« ARNI » (Angiotensin Receptor- Neprilysin Inhibitor) : quand,
pour qui et comment ?
L’association d’un antagoniste des récepteurs de l’angiotensine II et d’un inhibiteur de la néprilysine (ARNI : Angiotensin Receptor- Neprilysin Inhibitor) est un acteur supplémentaire dans la prise en charge de l’insuffisance cardiaque à fraction d’éjection ventriculaire gauche (FEVG) diminuée. L’étude PARADIGM-HF, conduite chez des patients ambulatoires (FEVG ≤ 35-40 %), a montré que la combinaison sacubitril-valsartan était supérieure à l’énalapril en réduisant la mortalité cardiovasculaire et les hospitalisations pour insuffisance cardiaque. Les modalités d’introduction, certaines précautions d’emploi, ainsi que sa place dans la stratégie de prise en charge médicamenteuse, sont décrites. Les autres données chez les patients hospitalisés avec FEVG diminuée, les patients avec FEVG > 45 % ainsi que les effets sur la pression artérielle, la fonction rénale ou les troubles cognitifs sont abordés.
« ARNI » (Angiotensin Receptor-Neprilysin Inhibitor): when, for whom and how?
The association of an angiotensin II receptor antagonist and a ne- prilysin inhibitor (ARNI or Angiotensin Receptor-Neprilysin Inhibi- tor) is a new actor in the management of heart failure with reduced left ventricular ejection fraction (LVEF). The PARADIGM-HF trial performed in outpatients with a LVEF ≤ 35-40 % demonstrated that sacubitril-valsartan was superior to enalapril in reducing cardiovas- cular mortality and heart failure hospitalizations. Precautions in the initiation of sacubitril-valsartan, its use as well as its place in the drug management strategy for chronic heart failure are described in the present review. Additional data in patients hospitalized with reduced LVEF, in patients with LVEF > 45 % as well as the effects on blood pressure, renal or cognitive functions are presented.
INTRODUCTION
L’insuffisance cardiaque est un syndrome clinique caractérisé par un ensemble de signes ou symptômes causés par une diminution du débit cardiaque et/ou une augmentation des pressions intracardiaques d’étiologie variée (rythmique, val-
vulaire, ischémique, etc.). Elle peut être classée en fonction de son retentissement clinique, mais également selon la fraction d’éjection ventriculaire gauche (FEVG) (tableau 1), traduisant ainsi différentes causes et permettant d’individua- liser la prise en charge thérapeutique.1
Le traitement médicamenteux de l’insuffisance cardiaque à FEVG diminuée (HFrEF) améliore les symptômes, la capaci- té fonctionnelle et réduit les hospitalisations et la mortalité des patients. Il s’articule en deux axes : l’un permettant d’inhiber le système sympathique, l’autre inhibant le système rénine-angiotensine-aldostérone. Une nouvelle classe de molécule, nommée ARNI (Angiotensin Receptor-Neprilysin Inhibitor), fait maintenant partie de la stratégie médicamen- teuse de cette pathologie.
Cet article a pour but de faire un bref historique de cette classe thérapeutique, puis d’aborder les recommandations pratiques et de décrire les principales études de sous-groupes pouvant moduler son utilisation.
HISTORIQUE
L’acronyme ARNI représente l’association de deux principes actifs : un antagoniste des récepteurs de l’angiotensine II (ARA2) et un inhibiteur de la néprilysine. Les inhibiteurs de la népri- lysine bloquent le clivage de plusieurs dizaines de peptides actifs dont les peptides natriurétiques (ANP, BNP et CNP) et la bradykinine, induisant ainsi un effet natriurétique, diuré- tique et vasodilatateur. Le NT-proBNP n’est pas un substrat de la néprilysine et reste donc un paramètre biologique inter- prétable pour évaluer la surcharge volémique, bien que le BNP garde aussi une valeur pronostique chez les patients traités par ARNI.2 Les autres inhibiteurs du système rénine-angio- Drs LARISSA RUSSO-VORMS a, PHILIPPE MEYER b et Pr JEAN-LUC RENY c
Rev Med Suisse 2019 ; 15 : 1882-6
aService de médecine interne générale, Département de médecine et service de médecine de premier recours, Département de médecine communautaire, HUG, 1211 Genève 14, bService de cardiologie, Département de médecine, HUG, 1211 Genève 14, cService de médecine interne générale, Département de médecine, HUG, 1211 Genève 14
larissa.vorms@hcuge.ch | philippe.meyer@hcuge.ch | jean-luc.reny@hcuge.ch
FEVG > 50 % Insuffisance cardiaque à fraction d’éjection préservée (HFpEF) FEVG 40-49 % Insuffisance cardiaque à fraction d’éjection intermédiaire
(HFmrEF)
FEVG < 40 % Insuffisance cardiaque à fraction d’éjection diminuée (HFrEF)
TABLEAU 1 Classification de l’insuffisance cardiaque
selon la FEVG1
FEVG : fraction d’éjection ventriculaire gauche ; HFpEF : Heart Failure with preserved Ejection Fraction ; HFmrEF : Heart Failure with moderately reduced Ejection Fraction ; HFrEF: Heart Failure with reduced Ejection Fraction.
