Cours : Médicaments de l axe gonadotrope

FGSM3 - Formation Générale aux Soins Médicaux de niveau 2

MED0303 – Bases moléculaires et cellulaires des traitements médicamenteux Pr Trenque

S5 – 29/10/2020 PETELOT Jules & MOULUN Clément

Cours : Médicaments de l’axe gonadotrope

PLAN :

-

Contraceptifs

-Médicaments de la ménopause -Anti-estrogènes (SERM)

-Analogues gonadoréline (agonistes GnRH) -Application clinique (exemple : infertilité)

Axe gonadotrope : schéma général

Axe gonadotrope sous le contrôle de la GnRH (=gonadotropin releasing hormone) qui est une hormone pulsatile, elle va agir sur l’hypophyse et provoquer la sécrétion de LH et FSH.

GnRH subira aussi un rétrocontrôle via les hormones sexuelles.

CONTRACEPTIFS

INTRODUCTION

• 1920, interdiction de toute « propagande » pour la contraception

• 1957, première pillule contraceptive = Enovid®

• 1967, Loi Neuwirth, abrogation loi 1920. Autorisation de la contraception.

• 1974, Loi Neuwirth & Veil, autorisation aux mineurs (des contraceptifs oraux), fin du carnet à souche, remboursement par la sécurité sociale.

• Juin 2010, Renouvellement contraception orale possible par pharmacien ou un infirmier pour une durée max de 6 mois si ordonnance <1an (remboursement par la sécurité sociale).

CONTRACEPTIFS ORAUX

Règles de prescription

^• Boite pour 1 à 3 mois.

• Ordonnance valable 1 an.

• Renouvellement possible pour 6 mois max. par un infirmier ou pharmacien si ordonnance <1 an.

Éducation thérapeutique

INDISPENSABLE : -mode d’utilisation -1^ère prescription

-prise le 1^er jour des règles -Conduites à tenir (=CAT) si oubli -etc…

Si prescription de contraceptifs oraux, la 1^ère consultation est une consultation longue qui doit vérifier toutes les contres indications.

Choix de la femme

Le médecin n’est là que pour s’assurer de l’absence de contre-indication et surveillance sous traitement (d’absence d’apparition de contre-indications).

LES DIFFERENTS MEDICAMENTS

Contraceptifs oraux

^• Estroprogestatifs

• Progestatifs

Autres voies

d’administration

Voie transdermique, voie vaginale, voie intramusculaire, implants.

Stérilets

Dispositif intra-utérin (=DIU) au lévonorgestrel

Contraception

d’urgence

« Pilule du lendemain »

Spermicides

• Crèmes, ovules, comprimés vaginaux

• Benzalkonium chlorure et mistrakonium chlorure

• Autres contraceptifs : pas des médicaments mais des dispositifs médicaux, ex : stérilet cuivre, préservatifs

Mesure de l’efficacité par l’indice de Pearl : nombre de grossesses pour 100 années-femmes

• ➔ Le meilleur indice est obtenu avec les contraceptifs oraux

• ➔ Dans les essais cliniques pour mesurer l'efficacité́ des méthodes de contraception

• ➔ Il est calculé́ en divisant le nombre moyen de grossesses non planifiées par le nombre de mois d'utilisation d'une méthode de contraception particulière dont on veut mesurer l'efficacité́ et en multipliant le résultat par 1200. Cela correspond au nombre de grossesses observées pour 100 femmes utilisant une contraception donnée durant un an (en italique = provient du cours de l’année dernière car le prof n’explique pas l’indice de Pearl dans son cours cette année, c’est donc purement à titre indicatif ☺)

CONTRACEPTIFS ORAUX ESTROPROGESTATIFS

Mécanisme d’action : « triple verrou »

• Inhibition de l’ovulation (effet antigonadotrope avec suppression du pic ovulatoire de LH et FSH)

• Action progestative périphérique :

-Modification de la glaire cervicale (épaissie, imperméable aux spermatozoïdes)

-Modification de l’endomètre (atrophie, impropre à la nidation), diminution de la motilité tubaire.

Hémorragie de privation 2-3 jours après le dernier comprimé.

