Dérivés chlorés du bisphénol A : mesure de l’exposition humaine et risques pour la
santé
Nicolas Venisse Pharmacien Biologiste
Centre d’Investigation Clinique (CIC) INSERM 1402 – Axe HEDEX (Health – Endocrine Disruptors – EXposome) et
Service de Toxicologie et Pharmacocinétique, CHU Poitiers
Liens d’intérêts
• Pas de liens d’intérêts
• Clx-BPA formés par réaction du chlore avec BPA = sous- produits de chloration de l’eau
• Détectés dans divers milieux aquatiques : eaux usées, stations de traitement d’eau, canalisations de distribution d’eau potable et eau du robinet
• Présents dans papier contact alimentaire (blanchiment)
• Perturbateurs endocriniens
• Plus forte affinité pour ERα, Erβ et PPAR-γ que BPA
Andra SS et al, Environ Int 2015
Dérivés chlorés du bisphénol A Clx-BPA
Doumas M et al, Chemosphere 2018
Zhou Y et al,
Environ Sci Technol 2015
Takemura H et al, Toxicology 2005 Riu A et al, EHP 2011
Comment réduire/prévenir les
expositions humaines aux perturbateurs endocriniens ?
Comment mieux estimer l'exposition
humaine aux perturbateurs endocriniens ?
Plateforme
analytique Cohortes
Plateforme recherche interventionnelle
Axe HEDEX : CIC INSERM 1402
9 enseignants – chercheurs Pluridisciplinaire
EDDS, PREVED, BREDI, …
OH OH
Cl Cl
Cl
Cl OH OH
Cl Cl
Cl
OH OH
Cl
Cl OH
OH Cl
OH OH
Cl Cl
Clx-BPA
OH
OH O
OH
O R
BPA
Développement de biomarqueurs d’exposition
Développement et validation de méthodes de dosage par LC-MS/MS de BPA et Clx-BPA dans les milieux biologiques (urine, lait, sang, tissu adipeux …)
Grignon C et al. Anal Bioanal Chem 2016 Venisse N et al. Talanta 2014
Grignon C et al. J Chromatogr B 2017
Total BPA = BPA + conjugated BPA
Mesures directes
Travail harmonisation en cours au sein société savante IATDMCT (International Association of Therapeutic Drug Monitoring and Clinical Toxicology)
Venisse N et al. Talanta soumis
Mesure de l’exposition de femmes enceintes
Cohortes EDDS et PREVED
Mesure de cocktail de polluants : BPA et Clx-BPA dans l’urine et le colostrum
Concentrations et fréquences de détection dans urines 1 de la cohorte EDDS
Nombre de PE détectés dans urine
Numéro d’urine
0 1 2 3 4 5 6 7 8 9
1 11 21 31 41 51 61 71 81 91
BuPB PrPB EtPB MePB Cl4BPA Cl3BPA Cl2BPA ClBPA BPA
PE détectés dans l’urine 1 de chacune des femmes de la cohorte EDDS
Rouillon S et al, soumis Environ Int
Deshayes-Morgand C et al, soumis Environ Res
Compound (ng/mL) n Mean SD Detection rate (%)
BPA* 98 0.482 1.116 45 (46)
CBPA 100 <LOQ N/A 26 (26)
DCBPA 100 <LOQ N/A 32 (32)
TCBPA 100 <LOQ N/A 29 (29)
TTCBPA 100 <LOQ N/A 11 (11)
∑Clx-BPA (ng/mL) 100 0.048 0.137 N/A
Compound (ng/mL) n Mean SD Detection rate (%)
BPA* 99 1.947 6.982 58 (59)
CBPA 100 <LOQ N/A 18 (18)
DCBPA 100 <LOQ N/A 23 (23)
TCBPA 100 <LOQ N/A 17 (17)
TTCBPA 100 <LOQ N/A 2 (2)
∑Clx-BPA (ng/mL) 100 0.094 0.254 N/A
Concentrations et fréquences de détection dans colostrum de la cohorte EDDS
Femmes atteintes de lésions mammaires : étude BREDI 1: BReast and Endocrine Disruptor Investigation = étude pilote
Lésions cancéreuses, lésions frontières et lésion bénignes
Fréquence de détection dans tissu adipeux:
•
BPA → 100 %
•
MCBPA → 61 %
•
DCBPA → 24 %
•
TCBPA → 46 %
•
TTCBPA → 63 %
Mesure de l’exposition / tissu adipeux
Venisse et al, Talanta, soumis
Concentrations moyennes (écart type) de BPA et Clx-BPA dans tissu adipeux mammaire
Cancer du sein (n = 14)
Lésions frontières (n = 12)
Lésion bénignes (n = 11) BPA (ng/g) 4,96 (2,06) 4,22 (2,56) 3,55 (2,10) Clx-BPA (pg/g)
MCBPA 28,0 (46,9) 50,9 (63,3) 26,7 (21,5)
DCBPA 4,5 (11,3) 10,4 (15,4) 11,4 (15,8)
TCBPA 6,7 (13,3) 26,3 (18,5) 11,4 (15,8)