tensine-aldostérone sont efficaces sur la diminution de la rétention hydrosodée et l’inhibition du système sympathique.3 L’efficacité des ARNI dans le traitement de l’insuffisance cardiaque est étudiée depuis la fin des années 1990. Une amé- lioration du débit cardiaque, une diminution de la pression artérielle et de la mortalité ont été observées dans des modèles animaux traités par omapatrilat, une combinaison d’inhibiteur de la néprilysine et d’inhibiteur de l’enzyme de conversion de l’angiotensine (IEC) versus IEC seul.4 Ces débuts prometteurs ont été suivis par des études chez l’homme mettant en évidence un taux approximatif de 2 % d’angiœdème, soit trois fois plus élevé qu’avec un traitement d’IEC seul.5 Ceci est expliqué par l’accumulation de bradyki- nine inhérente à l’inhibition à la fois de l’enzyme de conver- sion et de la néprilysine.6 Pour contrer cet effet indésirable, l’inhibiteur de la néprilysine a été par la suite couplé à un ARA2, non impliqué dans la voie des bradykinines, représenté par l’association sacubitril-valsartan (figure 1).
RECOMMANDATIONS ACTUELLES : INSUFFISANCE CARDIAQUE À FRACTION D’ÉJECTION DIMINUÉE
L’étude PARADIGM-HF, parue en 2014, a comparé l’associa- tion sacubitril-valsartan à l’énalapril, un IEC bien établi dans la prise en charge de l’insuffisance cardiaque à FEVG dimi- nuée.7 Cet essai multicentrique randomisé et contrôlé s’est intéressé à une population de plus de 8000 patients ambula- toires souffrant d’insuffisance cardiaque de stade NYHA II à IV, avec une FEVG ≤ 40 %, ajustée en cours d’étude à ≤ 35 %, bénéficiant déjà d’une thérapie médicamenteuse maximale.
Les critères d’exclusion principaux étaient une espérance de vie inférieure à cinq ans, une insuffisance rénale avec un taux de filtration glomérulaire (TFG) inférieur à 30ml/min/1,73m2 (selon MDRD) et une pression artérielle systolique inférieure à 100 mm Hg. L’étude a été conduite avec une première phase dite de run-in durant laquelle les patients recevaient une posologie croissante d’énalapril puis de sacubitril-valsartan, permettant de s’assurer de la tolérance et de l’observance au traitement avant la phase de randomisation. L’étude a été interrompue précocement en raison d’une efficacité supérieure du bras sacubitril-valsartan sur la mortalité cardiovasculaire et le taux d’hospitalisation pour insuffisance cardiaque. La réduction relative de ces risques atteignait 20 % et la réduction
du risque absolu était de 5 %, correspondant à 20 patients à traiter par ARNI pour éviter un évènement sur un suivi médian de 27 mois.
De nombreuses sous-analyses de l’étude PARADIGM-HF ont été publiées depuis 2014, suggérant un effet sur la mortalité et sur la morbidité dès les premiers jours du traitement de sacubitril-valsartan. Dans une analyse post hoc, le traitement restait efficace à une posologie inférieure à la posologie cible.8 Les effets indésirables empêchant d’atteindre la posologie cible étaient principalement la présence d’une hypotension artérielle, d’une insuffisance rénale ou d’une hyperkaliémie.