CONTRACEPTIFS ESTROPROGESTATIFS

Cycle normal :

Commentaire du ronéo de l’année dernière :

Comme dans le premier schéma, sécrétion de GnRH puis FSH permettant une maturation folliculaire puis sécrétion

d’estradiol et de LH entrainant l’ovulation. On voit un pic de LH et FSH avant l’ovulation (38h avant ovulation).

Le LH dans la deuxième partie du cycle permet la formation du corps jaune (pas de pic, pas de corps jaune) à l’origine de la formation de progestérone qui est un élément principal pour la maturation de l’endomètre.

Sécrétion pulsatile de GnRH : traitements sous forme de « pompes » pour imiter la sécrétion pulsatile physiologique de GnRH

En pratique :

Avec la présence d’estroprogestatifs, les pics de LH et de FSH disparaissent, on a donc un blocage de l’ovulation.

Modification de

la glaire et de

l’endomètre

cervical

(atrophie).

Avec les générations, on va diminuer les progestatifs pour diminuer les effets indésirables.

CONTRACEPTIFS ORAUX ESTROPROGESTATIFS : LES DOSES

Minidosés

(≤ 0,4mg EO), les plus utilisés

Selon le contenu des comprimés :

• Monophasique : 1 seul dosage pour tous les comprimés - Ex: éthinylestradiol (EO) 0,03 mg, lévonorgestrel

0,15 mg, Minidril®

• Biphasique: 2 paliers de dosage

- Ex: EO 0,03 mg/0,04 mg, lévonorgestrel 0,15 mg/0,20 mg, Adépal®

• Triphasique: 3 paliers de dosage

- Ex: EO 0,03/0,04/0,03 mg, lévonorgestrel 0,05/0,075/0,0125 mg, Trinordiol®

Normodosés

(0,05mg EO) ^• Ex : Stédiril®

Macrodosés

(> 0,05mg EO) -

EVOLUTION DU DOSAGE DES OESTROPROGESTATIFS

(connaitre les DCI et les générations, mais pas les noms commerciaux)

1

^ère

génération

^• 30-50 µg éthinylestradiol + noréthystérone (progestatif fortement dosé)

2

^ème

génération

^• 30-50 µg éthinylestradiol + levonorgestrel ou norgestrel (progestatif dose allégée)

3

^ème

génération

(Indice de Pearl (IP)=0,1)

• 15-35 µg éthinylestradiol + désogestrel, gestodène, norgestinate (progestatif de 3^ème génération)

CONTRACEPTIS ESTROPROGESTATIFS : 1

^ère

prescription et suivi

Avant la 1

^ère

prescription

• Interrogatoire : ATCD personnels et familiaux ; recherche de CI

• Examen clinique complet (y compris la prise de la pression artérielle, du poids), vaccination anti-HPV

• A surveiller :

- TABAC (le prof insiste à mort dessus)

- diabète non compliqué - hyperlipidémie

- obésité (IMC>30) - Tumeur bénigne du sein - Hyperplasie ou fibrome utérin

- Maladie pouvant être aggravée par des CO (=contraceptifs oraux) : épilepsie, migraine, lupus, HTA, etc…

• Examens complémentaires (OBLIGATOIRE) : - Glycémie

- Bilan lipidique

Suivi

• Vers 3 mois (avant si problème) pour évaluation de la tolérance : - Interrogatoire

- Examen clinique (gynéco, poids, frottis vaginal, PA, lipides)

• Puis si pas de problème, 1 consultation/an avec interrogatoire &

examen clinique

• Bilan biologique tous les 3-5 ans quand pas de signe d’appel ; frottis un an plus tard puis tous les 3 ans si normal

CONTRACEPTIFS ORAUX ESTROPROGESTATIFS : Contre-indications

Contre-indications cliniques

• Accident thromboembolique, artériel ou veineux (actuel ou ATCD)

• Risque de thrombose artérielle ou veineuse (déficit ATIII, déficit en prot.C , déficit en prot.S résistance prot.C activée, ect…)

