapi- dement les causes classiques (fi gure 1) , dont, bien sûr, l’insulinome et l’hypoglycémie hyperinsulinique postprandiale après bypass gastrique.

Notons que nous ne parlerons pas ici des hyperinsulinismes “syndromiques”, évoluant dans un contexte évocateur depuis la naissance.

Hyperinsulinismes liés au métabolisme héréditaire

Ces situations correspondent aux hyperinsulinismes congénitaux qui se révèlent classiquement pendant la période néonatale ou dans la petite enfance (1 cas pour 50 000 naissances dans les pays occidentaux) [4] . Le support génétique est identifi é dans environ deux tiers des cas. Ces dernières années, des diagnostics Tableau I. Diagnostic d’un hyperinsulinisme.

Paramètres Valeurs

Glycémie < 0,5 g/l (2,75 mmol/l)

< 0,45 (2,5 mmol/l)*

Insulinémie > 3 mUI/l (18 pmol/l)

Peptide C > 0,6 ng/ml (0,2 nmol/l)

Pro-insuline > 22 pmol/l**

Β-OH-butyrate < 2,7 mmol/l

Hypoglycémiants Négatifs

Test 1 mg glucagon i.v. Glycémie : + 0,25 g/l à 30 mn

* Au cours de l’épreuve de jeûne.

** Si la glycémie est entre 0,45 et 0,6 g/l au cours de l’épreuve de jeûne.

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Correspondances en Métabolismes Hormones Diabètes et Nutrition - Vol. XXII - n° 9-10/Vol. XXIII - n° 1 - novembre-décembre 2018/janvier-février 2019 243 Figure 2. Mécanismes des hyperinsulinismes héréditaires.

Leucine ? GLUT2 Glucose

Dépolarisation

Noyau Kir6.2

Ratio ATP/ADP

Krebs G6P

Glutamate

Lactate/pyruvate

GCK : glucokinase ; GDH : glutamate déshydrogénase ; HNF : facteur nucléaire hépatocytaire ; K_ATP : canal potassique dépendant de l’ATP ; MCT1 : monocarboxylate transporter 1 ; SCHAD : short-chain L-3-hydroxyacyl-CoA dehydrogenase ; UCP2 : mitochondrial uncoupling protein 2.

α KG SUR1

K

_ATP

ABCC8 KCNJ11

GCK

GDH SCHAD

UCP2

MCT1

HNF4-α, HNF1-α

Insulinosécrétion Ca²⁺

Ca²⁺

l’adulte moins de 3 % des cas d’hypoglycémie par hyperinsulinisme, le plus souvent sans qu’un support molé- culaire soit génétiquement identifi é (5) .

Quelles sont les étiologies

des hyperinsulinismes congénitaux pouvant se révéler à l’âge adulte ?

Les canalopathies représentent une étiologie classique chez l’enfant. Elles sont dues à des mutations inactiva- trices des canaux potassiques dépendants de l’ATP (K _ATP) situés sur la membrane de la cellule β pancréatique.

Ces mutations aff ectent soit le gène ABCC8 codant pour SUR1, sous-unité du canal potassique – cas le plus fréquent – ; soit le gène KCNJ11 codant pour la sous- unité Kir6.2 du même canal potassique. Récemment, ce diagnostic a été rapporté chez un jeune homme, âgé de 20 ans, qui présentait des hypoglycémies d’horaire variable mais surtout en période de jeûne (jusqu’à 0,27 g/l) et chez qui une mutation du gène ABCC8 a été mise en évidence (6) . Ces mutations inac- tivatrices entraînent une perte de fonction du K _ATP qui

au traitement médical, mais pas toujours. De ce fait, si la situation a nécessité le recours à une pancréatectomie quasi totale (97 % de résection), l’évolution se fera constamment vers l’apparition d’un diabète à l’âge adulte. Par ailleurs, en cas de canalopathie par mutation inactivatrice du gène ABCC8, l’évolution peut également se faire vers l’apparition d’un diabète à l’âge adulte (7) . Les mutations activatrices de la glucokinase (gène GCK) peuvent être responsables d’un hyperinsulinisme familial autosomique dominant (moins de 1-9 cas pour 1 000 000 habitants, selon les études). On connaît le rôle clé de cette enzyme “glucose sensor” (capteur de glucose) dans la régulation de l’insulinosécrétion. La présence d’une mutation activatrice (gain de fonction) entraîne une augmentation de son affi nité pour le glucose, provoquant une surproduction de l’ATP et, au bout du compte, une insulinosécrétion pour des seuils assez faibles de glucose. Ces hypoglycémies surviennent plus volontiers en période postprandiale (avoisinant 0,3 g/l), mais parfois également en période de jeûne (8, 9) .

