Quand et comment traiter

I. Pache J. Hess

J.-J. Gonvers D. Moradpour

HÉPATITE B

Environ 350 millions de personnes sont infectées par le virus de l’hépatite B (VHB) à travers le monde. On définit une infec- tion chronique comme la persistance d’HBsAg pendant plus de six mois. Lors d’une infection chronique, les patients ont un risque augmenté de développer une cirrhose et/ou un carci- nome hépato-cellulaire. L’histoire naturelle de ces patients est très variable. Il est donc nécessaire d’effectuer un suivi régu- lier afin d’introduire un traitement au moment opportun et de surveiller l’apparition de complications hépatiques liées au virus. Actuellement, les traitements disponibles hors protoco- les sont : l’interféron alpha standard (IFN-α) ou pégylé (PEG- IFN-α), la lamivudine (LAM) et l’adéfovir dipivoxil (ADV). Comme pour le traite- ment de l’hépatite C, le PEG-IFN-α, en une seule injection hebdomadaire, s’est montré plus efficace que l’IFN-α.

Situations biochimiques et virologiques

1. HBsAg positif, HBeAg positif, VHB ADN욷10⁵(typiquement 10⁷-10¹⁰) copies/ml, ALAT élevées :hépatite B chronique HBeAg positive. Le traitement, par le (PEG-)IFN-α pendant quatre à six mois ou par la LAM ou l’ADV pendant au moins un an, est indiqué. Etant donné qu’une séroconversion HBeAg vers un statut anti-HBe peut se produire spontanément il est possible d’observer le patient pendant trois à six mois avant de le traiter.

2. HBsAg positif, HBeAg négatif, VHB ADN욷10⁴(typiquement 10⁴-10⁸) copies/ml, ALAT élevées :hépatite B chronique HBeAg négative. Le traitement, par le (PEG-)IFN-α pendant douze mois ou par la LAM ou l’ADV pendant plusieurs années, est indi- qué. Si la réponse soutenue (définie dans cette étude comme VHB ADN < 400 copies/ml six mois après arrêt du traitement) est meilleure avec le PEG-IFN-α par rapport à la LAM, l’utilisation combinée de PEG-IFN-αet de LAM n’a pas montré de bénéfice par rapport à une monothérapie par PEG-IFN-α.⁴

3. HBsAg positif, HBeAg négatif, VHB ADN < 10⁵copies/ml, ALAT normales :por- When and how to treat hepatitis B and C ?

The introduction of pegylated interferon-α (PEG-IFN-α) as well as lamivudine and ade- fovir has greatly improved the perspectives for patients with chronic hepatitis B. In addi- tion, new nucleos(t)ide analogues are current- ly being evaluated and may allow the deve- lopment of effective combination therapy regimens in the future. In the absence of resistance development, lamivudine reduces the risk of decompensation and hepatocellular carcinoma in patients with cirrhosis. Current standard therapy of chronic hepatitis C, PEG- IFN-αcombined with ribavirin, results in a sustained virologic response in 20-80% of patients, depending on the viral genotype and additional factors, such as ethnicity, fibrosis stage, body mass index, viral load, alcohol consumption, and coinfections. Novel antivi- ral strategies are currently being explored.

Rev Med Suisse 2005 ; 1 : 237-41

Les traitements par interféron-ααpégylé (PEG-IFN-αα), lamivu- dine et adéfovir ont considérablement amélioré les perspec- tives des patients ayant une hépatite B chronique. De plus, de nouveaux analogues nucléos(t)idiques sont actuellement en cours d’évaluation et devraient permettre des traitements com - binés plus efficaces. En absence de résistance, la lamivudine diminue le risque de décompensation et de carcinome hépa- to-cellulaire chez les patients cirrhotiques. Le traitement stan- dard de l’hépatite C chronique, soit la combinaison de PEG- IFN-ααet de ribavirine, permet d’obtenir une réponse virale soutenue chez 20 à 80% des patients, selon leur génotype, la charge virale, l’origine ethnique, le degré de fibrose, l’indice de masse corporelle, la consommation d’alcool et la co-infec- tion par d’autres virus. De nouveaux traitements sont en éva- luation.