• Maladie cérébrovasvulaire, maladie coronaire

• HTA non contrôlée

• Valvulopathie

• Troubles du rythme thrombogènes

• ATCD migraine avec signes neurologiques focalisés

• Pancréatite (actuelle ou ATCD) avec hypertryglycémie (=hyperTG) importante

• Diabète non compliqu avec micro/macro-angiopathie

• Cancer du sein; cancer de l’endomètre; autre tumeur hormonodépendante (rare dans cette tranche d’âge)

• Adénome, carcinome hépatique, maladie hépatique sévère

• Hémorragie génitale d’étiologie inconnue (on en cherche la cause)

CONTRACEPTIFS ESTROPROGESTATIFS : Interactions (à connaitre)

Interactions

(voir Thésaurus des interactions

médicamenteuses sur le site de l’ANSM)

• Anticonvulsivants inducteurs enzymatique : phénobarbital, carbamazépine, phénytoine, topiramate

• Griséofulvine ; rifampicine ; rifabutine

• Ritovanir

• Modafinil

• Millpertuis (toujours faire attention quand un patient prend des plantes, il faut demander la quantité)

CONTRACEPTIFS ORAUX ESTROPROGESATIFS : Effets indésirables

Principaux effets indésirables

• Lipides : augmentation des triglycérides

• Diminution de la tolérance aux glucides (insulinorésistance, stimulation de la néoglucogenèse hépatique)

• Augmentation de la PA

• Coagulation : Augmentation synthèse de facteurs de coagulation, diminution de l’antithrombine III, protéine S

• Augmentation du poids (rétention hydrosodée, effets anabolisants des progestatifs, augmentation de l’appétit)

• Augmentation du risque vasculaire thromboembolique (le prof a bcp insisté dessus)

- Artériel (AVC, IDM),

- Veineux (phlébite, embolie pulmonaire) : RR 2 à 3 (estroprogestastifs avec progestatif 3^ème génération > 2^ème génération

(ce risque augmente avec l’âge et les FDR cardiovasculaires)

• Rarement : HTA, coronaropathie

Identification de femme à risque cardiovasculaire : Tabac +++

Contre-indiqués : -chez la femme de + de 35 ans -qui fume plus de 15 cigarettes/jours

• Risque cellulaire :

- Mastopathies +++

- Cancer du sein (pas d’augmentation), MAIS diminution cancer de l’ovaire et de l’endomètre

• Céphalées, migraines, vertiges

• Exacerbation comitialité

CONTRACEPTIFS ORAUX PROGESTATIFS

Indications

Généralement les contre-indications des estroprogestatifs

Microdosés, en prise continue

Ex :

- lévonorgestrel 0,046 mg, Microval® IP autour de 1 pour 100 année/femmes

- desogestrel 0,075mg, Cérazette® IP autour de 0,5 pour 100 année/femmes

Contre-indications

Hépatite en cours ou récente, cancer du sein ou de l’endomètre

AUTRES VOIES D’ADMNISTRATION

Estroprogestatifs

^• Transdermique : patch (7j)

- Ex : EO 0,20 ; norelgestromine, Evra®

• Anneau vaginal (21j)

- Ex : EO 0,27 ; étonogestrel 14,870, Nuvaring®

Progestatifs

^• Voie Intramusculaire :

- Ex : medroxyprogestérone (3 mois), Depo-Provera®

• Implant sous-cutané (problème pour les enlever car ils migrent sous la peau, on utilise des implants que l’on peut voir en radio)

- Ex : étonogestrel, Nexplanon (2-3 ans)

Ces voies sont utilisées chez le patient qui n’est pas en capacité de prendre en continu un contraceptif oral.

STÉRILET AVEC PROGESTATIF

• Lévonorgestrel, Mirena® (52 mg), 5ans

• Jaydess® (13,5 mg), 3 ans

• Kyleena® (19,5 mg), 5 ans

- Comporte un réservoir qui contient le progestatif

- Peut provoquer des saignements (le + souvent), on vérifie si présence de saignement avant de donner le stérilet avec progestatif

- Peut entrainer une prise de poids

CONTRACEPTION D’URGENCE

(=pilule du lendemain)

• Levonorgestrel, Norvelo®

- (gratuit <18 ans) ;