La survenue d’une hypotension artérielle a été effectivement plus fréquente chez les patients de 75 ans et plus, mais sans entraîner davantage d’arrêt du traitement. En cas de pression artérielle systolique ≤ 95 mm Hg au cours du traitement, d’hypotension symptomatique, d’hyperkaliémie ou de baisse de la fonction rénale cliniquement significative, une dimi- nution de posologie des autres traitements ou du sacubitril- valsartan doit être envisagée.
Les recommandations européennes de cardiologie de 2016 proposent d’introduire le sacubitril-valsartan chez des patients avec une insuffisance cardiaque avec FEVG ≤ 35 %, qui restent symptomatiques malgré un traitement maximal par IEC, bêtabloquants et antagonistes des récepteurs des minéralocorticoïdes (classe de recommandation I A). Un délai de 36 heures doit être respecté entre l’arrêt de l’IEC et l’introduction du sacubitril-valsartan afin de minimiser le risque d’angiœdème (figure 2). 1 Les IEC ou ARA2 ne doivent pas être associés au sacubitril-valsartan.
La posologie initiale est de 50 mg 2 x/jour et la dose cible de 200 mg 2 x/jour, avec un délai de titration, évalué par l’étude TITRATION, variable entre trois et six semaines sans affec- ter la tolérance du patient au traitement (tableau 2).9 Actuellement, Swissmedic recommande plutôt un délai de titration de quatre à huit semaines que le patient ait déjà reçu ou non un IEC, en restant vigilant à limiter tout autre traitement hypotenseur non nécessaire (diurétique de l’anse, alphabloquant, etc.).
FIG 1 Mode d’action des ARNI (Angiotensin Receptor- Neprilysin Inhibitor)
Néprilysine Récepteur
Angiotensine II NT-proBNP non modifié
par l’action enzymatique peptides natriurétiques
Effet natriurétique, diurétique, vasodilatateur Sacubitril Valsartan
(Adaptée de réf. 3).
FIG 2 Recommandations européennes pour l’introduction des ARNI
1 : 36 h de délai à respecter entre l’arrêt d’un IEC et l’introduction d’un ARNI.
IEC ou ARA2 + bêtabloquants à dose maximale tolérée Si FEVG ≤ 35 % et patient symptomatique Ajout antagoniste des minéralocorticoïdes
à dose maximale tolérée Si FEVG ≤ 35 % et patient symptomatique Introduction ARNI1
Insuffisance cardiaque à fraction d’éjection diminuée, symptomatique
(Adaptée de réf. 1).
POPULATIONS ET INDICATIONS PARTICULIÈRES Hypotension ou hypertension artérielle
Dans l’étude PARADIGM-HF, les patients devaient tolérer la dose cible d’IEC et de sacubitril-valsartan, excluant ainsi 11 % des patients initialement sélectionnés, parmi lesquels des patients chez qui une tentative de titration des molécules testées s’était soldée par une baisse tensionnelle importante ou par un autre effet indésirable. Cette sélection explique, au moins en partie, le taux relativement faible d’hypotension artérielle dans les deux groupes comparés.
Le sacubitril-valsartan est un agent plus hypotenseur que les IEC ou sartans avec lesquels il a été comparé.10 Ainsi dans l’étude PARAMETER11 conduite chez des patients ambula- toires âgés de plus de 60 ans, le sacubitril-valsartan entraîne une plus grande diminution de la pression systolique aortique centrale estimée de manière non invasive à 12 semaines comparé à l’olmésartan. On ne retrouve en revanche pas de différence entre les deux groupes à 52 semaines, avec plus d’ajouts de traitements antihypertenseurs additionnels dans le groupe olmésartan pour atteindre une cible inférieure à 140/90 mm Hg.
Il n’y a actuellement pas d’autorisation de mise sur le marché du sacubitril-valsartan pour traiter l’hypertension artérielle.
Insuffisance cardiaque à fraction d’éjection préservée ou modérément réduite
L’étude multicentrique PARAMOUNT10 a été conduite chez des patients souffrant d’insuffisance cardiaque à FEVG ≥ 45 %, de stade NYHA II à III, avec une élévation du NTproBNP. Les cri- tères d’exclusion principaux étaient un TFG < 30 ml/min/1,73 m2 ou une pression artérielle systolique inférieure à 110 mm Hg.