Quand et comment ^traiter

les hépatites B et C ?

acquisitions thérapeutiques 2004

Dr Isabelle Pache Toronto Western Hospital Liver Clinic, 399 Bathurst St Toronto, Ontario, M5T 2S8, Canada Dr Isabelle Pache, Prs Jean-Jacques Gonvers et Darius Moradpour Service de gastro-entérologie et d’hépatologie, CHUV Rue du Bugnon 46, 1011 Lausanne [email protected] [email protected] [email protected] Dr Jürg Hess

Route de Chavannes 11A 1007 Lausanne

[email protected]

teurs inactifs (inactive HBsAg carrier state). Un traitement n’est pas indiqué. Ces patients doivent être suivis tous les six à douze mois avec un dosage des transaminases, sachant que les maladies hépatiques peuvent redevenir actives même après plusieurs années d’inactivité.

4. HBsAg positif, HBeAg positif, VHB ADN élevé (typique- ment 10⁷-10¹⁰copies/ml), ALAT normales : phase d’im mu no - to lé rance vis-à-vis du VHB. Un traitement n’est pas indiqué.

Ces patients doivent également être suivis avec des do - sages des transaminases.

Les indications, avantages et inconvénients des traite- ments sont résumés dans le tableau 1. L’IFN-αa comme avantage de permettre un traitement d’une durée déter- minée et permet parfois d’obtenir une séroconversion avec apparition d’anti-HBs, ce qui n’est pas le cas avec la LAM ou l’ADV. En cas de réponse au traitement, il y a aug- mentation de la survie et diminution du risque de carci- nome hépato-cellulaire.⁵Cependant son coût est élevé et les effets secondaires nombreux, il reste contre-indiqué dans plusieurs situations (cirrhose décompensée, neutro- pénie/thrombopénie sévère, troubles psychiatriques graves actifs ou anciens, maladie auto-immune, hyperthyroïdie non contrôlée, status après transplantation autre qu’hépa- tique). Dans ces situations ou en cas d’échec d’un traitement par IFN-αou PEG-IFN-αun traitement de LAM ou ADV peut être introduit en cas de nécessité.

Certains patients présentent des constellations bio chi - mi ques ou virologiques qui ne correspondent pas aux dé - finitions classiques. Pour ces patients, une biopsie du foie peut être nécessaire pour la prise en charge. En outre, pour certains groupes de patients, les indications thérapeu- tiques sont moins bien définies et les options thérapeuti - ques sont souvent évaluées sur des bases individuelles.

Ceci inclus entre autres les patients ayant une pathologie hépatique avancée, les greffés, les patients sous traite- ment immunosuppresseur et les patients co-infectés par le VIH ou le VHC. L’IFN-αest souvent inefficace ou même contre-indiqué dans de telles situations. Les inhibiteurs nucléos(t)idiques, LAM et ADV, ont largement contribué à élargir les options thérapeutiques chez ces patients.⁶Chez les patients atteints d’une cirrhose, un traitement continu par LAM, en l’absence de résistance au médicament, per- met de diminuer significativement le risque de décom- pensation ou de carcinome hépato-cellulaire par rapport aux patients sous placebo.⁷

Apparition d’une résistance à la LAM

L’apparition d’une résistance à la LAM doit être suspectée lorsque le VHB ADN et les ALAT réaugmentent. Clini que - ment, l’échappement au traitement peut se manifester par une décompensation lors d’une cirrhose. Dans cette situation l’ADV doit être utilisé, seul ou en continuant la LAM.^8-10 Compte tenu de son utilisation possible lors de l’apparition d’une résistance à la LAM, y compris en post-transplantation hépatique, et de son coût plus élevé, l’ADV est actuellement un traitement de deuxième intention chez les patients n’ayant jamais reçu de traitement. Bien que dans une moindre proportion par rapport à la LAM,^11,12on commence à observer des résistances à l’ADV.^13,14Des études de traite- ment combiné avec différents inhibiteurs nucléos(t)idiques afin de réduire la fréquence de développement de résistan- ce sont en cours.