Les mutations activatrices de la glutamate déshydro- génase (GDH) [gène GLUD1], de transmission auto-

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Figure 3. Principaux défi cits héréditaires des voies métaboliques induits par le jeûne, symptomatiques chez l’adulte.

Glycogénolyse

Néoglucogenèse

Glycérol-3-P

Glucose 1-P Glycogène Synthase

Enzyme débranchante

1-cycle carnitine 2-β-oxydation

Glucose G-6-phosphatase

Alanine

Lactate Pyruvate Pyruvate Oxaloacétate

Malate

Acides gras Mitochondrie

Acétyl-CoA Krebs

Acétoacétyl-CoA GLYC : glycogénose ; CPT-2 : carnitine palmitoyl transférase 2 ;

VLCAD : very-long chain acyl-coenzyme-A-dehydrogenase ; MCAD : medium-chain acyl-coenzyme-A dehydrogenase.

Cétogenèse Chaîne respiratoire

Lipolyse Glucose-6-P

CPT2 VLCAD MCAD

ATP

Sang

Sang GLYC 0

GLYC III

GLYC I Fructose-1,6-bisphosphatase

Glycogène somique dominante et responsables du syndrome

hyperinsulinisme-hyperammoniémie, n’ont été qu’ex- ceptionnellement diagnostiquées à l’âge adulte, lors d’un dépistage familial (10) . Les patients diagnostiqués dans l’enfance (retard mental fréquent, épilepsie) pré- sentent des hypoglycémies qui peuvent rester sévères à l’âge adulte et nécessitent le maintien du diazoxide à forte posologie. Une mutation activatrice entraîne un gain de fonction et une hyperammoniémie par altération du cycle de l’urée liée à la carence en glutamate (hypothèse).

Les anomalies du transporteur 1 du mono carboxylate (MCT1) [gène SLC16A1], liées à la présence d’une mutation activatrice et de transmission auto somique dominante, sont responsables d’hypo glycémies à l’exercice, diagnostiquées à l’adolescence et parfois seulement à l’âge adulte (moins de 1-9 cas pour 1 000 000 habitants, selon les études) [11] . Il s’agit d’un hyperinsulinisme d’eff ort, consécutif à la stimulation anormalement forte de la cellule β par le lactate et le pyruvate.

Les autres causes d’hyperinsulinisme congénital sont rapportées exclusivement à l’âge pédiatrique ; elles sont précisées sur la fi gure 2, p. 243 .

Quelles sont les causes d’hypoglycémies sans hyperinsulinisme liées aux maladies héréditaires ?

Glycogénoses

Ce groupe de pathologies (qui rassemble 15 sous-types) est lié à un défi cit énergétique dû à une anomalie héré- ditaire de la synthèse ou de la dégradation du glyco- gène. Chez l’enfant, les glycogénoses hépatiques (0, I, VI, XI) ou hépatomusculaires (III, IV, VIII, IX) se mani- festent par des hypoglycémies plus ou moins sévères et pour une durée du jeûne plus ou moins courte en fonction du défi cit enzymatique. Il existe souvent un contexte d’hépatomégalie. Le risque d’hypoglycémie à l’âge adulte persiste essentiellement pour les types 0, I et III. Le défi cit en glucose-6-phosphatase verrouille la dernière étape commune de la glycogénolyse et de la néoglucogenèse, ce qui fait que la glycogénose de type I est la plus sévère en termes de risque hypo- glycémique pour une durée de jeûne courte (6 h).

À l’âge adulte, le diagnostic de la glycogénose ne se fait pas classiquement par le biais des hypo glycémies, mais par celui des complications touchant les organes (foie, rein et cœur, notamment). Ces dernières deviennent

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C. Douillard, C. Le Roy- de Marcellus et A. Jannin déclarent ne pas avoir de liens intérêts.

Remerciements au Dr J.B. Arnoux.

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adults: when should it be raised? How can hypoglycaemia be confi rmed in non-diabetic adults? Ann Endocrinol (Paris) 2013;74(3):168-73.