TTCBPA 35,6 (34,7) 34,9 (35,7) 17,0 (16,3)
Clx-BPA 18,7 (32,6) 30,6 (39,9) 16,6 (18,0)
Risques pour la santé des Clx-BPA
Peu de données
Association entre concentration urinaire MCBPA et survenue diabète type II : étude transversale (n = 151) OR = 3.29 [1.16 – 11.40] ajusté sur IMC, sexe, âge, THM dans eau
Andra SS et al, J Environ Sci Health A 2015a
Association entre concentration urinaire MCBPA et obésité (IMC) : étude transversale (n = 223) OR = 2,34 [1.10 – 5,10] ajusté sur âge, état de santé
Andra SS et al, J Environ Sci Health A 2015b
Pas de relation entre exposition Clx-BPA et fonction thyroïdienne : étude cas-témoins (n = 212) dans deux pays européens (Roumanie et Chypre)
Andrianou XD et al, PLOS ONE 2016
Relation entre exposition Clx-BPA et IDM chez diabétique: étude cas-témoins nichée dans deux cohortes (n = 292) dans deux pays européens (France et Allemagne)
HU C et al, Environ Sci Technol, en révision
Bisphenol A, chlorinated derivatives of Bisphenol A and occurrence of myocardial infarction in patients with type 2 diabetes: nested case-control studies in two European cohorts
Financement : AVIESAN, cohortes et collections biologiques 2014. Coordonnateur scientifique : Dr N. Venisse
Environ Sci Technol, en révision SURDIAGENE
CIC 1402
Random selection matched on age, gender and personal history of stroke
Controls matched to the incident primary MI cases 1468 participants
1312
83
58
1229
83
58 Incident MI
Yes No
Incident primary MI
23 with renal replacement therapy 20 without urine sample
113 Follow-up duration < 1 month
Cases Controls
1
9949 participants
8918
515 with personal history of MI
161 without urine sample 34 with GFR<30 mL/min/1.73 m2 321 lost to follow-up
Confirmed diabetes mellitus 1227
1148
74
63
Yes No
Random selection matched on age, gender and personal history of stroke Incident primary MI
79
74
63 5 non-confirmed
self reports
Damaged samples (3 cases, 8 controls)
Cases Controls
Etude cas-témoins nichée dans deux cohortes (n = 292)
Bisphenol A, chlorinated derivatives of Bisphenol A and occurrence of myocardial infarction in patients with type 2 diabetes: nested case-control studies in two European cohorts
1
Characteristics SURDIAGENE study ESTHER study
Cases Controls Cases Controls
n Data n Data n Data n Data
Sex (male)* 83 57 (68.7%) 83 57 (68.7%) 63 41 (65.1%) 6
3
41 (65.1%)
Age* (years) 83 69.3± 9.9 83 69.3± 9.7 63 64.3 ± 6.3 6
3
64.2 ± 6.3 Personal history of cardiovascular disease *(yes) 83 25 (30.1%) 83 25 (30.1%) 60 8 (13.3%) 6
0
8 (13.3%) Diabetes duration (years) 83 18.0 ± 11.0 83 18.2 ± 10.8 48 8.6 ± 8.5 4
6
9.1 ± 9.1 Follow-up duration (months) 83 61.8 ± 32.6 83 75.8 ± 28.8 63 52.3 ± 31.1 6
3
91.8 ± 23.0 Systolic blood pressure (mmHg) 83 140.4 ± 18.5 83 133.7 ± 17.2 62 144.9 ± 21.6 6
1
145.1 ± 18.8 Diastolic blood pressure (mmHg) 83 73.3 ± 11.4 83 72.2 ± 12.0 62 82.5 ± 10.4 6
3
83.8 ± 11.5 Body mass index (kg/m2) 83 29.0 ± 4.7 83 29.3 ± 4.8 63 29.1 ± 4.1 6
3
29.3 ± 4.5 Total cholesterol(g/L) 83 1.9 ± 0.5 83 1.9 ± 0.4 63 2.3 ± 0.5 6
3
2.1 ± 0.5 LDL-Cholesterol (g/L) 79 1.1 ± 0.4 79 1.1 ± 0.4 37 1.5 ± 0.4 3
5
1.4 ± 0.3 HDL- Cholesterol (g/L) 83 0.4 ± 0.1 82 0.5 ± 0.2 45 0.4 ± 0.1 4
2
0.5 ± 0.2 Triglycerides (g/L) 83 1.9 ± 1.6 83 1.7 ± 1.3 53 1.8 ± 1.1 5
2
1.8 ± 0.9
HbA1c (%) 83 8.3 ± 1.7 81 7.8 ± 1.3 63 7.5 ± 1.9 6
3
7.0 ± 1.2 eGFR (ml/min/1.73m2) 83 61.7 ± 27.6 83 68.9 ± 23.7 63 71.9 ± 23.6 6
3
79.1 ± 22.6 Urinary creatinine (mmol/L) 83 7.5 ± 3.6 83 7.8 ± 5.0 63 11.4 ± 7.2 6
3
10.7 ± 8.3 Smoking (current or former smoker) 82 41 (50%) 82 38 (46.3%) 61 34 (56.7%) 6 38 (62.3%)
