Résumé : Si la prescription d’un antibiotique est un acte individuel, ses conséquences sont collectives : coût et pression de sélection de résistances. Associée à la transmission croisée des résistances au sein des hôpitaux, elle aboutit à une diminution des marges thérapeutiques incitant à l’utilisation de molécules à spectre de plus en plus large aggravant encore la pression de sélection. C’est "la Spirale de la Résistance".
Le bon usage des antibiotiques passe par un diagnostic précoce et précis, une bonne indication thérapeutique, adaptée, réévaluée, de durée appropriée et la mise en place d’une politique de l’antibiothérapie au sein des établissements de soins.
Mots-clés :antibiotique résistance, antibiotique sélection
Pression de sélection et résistance bactérienne aux antibiotiques
Pressure of selection and bacterial resistance to antibiotics
Y Sekhsokh, SA El Hamzaoui, M El Ouenass, T Bajjou, M Chadli, L Arsalane, S Zouhair, S Mrani, I Lahlou Amine,
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Abstract :If the regulation of an antibiotic is an individual act, its consequences are collective: cost and pressure of selection of resistances. Associated the cross transmission of resistances within the hospitals, it leads to a reduction in the therapeutic margins incentive to the use of molecules with increasingly broad spectrum still worsening the pressure of selection. It is "the Spiral of Resistance".
The good use of antibiotics passes by an early and precise diagnosis, a good therapeutic, adapted indication, revalued, of suitable duration and the installation of a policy of the antibiothérapie within the establishments of care.
Key-words :Antibiotic resistance antibiotic selection, .
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Tiré à part : Y. Sekhsokh laboratoire de microbiologie - Hôpital d’Instruction militaire Mohammed V - Rabat - Maroc.
Introduction
Le problème de la résistance aux antibiotiques a commencé à se poser presque en même temps que l'introduction de ces molécules en thérapeutique. Dés les années 1950, les premières mises en garde contre ce risque ont été lancées dans les publications scientifiques [1].
La pénicilline va se heurter dès 1946 à 14% de souches résistantes de staphylococcus aureus : la production par ces bactéries de pénicillinase va croître de façon spectaculaire pour atteindre 58% en 1948 et 80% en 1959. La mise au point de molécules « protégées » contre la pénicillinase, les pénicillines M, est suivie dès les années 1960 de l’apparition et la dissémination des souches de S. Aureus Résistants à la Méticilline (SARM). A chaque nouvelle classe d’antibiotiques mise sur le marché entre 1950 et 1990, macrolides, tétracyclines, céphalosporines, fluoroquinolones,….les bactéries ont été capables de répondre par de nouveaux mécanismes de résistance [2]. Il s’agit donc d’une véritable « course-poursuite », menée entre nouveaux antibiotiques et nouvelles résistances.
Comme tout problème de santé publique, l'évolution des résistances aux antibiotiques nécessite de comprendre, d'analyser et de décrire les preuves du lien entre la consommation d'antibiotiques et l'émergence de résistance.
Résistance bactérienne dans "l'ère pré antibiotique"
Le concept de "pression de sélection" exercée par les antibiotiques est un phénomène ancien. Les gènes de résistance préexistaient en relation avec la production des antibiotiques synthétisés dans l'environnement par des microorganismes saprophytes tels que les actinomycètes [1].
Or l'autoprotection de ces microorganismes leur est nécessaire et c'est ainsi que les streptomyces spp producteurs d'aminosides possèdent les gènes codant pour les enzymes de résistance aux aminosides : par exemple streptomyces lividus qui produit la lividomycine possède les gènes codant pour l'acétylase et la phosphorylase capables d'inactiver la lividomycine. Il en va de même pour l'érythromycine, les tétracyclines, et la novobiocine.
De nombreux gènes de résistance chromosomique ont été clonés chez ces micro organismes de l'environnement, mais la résistance extra-chromosomique portée par des plasmides a également été reconnue dans l'ère pré antibiotique.
L'environnement naturel est donc un véritable réservoir potentiel de gènes de résistance et les mécanismes de résistance ont existé bien longtemps avant que l'utilisation clinique des antibiotiques ne les révèlent.
Impact de l’antibiothérapie sur la résistance aux antibiotiques
Le streptococcus pneumoniae, et le staphylococcus aureus sont deux exemples qui illustrent l’évolution de la résistance en relation avec l’exposition aux antibiotiques.
En effet la corrélation écologique entre l’augmentation des taux de résistance du pneumocoque aux béta-lactamines en Europe a fourni les premières indications, indiquant que l’exposition à l’antibiotique multiplie par un facteur entre 3 à 6 le risque de colonisation par S pneumoniae résistant à la pénicilline G [3].