- 1 comprimé (si possible <12h, jusqu’à 72h) ; - Prescription non obligatoire

• Ulipristal, EllaOne®

- 1 comprimé

- Modulateur de récepteurs à la progestérone - Jusqu’à 5 jours

- Prescription non obligatoire - Non remboursé

TOUJOURS FAIRE UN TEST DE GROSSESSE (retard des règles)

POUR EN SAVOIR PLUS :

Recommandations pour pratique clinique : Stratégie de choix des méthodes contraceptives chez la femme : synthèse des recommandations en 2004

www.has-sante.fr/portail/jcms/c_272385/strategies-de- choix-des-methodes-contraceptives-chez-la- femme

(Diapo non commentée par le prof)

TRAITEMENT DE LA MÉNOPAUSE

Introduction

• Âge moyen de la ménopause : 51 ans

• Signes fonctionnels :

- Bouffées de chaleur (environ la moitié des femmes), critère principale d’efficacité des essais cliniques.

- THS (traitement hormonal substitutifs efficace chez 80% des femmes)

- Autres signes : pas d’efficacité démontrée (libido, vieillissement, etc)

• Ostéoporose (effet protecteur démontré de estrogène) NE PAS OUBLIER L’OSTEOPOROSE, faire de l’ostéodensitométrie.

LES CLASSES PHARMACOLOGIQUES

Traitement hormonal (=traitement de substitution)

Indication : « Traitement des symptômes liés à un déficit en estrogènes chez les femmes ménopausées. Mais expérience chez la femme de + de 65 ans limitée. »

(Dû à l’AMM, définition internationale d’une personne âgée = personne de plus de 65 ans, donc ça en revient à faire des essais clinique chez un sujet âgé.)

• Estrogènes : - Voie orale

- Percutanée (patch 1 ou 2/semaine et gel) - Voie vaginale (crème ou ovule)

• Estroprogestatifs : - Voie orale - Voie percutanée

• Progestatifs :

- Classiques (voie orale) ;

- Dérivé de l’estrène : tibolone (Livial®)

Autre (traitement adjuvant)

^• Testostérone

• Beta alanine

ESTROGÈNES : Mode d’administration

• Dose minimale efficace, toujours commencer par le plus faible dosage

• Ajustement en fonction de la clinique (basée sur les bouffées de chaleur principalement) : - Surdosage : tension mammaire, irritabilité, gonflement abdominopelvien

- Sous-dosage : persistance des signes, adapter la posologie.

• Femmes non-hystérectomisées :

- Progestatif pendant les 12 à 14 derniers jours/28 pour éviter l’hypertrophie endométriale due à l’estrogène

• Femmes hystérectomisées : - Pas de progestatifs

Possibilité d’hémorragie de la privation à l’arrêt du progestatif, sauf si pris en continu

• Cyclique : 21 jours/28 (fenêtre thérapeutique pendant 7 jours) - J1 à J25 avec progestatif de J14 à J25

- +/- d’hémorragie de privation On essaye de reproduire le cycle hormonal

• Continu : Pas d’arrêt du traitement. Si signe de déficit ostrogénique pendant la fenêtre thérapeutique

- Avec progestatif de J18 à J31

TRAITEMENT HORMONAUX : CONTRE-INDICATIONS

• Cancer du sein (ou ATCD)

• Cancer hormono-dépendant (ex. cancer endomètre)

• Hémorragie génitale non diagnostiquée

• Hyperplasie de l’endomètre non traitée

• ATCD accident thromboembolique veineux (TVP, EP), ATE artériel récent ou en cours (AVC, IDM)

• Maladie hépatique aiguë en cours ou ATCD (tant que transaminases >N)

• Porphyrie

MISES EN GARDE

• Traitement ne doit être instauré que si les symptômes retentissent sur la qualité́ de vie

• Nécessité de réévaluer la poursuite du traitement 1 fois/an.