Concernant la possible néphrotoxicité de l’ADV, l’utilisa- tion d’une dose standard de 10 mg/j pendant une moyenne de soixante-quatre semaines n’a pas entraîné d’augmenta- tion significative de la clairance à la créatinine chez des patients sans insuffisance rénale préalable ou cirrhose dé - compensée.¹⁵

Parmi les inhibiteurs nucléos(t)idiques en cours d’étude, l’entecavir (ETV),¹⁶la telbivudine (L-dT),¹⁷la clevudine (L- FMAU),¹⁸permettent d’obtenir une forte diminution de la charge virale. En outre, l’emtricitabine (FTC) et le ténofovir (TDF) ont démontré leur efficacité dans le traitement combi- né du VIH et du VHB, ce qui semble très prometteur pour les patients co-infectés.¹⁹Des études sont en cours pour évaluer le rôle de ces nouvelles substances, seules ou en combinai- son, dans le traitement de l’hépatite B chroni que.

En post-transplantation hépatique, la prophylaxie de la récidive comprend une bithérapie par LAM ou ADV avec des immunoglobulines anti-HBs.²⁰La prophylaxie combi- née a considérablement amélioré le pronostic des pa tients transplantés pour une cirrhose sur hépatite B.²¹

HÉPATITE C

Le virus de l’hépatite C touche 170 millions de person nes.

Cinquante à 80% des patients restent porteurs chroni ques et auront un VHC ARN détectable plus de six mois après la contamination. L’histoire naturelle de l’évolution de la fibrose dépend de l’âge auquel a eu lieu l’infection, d’une comorbidité hépatique, de la consommation d’alcool, du

IFN-αα/PEG-IFN-αα LAM ADV

Voie d'administration sous-cutanée orale orale

Effets secondaires +++ négligeables peu (néphrotoxicité ?)

Contre-indications nombreuses inconnues inconnues

Résistance au médicament aucune 15-20% par an ~2-3% par an

Durée du traitement : HBeAg + 4 à 6 mois > 1 an > 1 an Durée du traitement : HBeAg - 12 mois >> 1 an >> 1 an Coûts mensuels du médicament Env. Fr. 2000.– Env. Fr. 200.– Env. Fr. 1000.–

Tableau 1.Traitements de l'hépatite B chronique

sexe masculin et d’une co-infection par le VHB ou le VIH.

En moyenne, 4% à 20% des patients évolueront vers une cir- rhose après vingt ans et, une fois le stade de cirrhose at teint, 1% à 6% par an développeront un carcinome hé pato- cel lu laire. Actuellement, les complications de l’hépatite C chro ni que représentent la première cause de transplanta- tion hépatique. Si le virus n’est pas indétectable par PCR avant la transplantation, près de 100% des greffons seront réin fectés et l’évolution vers la cirrhose sera plus rapide.

Patients mono-infectés, jamais traités

Le traitement utilisé actuellement de façon standard est une combinaison de PEG-IFN-αet de ribavirine (RBV)^24-26 (figure 1). La dose de PEG-IFN-αdépend de la molécule utilisée, soit 180 µg sous-cutané 1 x/sem pour le PEG-IFN- α2a et 1,5 µg/kg/sem pour le PEG-IFN-α2b. La dose de RBV dépend du génotype et du poids du patient. Pour les gé - notypes 2 et 3, 800 mg/j per os sont suffisants. Pour les autres génotypes, les doses doivent être de 1000 à 1200 mg/j, soit environ 10,6 mg/kg/j. Pour obtenir un taux de réponse soutenue le plus élevé possible, soit la persistance d’un VHC ARN indétectable par PCR qualitative six mois après l’arrêt du traitement, il est très important que le patient prenne plus de 80% des doses de médicaments au cours des vingt-quatre premières semaines. La durée de traite- ment pour les patients est de vingt-quatre semaines pour les génotypes 2 et 3, et de quarante-huit semaines pour les autres génotypes. Toutefois, s’il n’y a pas une diminution d’au moins 2 log de la virémie quantitative par PCR après

les douze premières semaines de traitement, les chances de réponses soutenues sont infimes et le traitement ne doit pas être poursuivi compte tenu des inconvénients qu’il entraîne.