L’étude a comparé l’efficacité du sacubitril- valsartan au valsartan seul, et a retrouvé une réduction significative du NT-proBNP dans le groupe sacubitril-valsartan à 12 semaines de suivi, différence qui devient non significative 24 semaines plus tard. Sur le plan des issues secondaires, une diminution statistiquement significative du volume de l’oreillette gauche a été observée dans le groupe sacubitril-valsartan.
L’étude PARAGON-HF,12 a ciblé également les patients avec une FEVG ≥ 45 %, de stade NYHA II à IV, avec une élévation
du NT-proBNP et une utilisation récente de diurétiques.
L’issue primaire était un critère de jugement composite, cette fois clinique, regroupant la mortalité cardiovasculaire ou l’hospitalisation pour insuffisance cardiaque. Il n’y a pas eu de diminution significative de ces issues cliniques dans le groupe sacubitril-valsartan comparé au valsartan seul.
Il n’y a pas d’autorisation de mise sur le marché du sacubi tril- valsartan pour traiter l’insuffisance cardiaque à fraction d’éjection préservée (tableau 3).
Insuffisance cardiaque aiguë
L’étude PIONEER-HF13 s’est intéressée aux patients avec une insuffisance cardiaque à FEVG diminuée, hospitalisés pour une insuffisance cardiaque décompensée récidivante ou inaugurale, avec ou sans un traitement par IEC au préalable.
Sur le modèle de l’étude PARADIGM-HF, les groupes ont été randomisés en deux bras : sacubitril-valsartan versus énalapril à dose croissante. L’issue primaire était la diminution du NT-proBNP, ce qui a été confirmé de manière statistiquement significative dans le groupe ARNI sans augmentation signi- ficative des effets secondaires dans ce groupe. Des analyses exploratoires de sept issues cliniques différentes ont montré une réduction significative des hospitalisations pour insuffi- sance cardiaque, sans différence significative pour les six autres critères cliniques.
PARAMOUNT10 PARAGON-HF12
Population FEVG ≥ 45 % FEVG ≥ 45 %
Issue principale Diminution du NT-proBNP
à 12 semaines Mortalité cardiovascu- laire ou hospitalisation pour décompensation cardiaque
Résultat principal Positif Négatif
Autorisation de
mise sur le marché Non
TABLEAU 3
ARNI et insuffisance cardiaque à fraction d’éjection préservée ou
modérément réduite FEVG : fraction d’éjection ventriculaire gauche.
Etude PARADIGM-HF7 Etude TITRATION9 Sacubitril-valsartan « schéma conservateur »
Etude TITRATION9
Sacubitril-valsartan « schéma condensé » Swissmedic Sacubitril-valsartan
IEC 5 mg 2 x/jour durant 1-2 semaines 50 mg 2 x/jour durant 5 jours 50 mg 2 x/jour durant 5 jours 50 mg 2 x/jour durant 2-4 semaines IEC 10 mg 2 x/jour durant 2 semaines 50 mg 2 x/jour durant 2 semaines 100 mg 2 x/jour durant 2 semaines 100 mg 2 x/jour durant 2-4 semaines Sacubitril-valsartan 100 mg 2 x/jour
durant 1-2 semaines 100 mg 2 x/jour durant 3 semaines 200 mg 2 x/jour 200 mg 2 x/jour
Sacubitril-valsartan 200 mg 2 x/jour 200 mg 2 x/jour
Total : 3-6 semaines Total : 6 semaines Total : 3 semaines Total : 4-8 semaines
TABLEAU 2 Différentes modalités de titration du sacubitril-valsartan
Les différentes modalités de titration du sacubitril-valsartan selon les études et Swissmedic. IEC : inhibiteur de l’enzyme de conversion de l’angiotensine.
Insuffisance rénale
Les études sont en faveur d’un rôle néphroprotecteur, avec une moindre péjoration de la fonction rénale pour les ARNI, mais une augmentation du ratio albumine/créatinine sans signification clinique claire. Néanmoins, il n’existe pas, à notre connaissance, dans le domaine de l’insuffisance car- diaque, d’études ayant ciblé les patients avec un TFG < 30 ml/
min/1,73m2.