Récemment, en utilisant une approche « case-case- control », il a été observé que l’exposition hospitalière aux fluoroquinolones multipliait par 4 le risque d’isolement d’un staphylococcus aureus résistant à la méticilline comparativement à S aureus sensible à la méticilline [4].
Plusieurs niveaux d’acquisition/expression de la résistance [5,6] :
- les gènes : subissent soit des mutations et /ou des transferts de matériels génétiques.
- La bactérie : face à l’antibiothérapie, il y’a survie des résistants et disparition des sensibles.
- L’individu : la colonisation des écosystèmes individuels (tube digestif, peau) peut évoluer vers l’infection.
- La population : subit une transmission interindividuelle, interhumaine et il s’établit un cycle biologique dont l’expression est la diffusion de la résistance.
Analyse de l'impact écologique des antibiotiques Les antibiotiques se classent parmi les substances cliniques les plus actives dans divers processus biologiques. Or on oublie trop souvent que les antibiotiques sont capables d'altérer l'environnement et plus spécifiquement d'agir sur la santé humaine. On peut donc à l'égard des antibiotiques distinguer plusieurs périodes : [7]
- l'âge d'or des antibiotiques : il correspond à la lutte contre les effets destructeurs des bactéries dans les maladies infectieuses, réalisant une réduction de la mortalité, une diminution de la prévalence d'un grand nombre d'infections.
- l'âge d'argent des antibiotiques : des échecs sont observés en même temps que se révèlent de nouveaux types d’infections. l'antibioprophylaxie destinée à prévenir l'infection s'est avérée peu efficace et génératrice de résistances.
- L'âge de fer est celui de faibles avantages des thérapeutiques antibactériennes, de l'émergence de nouvelles infections et des dégâts dans les écosystèmes microbiologiques.
L’analyse de l’impact écologique des antibiotiques se fait par des méthodes écologiques qui mesurent l’émergence de la résistance au sein de flores commensales sous l’effet de
l’antibiotique, ces effets écologiques s’étudient chez les modèles animaux, et chez des volontaires sains [8].
Cette analyse est intéressante car elle traduit l'évolution de l'écologie bactérienne liée au développement des antibiotiques.
Le paradoxe antibiotique
"Traiter ou ne pas traiter", telle sera la décision du clinicien et la contribution du microbiologiste.
On doit rappeler que les antibiotiques ne sont pas des
"magic bullets" : s'ils sont prescrits et dirigés contre une bactérie pathogène, ils atteignent aussi tous les microorganismes présents à l'état commensal et peuvent sélectionner des bactéries commensales affectées par la résistance quel qu'en soit le mécanisme [9].
Le paradoxe des antibiotiques peut s'énoncer par l'aphorisme :
" Dés qu'on commence à les utiliser, ils perdent de leur activité", ou encore "Plus on les utilise et moins ils sont utiles".
En effet, lorsque le niveau de résistance augmente, l'information suscite l'inquiétude des prescripteurs, qui élargissent le spectre des thérapeutiques empiriques et sélectionnent toujours davantage de résistances, globalement et pas uniquement chez le microorganisme visé au départ [10]. Aux Etats unis, l'augmentation du pourcentage de Staphylococcus Aureus Résistant à la Méticilline a entraîné une consommation accrue de vancomycine dans les hôpitaux et l'émergence de souches d'entérocoques résistants à cette molécule [11]. De la même manière dans un hôpital américain, l'utilisation de l'imipénème a permis de contrôler une épidémie due à des Klebsiella multirésistants, mais aux prix d'une augmentation de la résistance à l'imipénème chez pseudomonas aeruginosa [12].
Conséquences de l'antibiothérapie sur la flore intestinale
La flore intestinale d'un sujet normal est remarquablement stable dans sa composition, elle est composée de bactéries anaérobies strictes au nombre de 1011 par gramme de fèces, deux des espèces aéro-anaérobies facultatives potentiellement pathogènes (escheichia coli et entérocoques) sont maintenues en situation permanente de sous dominance. Elles ne représentent que 107 germes par gramme de fèces; elles peuvent être émergées si l'effet de barrière exercé par les formes anaérobies stricts est rompu : c'est l'un des mécanismes possible de la sélection de résistance aux antibiotiques. Enfin, les levures sont minoritaires au moins de 104 par gramme de fèces [13].
On estime que l'utilisation des antibiotiques représente
en volume 52% chez l'homme, 33% chez l'animal à titre thérapeutique et 15% comme promoteur de croissance animale [14].
L'impact de l'antibiothérapie sur l'écosystème intestinal est universel quelle quoi soit l'indication de la prescription (bonne ou mauvaise) et quelle que soit la voie d'introduction orale ou parentérale [13, 8].