Témoins appariés sur âge, sexe et ATCD CV
Caractéristiques des patients
Bisphenol A, chlorinated derivatives of Bisphenol A and occurrence of myocardial infarction in patients with type 2 diabetes: nested case-control studies in two European cohorts
Clx-BPA exposure SURDIAGENE
(n=162)
ESTHER (n=122) OR (95% CI) p OR (95% CI) p
BPA (detected vs. non-detected) 2.08 (0.87-4.99) 0.10 1.85 (0.74-4.64) 0.19 HbA1c (per 1 %) 1.40 (1.09-1.79) 0.008 1.22 (0.90-1.66) 0.20 eGFR (per 1 ml/min/1.73m2) 0.98 (0.97-0.99) 0.03 0.97 (0.94-0.99) 0.02
Urinary creatinine (per 1 mmol/L) 0.94 (0.86-1.03) 0.21 1.00 (0.95-1.05) 0.81 1
Table 3: Risk of myocardial infarction in the SURDIAGENE and ESTHER studies according to BPA and to BPA chlorinated derivatives exposures (multivariate conditional logistic regression)
OR = 1,97 [1,05-3,70]
1
Meta- analysis
Esther
Surdiagene
BPA associated with increased occurrence
of MI BPA associated with
decreased occurrence of MI
* p<0.05
Résultats BPA
Relation entre l’exposition au BPA et IDM déjà montrée dans la population générale avec des résultats contradictoires Première fois qu’elle est mise en évidence spécifiquement chez le diabétique
Bisphenol A, chlorinated derivatives of Bisphenol A and occurrence of myocardial infarction in patients with type 2 diabetes: nested case-control studies in two European cohorts
Clx-BPA exposure SURDIAGENE
(n=162)
ESTHER (n=122)
OR (95% CI) p OR (95% CI) p
ClxBPA* (detected vs. non-detected) 14.15 (2.77-72.40) 0.0015 0.17 (0.02-1.23) 0.08
HbA1c (per 1 %) 1.45 (1.03-2.05) 0.03 1.32 (0.95-1.83) 0.10
eGFR (per 1 ml/min/1.73m2) 0.98 (0.96-0.99) 0.04 0.96 (0.93-0.99) 0.007
Urinary creatinine (per 1 mmol/L) 0.95 ( 0.84-1.07) 0.41 1.02 (0.97-1.08) 0.43
1
Table 3: Risk of myocardial infarction in the SURDIAGENE and ESTHER studies according to BPA and to BPA chlorinated derivatives exposures (multivariate conditional logistic regression)
(Clx)BPA SURDIAGENE (n = 166) ESTHER (n = 126) exposure N>LOD n (%) Median (ng/mL) N>LOD n (%) Median (ng/mL)
BPA 30 (18) 0.62 39 (31) 0.94
CBPA 18 (11) 0.10 1 (0.8) -
DCBPA 20 (12) 0.09 4 (3) 0.09
TCBPA 23 (14) 0.14 9 (7) 0.07
TTCBPA 32 (20) 0.14 4 (3) 0.06
≥1 ClxBPA* 40 (24) - 10 (8) -
1 Table 2: Urine determinations of BPA and chlorinated derivatives in both SURDIAGENE and ESTHER studies.
Résultats Clx-BPA
Environ Sci Technol, en révision
Agoniste PPAR-γ (rosiglitazone) et IDM
PERSPECTIVES
Thèse en co-tutelle (Pr Sami Haddad)
Programme National de Recherche Environnement- Santé-Travail (PNREST 2018) : 200 000 euros
- Poursuite de l’évaluation du risque lié à ces polluants
- Validation et/ou calibration du modèle / cohorte EDDS
Estimation exposition journalière via l’eau (ingestion et cutanée) de toutes les femmes de la cohorte EDDS et exposition des nourrissons
- Propriétés toxicocinétiques : développement d’un modèle PB-TK (Physiologically-based Toxicokinetic model)
Intégration de données expérimentales TK obtenues : - In silico
- In vitro
- In vivo chez animal et chez homme (volontaire sain)
REMERCIEMENTS
Les membres et les étudiants de l’axe HEDEX Pr Virginie Migeot
Pr Sylvie Rabouan (6ème section) Pr Antoine Dupuis
Pr Pascal Carato Dr Sarah Thévenot
Dr Marion Albouy-Llaty Dr Laurence Barrier Dr Sabrina Ingrand Pascale Pierre-Eugène Anne-Sophie Gourgues
Houria El Fellah El Ouazzani Guillaume Binson
Guillaume Cambien
Les membres du CIC INSERM 1402 (Pr René Robert)
L’équipe du Service de Toxicologie et Pharmacocinétique du CHU de Poitiers
Le Dr Patrick Mura (2ème section)
La 6ème section de l’Académie Nationale de Pharmacie