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and interpretation. Ann Endocrinol (Paris) 2013;74(3):174-84.

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related to inherited metabolic diseases in adults. Orphanet J Rare Dis 2012;7:26.

4. Arnoux JB, Verkarre V, Saint-Martin C et al. Congenital hype-

rinsulinism: current trends in diagnosis and therapy. Orphanet J Rare Dis 2011;6:63.

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persistent hyperinsulinaemic hypoglycemia caused by an activating glucokinase mutation: hypoglycaemia unawareness and attacks. Clin Endocrinol (Oxf ) 2008;68(5):747-55.

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R é f é r e n c e s

glycémie sans corps cétonique étant au premier plan.

Certaines de ces pathologies peuvent se révéler à l’âge adulte, mais l’hypoglycémie n’est jamais isolée et s’intègre à un tableau plus global de rhabdomyolyse, d’insuffisance hépatique et parfois de contexte de cardio myopathie hypertrophique sous-jacente non étiquetée. Quelques observations ont ainsi été rappor- tées à l’âge adulte : défi cit en CPT2, VLCAD, MCAD (13) . Le défi cit de l’oxydation des acides gras peut se situer au niveau de 2 grandes étapes dans la cellule : le cycle de la carnitine et l’oxydation intramitochondriale (hélice de Lynen) des acides gras. En cas de dysfonctionnement, l’hypoglycémie s’explique notamment par un défaut de la néoglucogenèse dû à une carence en acétyl- coenzyme A et ATP, et elle est d’autant plus sévère qu’il existe une absence de synthèse des corps cétoniques pour approvisionner le cerveau dans le cas d’un trouble de l’oxydation des acides gras. Ces pathologies seront identifi ées par les examens spécifi ques (tableau II) . Troubles de la néoglucogenèse

Ils se révèlent chez le nouveau-né ou le jeune enfant par une hypoglycémie liée au jeûne prolongé associée à une forte acidose lactique, qui peuvent persister à l’âge adulte. Il s’agit très majoritairement du défi cit en fructose-1,6-bisphosphatase. Il est exceptionnel qu’il soit diagnostiqué à l’âge adulte, mais le cas d’une jeune femme, âgée de 36 ans, présentant des accès récurrents d’hypoglycémie avec acidose lactique a été rapporté.

L’accumulation des substrats de la néoglucogenèse conduit au diagnostic (tableau II) [14] .

Intolérance héréditaire au fructose

Le défi cit en fructose-1-phosphate aldolase B se mani- feste typiquement chez le nourrisson au moment de

la diversifi cation alimentaire (introduction du fructose par le biais des fruits ou du saccharose). L’accumulation du fructose-1-phosphate inhibera une des dernières étapes de la voie de la glycogénolyse et de celle de la néoglucogenèse, d’où la situation d’hypoglycémie. Il a été rapporté plusieurs cas de diagnostic posé à l’âge adulte devant un dégoût et une éviction naturelle et systématique des produits sucrés et des fruits, parfois associés à une élévation des enzymes hépatiques (15) . Le diagnostic repose essentiellement sur l’interrogatoire et peut justifi er la demande du diagnostic molécu- laire. Le test diagnostique de charge en fructose n’est presque plus utilisé puisqu’il pourrait déclencher une insuffi sance hépatocellulaire aiguë.

Conclusion

Même si elles sont rares, les maladies héréditaires du métabolisme méritent d’être envisagées devant toute hypoglycémie dont on ne fait pas la preuve diagnostique. L’horaire de survenue, les éventuels signes asso- ciés (CPK élevées, hépatomégalie, et, dans le cas des défi cits des voies métaboliques liés au jeûne, cardiopathie) doivent orienter vers une pathologie méta- bolique héréditaire. De plus, la bonne connaissance de la physio pathologie de ces maladies permet aux médecins d’adultes de prendre le relais de la prise en charge pédiatrique en toute sécurité. ■

• Hypertriglycéridémie

• Hépatomégalie Pour le type III :

• Faiblesse musculaire

• CPK élevées

• Cardiopathie

• CPK élevées

• Accumulation des acylcarnitines plasmatiques (dont la longueur oriente vers le défi cit enzymatique)

• Accumulation d’acides organiques urinaires anormaux

• Cardiopathie

• Alanine élevée

• Glycérol-3-phosphate élevé

CPK : créatine phosphokinases.

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