• Surveillance nécessaire (clinique et examens complémentaires) ; Certaines maladies peuvent être aggravées ou induites :

- Fibrome - Endometriose

- FDR cancers hormonodependants (ex : cancer du sein héréditaire) - FDR accidents thromboemboliques

- HTA

- Atteinte hépatique (ex : adénome) - Diabète

- Lithiase biliaire

- Migraines ou céphalées sévères - Lupus

- Hyperplasie endométriale - Épilepsie

- Asthme - Otospongiose

• Mise en garde nécessitant un arrêt immédiat du traitement : - Ictère ou anomalie de la fonction hépatique

- Augmentation de la PA - Migraine inhabituelle - Grossesse

• Hyperplasie endométriale et cancer de l’endomètre

- Associer impérativement un progestatif au moins 12j/28 ce qui diminue le risque

- Possibilités de métrorragies et spotting (si persiste, recherche de pathologie sous-jacente)

• Accidents thromboemboliques veineux : phlébites, embolie pulmonaire

- FDR : ATCD personnels et familiaux, IMC>30kg/m2, lupus, immobilisation prolongées, traumatisme ou intervention chirurgicale importante.

• Accidents thromboemboliques artériels : maladie coronarienne, AVC

• Cancer des ovaires

• Insuffisance cardiaque, rénale (œdèmes)

• Hypertriglycéridémie (risque de pancréatite)

INTERACTIONS

Inducteurs enzymatiques à apprendre par cœur :

• Inducteurs enzymatiques P450 : augmentation du métabolisme des estrogènes, diminution de leur efficacité

• Anticonvulsivants comme le phénobarbital, phénytoïne, carbamazépine

• Anti-infectieux comme rifampicine, rifabutine, névirapine, efavirenz

➢ Habituellement ritonavir et nelfinavir sont des inhibiteurs enzymatiques puissants : paradoxalement des inducteurs des estrogènes

• Millepertuis

En théorie moins de risque pour la voie percutanée car elle évite le passage hépatique

EFFETS INDÉSIRABLES

• Retentissements sur la sphère mammaire et génitale : fibrose kystique du sein, dysménorrhée, ménorragie, spotting, leucorrhée, tension mammaire, tumeur bénigne du sein, polype utérin, aggravation de fibrome utérin, candidose vaginale, augmentation du volume des seins

• Douleurs abdominales : gonflement abdominal, vomissements, constipation, diarrhée

• Céphalées ; migraine, vertiges

• Crampes musculaires ; arthralgies

• Syndrome dépressif

• Cardio-vasculaire : Thrombose Veineuse Profonde (TVP), Hypertension artérielle (HTA), angor

• Œdèmes, maladies inflammatoires, prise de poids, asthénie, augmentation de l’appétit

• Acné, éruption cutanée, prurit, alopécie, séborrhée

• Autres plus rares

EFFETS INDESIRABLES PARTIE 2

Depuis le début des années 2000, Il y a un gros débat avec le cancer du sein sur l’augmentation du risque (WHI : cohorte par tirage au sort, MWS : étude obsvertationelle)

- RR (risque relatif avec une faible augmentation, augmentation par deux) (Ex : si RR est de base de 1%, une augmentation par deux donnera un RR de 2%)

• Augmentation du risque de cancer du sein (connu depuis longtemps)

• Augmentation du risque cardiovasculaire (on pensait le contraire) si instauration décalée du traitement après ménopause

• Tirage au sort du traitement (WHI : vs placebo) : femmes « neutres » : pas de cancérophobie / pas de peur du vieillissement

ANTI-ESTROGÈNES OU MODULATEURS SELECTIFS DES RECEPTEURS AUX OESTROGÈNES (SERM)

Définition

• Anti-œstrogènes = Ancien terme (effet antagoniste sur les récepteurs aux estrogènes)

• SERM (Specific Estrogen-Receptor Modulators)

• Molécules de synthèse non stéroïdiennes.

• Fixation sur les recepteurs aux estrogènes

• Effet agoniste ou antagoniste selon le tissu considéré

Origine

• 1967 : Découverte des propriétés anti-estrogéniques du tamoxifène

• SERM

- SERM de 1^ère génération : clomifène et tamoxifène (chef de file)

- SERM de 2^nd génération : raloxifène (+ droloxifène, idoxifène, torémifène)

MÉCANISME D’ACTION

• Estrogènes : développement et régulation des tissus sein/utérus/ovaire

• Récepteurs aux estrogènes (RE) - 2 types : RE et RE

- Gènes sur 2 chromosomes différents - Familles des protéines nucléaires

- Distribution non uniforme selon les tissus

- Régulateurs de la transcription capable de moduler la production de facteurs de prolifération et de différenciation.