Troubles cognitifs
La néprilysine est impliquée dans la clairance enzymatique de la bêta-amyloïde, soulevant ainsi des inquiétudes quant au risque augmenté de troubles cognitifs dû à l’inhibition de cette endopeptidase. Une analyse post hoc de l’étude PARA- DIGM-HF n’a pas montré d’augmentation des évènements en lien avec une démence dans le groupe sacubitril-valsartan par rapport à l’énalapril sur 27 mois de suivi, mais il n’y a pas eu de véritable évaluation cognitive. Une étude a également pris en compte les effets indésirables impliquant le sacubitril- valsartan rapportés à la FDA entre juillet 2015 et mars 2017, sans association avec la survenue de troubles cognitifs.14 La FDA a demandé en 2015 qu’une évaluation cognitive complète et des explorations par PET-scan cérébral soient réalisées dans une étude randomisée contrôlée dont les résultats sont attendus pour 2022.15
La concentration totale d’amyloïde cérébrale est certes augmentée avec le traitement, mais principalement dans son isoforme soluble, non reliée à la maladie d’Alzheimer.3
RAPPORT COÛT-EFFICACITÉ
Aux doses cibles, le prix du sacubitril-valsartan est de 5.90 CHF par jour versus 0.64 CHF par jour pour un traitement générique d’énalapril.16 De nombreuses études se sont donc interrogées sur les aspects coût-efficacité, en imaginant une cohorte virtuelle basée sur l’étude PARADIGM-HF, avec prise en compte des coûts et conséquences de santé. Une étude suisse a adapté ce schéma à l’économie locale pour prédire la mortalité toutes causes confondues, le taux d’hospitalisation, et la qualité de vie avec le traitement. Il en ressort, pour une population virtuelle qui respecte les critères d’inclusion de PARADIGM-HF, que la probabilité que le traitement soit coût-efficace pour une valeur seuil de 50 000 CHF/an est de 99 %, avec un gain de plus de 25 684 CHF par année de vie de
bonne qualité gagnée.17 Le traitement semble également coût-efficace dans une étude similaire menée aux Etats-Unis.
À noter cependant que ces deux études ont été menées par des équipes présentant des conflits d’intérêts en relation avec Novartis qui produit le sacubitril-valsartan.
CONCLUSION
La classe des ARNI, représentée par le sacubitril-valsartan, réduit la mortalité cardiovasculaire et les hospitalisations des patients ambulatoires, stables hémodynamiquement, souffrant d’une insuffisance cardiaque à fraction d’éjection diminuée (≤ 35 %), symptomatiques malgré un traitement maximal par bêtabloquant, IEC ou ARA2 et antagoniste des récepteurs des minéralocorticoïdes. Cette association n’a pas fait la preuve de son efficacité clinique lors d’une insuffisance cardiaque aiguë ou d’une insuffisance cardiaque à FEVG préservée.
Conflit d’intérêts : Drs Larissa Russo-Vorms et Jean-Luc Reny n’ont déclaré aucun conflit d’intérêts en relation avec cet article. Le Dr Philippe Meyer a participé à des conférences soutenues par la compagnie Novartis dont les honoraires ont été versés intégralement à la fondation pour la recherche de la cardiologie universitaire de Genève (GECOR) et ce depuis 2015.
Le sacubitril-valsartan est l’association qui représente la classe des ARNI (Angiotensin Receptor-Neprilysin Inhibitor)
Le sacubitril-valsartan est indiqué pour des patients avec une insuffisance cardiaque à fraction d’éjection diminuée déjà au bénéfice d’un traitement médicamenteux maximal comprenant bêtabloquants, IEC (inhibiteur de l'enzyme de conversion de l’angiotensine) ou ARA2 (antagoniste des récepteurs de l'angio- tensine II) et antagoniste des minéralocorticoïdes
Il permet de réduire la mortalité cardiovasculaire et le taux d’hospitalisation des patients ambulatoires symptomatiques avec une insuffisance cardiaque à fraction d’éjection diminuée compa- ré à l’énalapril
Les contre-indications au traitement sont l’instabilité hémody- namique, l’hyperkaliémie et l’insuffisance rénale terminale
La posologie initiale est de 50 mg 2 x/jour et la posologie cible de 200 mg 2 x/jour. L’introduction du traitement doit respecter un délai de 36 heures après la dernière dose d’IEC, afin de minimiser la survenue potentielle d’angiœdème
IMPLICATIONS PRATIQUES
1 ** Ponikowski P, Voors AA, Anker SD, et al. 2016 ESC Guidelines for the diagnosis and treatment of acute and chronic heart failure: the Task Force for the diagnosis and treatment of acute and chronic heart failure of the European Society of Cardiology (ESC). Developed with the special contribution of the Heart Failure Association (HFA) of the ESC. Eur J Heart Fail 2016;18:891-975.