Les doses d'antibiotiques utilisées et les concentrations réalisées au niveau du tube digestif peuvent, selon leur importance, exercer un impact intestinal plus au moins intense dont les effets sont de plusieurs ordres :
- modifications de l'équilibre des flores normales, avec disparition d'espèces importantes telles que les anaérobies, désorganisation de leurs fonctions physiologiques, métaboliques et survenue de diarrhées.
- sélection locale des bactéries les plus résistantes avec tous les risques connus de transfert (translocation) de ces bactéries à travers la paroi intestinale pour aller coloniser à distance divers organes et déterminer des infections graves chez des patients atteints de cancer, chez les immunodéprimés, et les hospitalisés dans les services de réanimation [15, 16].
- acquisition, à l'occasion de la rupture de l'équilibre de la flore normale, de bactéries de l'environnement, multirésistantes dont l'implantation intestinale est favorisée par la perte de la résistance à la colonisation, avec tous les risques que comporte ce portage pour le patient hospitalisé et pour l'environnement. De plus, le portage intestinal de bactéries résistantes au-delà de l'hospitalisation, au cours du temps est un phénomène nouveau et inquiétant qui semble augmenter dans la communauté ce qui, constitue aussi un risque important pour la collectivité [17].
Preuves de la relation entre résistance et utilisation des antibiotiques à l'hôpital
Les arguments ont été séparés en quatre catégories
Méthodes microbiologiques
Les plus anciennes, les moins coûteuses, les plus utilisées pour mesurer l’effet de la pression de sélection sur l’émergence de clones résistants, en faisant varier divers paramètres (concentrations d’antibiotiques, taille de l’inoculum, délais, etc…). Elles ont permis de définir le concept de « Concentration Prévenant les Mutations » (CPM) [18], il s'agit de la concentration la plus basse permettant de ne pas voir émerger de mutants pour un inoculum important (1010 CFU). Ceci permet de définir « des fenêtres de sélection » au cours desquelles le risque d’émergence de résistance est maximal.
Méthodes écologiques
Les méthodes écologiques mesurent l'émergence de la résistance au sein des flores commensales au cours des traitements [15], Ceci peut se faire soit chez des animaux de laboratoire soit chez des volontaires ou encore chez des malades [19].
Ces méthodes écologiques ont montré [20]:
- que l’émergence de la résistance est beaucoup plus fréquente au sein des flores commensales qu’au sein des foyers infectieux,
- qu’elle se produit chez tous les sujets traités, qu’ils aient ou non un foyer bactérien,
- que le transfert horizontal de la résistance entre flores commensales et pathogènes est démontré pour de nombreux gènes et fragments de gènes.
Lés études écologiques chez l’homme, outre les coûts, se heurtent aux limites éthiques chez les patients et les volontaires sains.
Méthodes pharmaco-épidémiologiques
Ces méthodes consistent à relier la consommation des antibiotiques dans une population donnée à la prévalence de la résistance aux antibiotiques chez les bactéries pathogènes dans cette population [21]. Les limites de ces méthodes sont connues, notamment dans les modèles animaux tels que le lapin [22] ou les modèles murins dont les flores diffèrent de celles de l’homme, avec des tailles de population plus faibles : 3.10-3 versus 1010 à 1014 chez l’homme (selon qu’il s’agit d’un site infectieux ou d’une population commensale).
Méthodes d'infections expérimentales
Les modèles d'infections expérimentales, d'abord développées pour apprécier l'efficacité thérapeutique, peuvent également servir pour étudier l'émergence de la résistance chez les bactéries infectantes, au sein de foyers infectieux [22]. Ils sont surtout animales (pneumonie de rat, endocardite expérimentale) [23], Récemment, l'utilisation, pour créer l'infection, de souches contenant des marqueurs fluorescents qui s'activent lorsque les antibiotiques les atteignent a permis d'obtenir des informations nouvelles sur la cinétique d'activation des gènes de résistance au sein même du foyer infectieux [22].
Mais ces méthodes sont limitées par les coûts et les charges de travail qu’elles imposent.
Conclusion
Les phénomènes de résistance bactérienne et leur progression, apparaissent inéluctables, dans la mesure où l'emploi des antibiotiques constituent une composante essentielle en thérapeutique et en prophylaxie des infections.
Un certain nombre de mesures préventives peuvent limiter la pression de sélection.
- Préférer les molécules les moins sélectionnantes pour la résistance.
- Recourir aux associations d'antibiotiques chaque fois que la taille de l'inoculum, la nature de l'antibiotique utilisé en première intention, le site d'infection suggèrent fortement un risque de mutation vers la résistance.
- Sans cesse surveiller, renforcer les mesures d'hygiène et de prévention.
Il faut noter que le concept de pression de sélection rend compte de ce pouvoir des antibiotiques de "promouvoir" la résistance et de la révéler mais non de la disséminer.
En un mot une antibiothérapie doit être formellement contre indiquée quand elle n’est pas formellement indiquée.
Références
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