• RE 

- Sein et utérus +++

- Prolifération cellulaire induite par les estrogènes - Plutôt activateur

• RE 

- Rein et peau

- Cellules endothéliales des vaisseaux et de l’endomètre - Processus de différenciation

- Capable d’inhiber le RE

• On retrouve les deux formes aux niveaux des os, des poumons et des vaisseaux.

• Modulation de la transcription des gènes cibles sensibles aux estrogènes

• 2 mécanismes :

- Fixation directe au promoteur ERE (Estrogen Responsive Element) du gène cible après activation et dimérisation des récepteurs aux œstrogènes (voie classique)

- Fixation indirecte : liaison au complexe ligand/récepteur sur le site protéique reconnaissant un site promoteur de l’ADN sans dimérisation (voie non classique)

ACTIVITÉ DES SERM SELON LE TISSU CIBLE (à connaitre)

• Clomifène : induction de l’ovulation

• Tamoxifène : cancer du sein

• Raloxifène : traitement e prévention de l’ostéoporose chez la femme ménopausée

RÔLES DES SERM

Clomifène

• Inducteur de l’ovulation

• Inhibiteur compétitif des estrogènes au niveau hypothalamique

• Inhibition du rétrocontrôle des estrogènes au niveau hypothalamique

• Sécrétion de GnRH-> sécrétion de FSH-> maturation folliculaire->

sécrétion d’oestradiol-> pic de LH -> ovulation.

• Indication : traitement de la stérilité par anovulation ou dysovulation - Clomid®

Tamoxifène

• Traitement adjuvant et prévention de récidive de cancer du sein

• Métabolites actifs : 44-hydroxytamoxifène et endoxifène (affinité pour le RE > tamoxifène)

• Cibles : tissu mammaire et endomètre

• Effet anti-estrogène par inhibition compétitive de la liaison de l’estradiol avec ses récepteurs

• Car les effets ostrogéniques sur

- Endomètre : AUGMENTATION du risque de cancer - Os : diminution perte osseuse post ménopausique - Lipides sanguins : diminution du LDL-cholesterol

Raloxifène

• Active gène codant pour le TGF (transforming growth factor ) gène impliqué dans l’augmentation de l’apoptose des ostéoclastes et leur différenciation)

• Diminution des interleukines responsables du recrutement des ostéoclastes

• Inhibition de la résorption osseuse

• Indication : traitement et prévention de l’ostéoporose chez la femme ménopausée

• Evista®, Optruma®, génériques

PRINCIPALES CONTRE-INDICATIONS

EFFETS INDÉSIRABLES

GONADODRÉLINE ET ANALOGUES (OU AGONISTES GNRH)

• GnRH : décapeptide sécrété de façon pulsatile par hypothalamus, régulant la sécrétion de FSH et de LH.

• Sécrétion modulée par de nombreux neuromédiateurs et freinée par des hormones gonadiques (testostérone, estradiol, progestérone).

• Chez la femme, augmentation de la sécrétion d’estradiol en milieu de cycle déclenche la libération de GnRH (et donc ensuite de FSH et LH) et puis l’ovulation.

• Administration pulsée (pompe, discontinue, toutes les 90min, quelques jours) : augmentation de la libération de FSH et LH.

• Utilisation en cancérologie

• Procréation Médicale Assistée (PMA)

• Gonadoréline : Lutrelef®, injectable.

- Inducteur de l’ovulation pour le traitement de stérilité si le clomifène a échoué (si dysovulation d’origine hypothalamique).

ANALOGUES GONADRÉNALINE

*FIVETE= fécondation in vitro

Les deux diapositives qui suivent n’ont pas été commentée par le prof, il juste dit que la 2^nd était un « résumé » de ce qu’on a vu mais qu’il ne voulait pas qu’on connaisse la diapo en elle-même.

MÉDICAMENT DE LA STÉRILITÉ

• Étage hypothalamus GnRH (Lutreflef®)

• Étage hypophysaire : FSH/LH recombinante (Gonal F®, Puregon®)

• Action centrale (Clomid®, Clomifène)

ANNALE 2019

Réponses : ACD