2 Myhre PL, Vaduganathan M, Claggett B, et al. B-type natriuretic peptide during treatment with sacubitril/valsartan:
the PARADIGM-HF Trial. J Am Coll Cardiol 2019;73:1264-72.
3 Singh JSS, Burrell LM, Cherif M, et al.
Sacubitril/valsartan: beyond natriuretic peptides. Heart Br Card Soc 2017;103:1569-77.
4 Rademaker MT, Charles CJ, Espiner EA, et al. Combined neutral endopeptidase and angiotensin-converting enzyme inhibition in heart failure: role of natriuretic peptides and angiotensin II. J Cardiovasc Pharmacol 1998;31:116-25.
5 Kostis JB, Packer M, Black HR, et al.
Omapatrilat and enalapril in patients with hypertension: the Omapatrilat Cardiovas- cular Treatment vs. Enalapril (OCTAVE) trial. Am J Hypertens 2004;17:103-11.
6 Coats AJS. Omapatrilat--the story of Overture and Octave. Int J Cardiol 2002;86:1-4.
7 * McMurray JJV, Packer M, Desai AS, et al. Angiotensin-neprilysin inhibition versus enalapril in heart failure. N Engl J Med 2014;371:993-1004.
8 Vardeny O, Claggett B, Packer M, et al.
Efficacy of sacubitril/valsartan vs.
enalapril at lower than target doses in heart failure with reduced ejection fraction: the PARADIGM-HF trial. Eur J Heart Fail 2016;18:1228-34.
9 Senni M, McMurray JJ, Wachter R, et al. Initiating sacubitril/valsartan (LCZ696)
in heart failure: results of TITRATION, a double-blind, randomized comparison of two uptitration regimens. Eur J Heart Fail 2016;18:1193-202.
10 Solomon SD, Zile M, Pieske B, et al.
The angiotensin receptor neprilysin inhibitor LCZ696 in heart failure with preserved ejection fraction: a phase 2 double-blind randomised controlled trial.
Lancet Lond Engl 2012;380:1387-95.
11 Williams B, Cockcroft JR, Kario K, et al.
Effects of sacubitril/valsartan versus olmesartan on central hemodynamics in the elderly with systolic hypertension: the PARAMETER study. Hypertens Dallas Tex
1979 2017;69:411-20.
12 * Solomon SD, McMurray JJV, Anand IS, et al. Angiotensin-Neprilysin Inhibition in Heart Failure with Preserved Ejection Fraction. N Engl J Med 2019. In press 13 * Velazquez EJ, Morrow DA, DeVore AD, et al. Angiotensin-neprilysin inhibition in acute decompensated heart
failure. N Engl J Med 2019;380:539-48.
14 Cannon JA, Shen L, Jhund PS, et al.
Dementia-related adverse events in PARADIGM-HF and other trials in heart failure with reduced ejection fraction. Eur J Heart Fail 2017;19:129-37.
15 Feldman AM, Haller JA, DeKosky ST.
Valsartan/sacubitril for heart failure:
reconciling disparities between preclini- cal and clinical investigations. JAMA 2016;315:25-6.
16 compendium.ch.” [Online]. Dispo- nible sur : https://compendium.ch/home/
fr17 Ademi Z, Pfeil AM, Hancock E, et al.
Cost-effectiveness of sacubitril/valsartan
in chronic heart-failure patients with reduced ejection fraction. Swiss Med Wkly 2017;147:w14533.
* à lire
** à lire absolument