Le taux de réponse soutenue avec cette bithérapie atteint 80% pour les génotypes 2 et 3, et près de 50% pour les autres génotypes. La réponse au traitement est plus faible lorsque le patient présente histologiquement une fibrose avancée ou une cirrhose, lorsque la virémie de dé - part est élevée, chez les patients afro-américains,^27,28chez les patients âgés, obèses²⁹et lorsque le patient con som me de l’alcool durant le traitement.

Lorsqu’une réponse soutenue est obtenue, on note une régression de la fibrose³⁰ et une diminution significative des complications liées au VHC, soit la cirrhose décompen- sée et le développement d’un carcinome hépato-cellulaire.

Echecs de traitements préalables par IFN- αα seul ou avec de la RBV

Le taux de réponse soutenue au traitement combiné par PEG-IFN-αet RBV chez les patients n’ayant pas répon- du à une monothérapie par l’IFN-αest de 25% à 40%, mais de seulement 10% lorsqu’une bithérapie par IFN-αet RBV a été utilisée.³¹Il convient alors de bien discuter des bé né - fices possibles (stabilisation, voire régression de la fibrose, diminution du risque de développer un carcinome hépa- to-cellulaire) par rapport aux inconvénients (effets secon- daires nombreux et lourds, coûts du traitement et du suivi médical et biologique élevés).

Récidive du VHC sur le greffon après transplan- tation hépatique

Le taux de récidive est de près de 100% et l’évolution vers la fibrose est plus rapide, en particulier lors d’une récidive sous forme cholestatique. Un traitement par PEG-IFN-αet RBV semble pouvoir être proposé en post-transplantation hépatique sans risque majeur de rejet, mais les taux de réponse soutenue sont beaucoup plus faibles.³²Le meil - leur moment pour introduire un tel traitement et sa durée n’ont pas encore été déterminés.

Patients ayant des transaminases normales

Lors d’une hépatite C chronique, 30% des patients ont des transaminases normales. Il s’agit le plus souvent de patients ayant des perturbations occasionnelles qui ne sont détectées que lors d’un suivi régulier.³³Bien que la plupart aient un stade de fibrose léger, 25% à 30% ont une fibrose modérée et 5% à 10% montrent une fibrose avancée ou une cirrhose.³⁴Deux études récentes ont démontré que le trai- tement par PEG-IFN-αet RBV des patients ayant des trans- a minases normales permet d’obtenir des taux de réponses similaires à ceux obtenus chez les patients ayant des trans- a minases élevées.^35,36Il n’existe pas de recomman dation et chaque situation doit être discutée avec le pa tient concernant les bénéfices et les risques.

Co-infection VHC-VIH

Lors d’une co-infection par le VIH et le VHC, l’évolution de la fibrose est plus rapide et depuis l’introduction de trai- te ments anti-rétroviraux hautement actifs (HAART), les Figure 1.Algorithme courant du traitement

de l’hépatite C chronique^22,46

ETVR, end of treatment virologic response ;SVR, sustained virologic response (réponse soutenue) ; EVR, early virologic response.

pathologies hépatiques représentent la première cause de morbidité et de mortalité chez ces patients.³⁷Comme pour les patients mono-infectés, la combinaison PEG-IFN-α et RBV permet d’obtenir un taux de réponse soutenue su - périeur par rapport à la combinaison IFN-αet RBV. Après quarante-huit semaines de traitement, 14% à 29% des pa - tients ayant un génotype 1 ont une réponse soutenue et près de 62% à 73% des patients ayant un génotype 2 ou 3.^38,39On ne dispose pas encore d’étude permettant de connaître la durée adéquate du traitement chez ces pa - tients. Actuellement, ces patients sont pris en charge par des équipes multidisciplinaires dans le cadre de protocole d’étude ou par des praticiens ayant une bonne expérience dans leur suivi. Il est important que ces patients soient référés le plus tôt possible dans le cours de leur maladie à un centre spécialisé.

Patients dialysés

Chez les patients insuffisants rénaux (clairance de la créatinine < 50 ml/min) ou dialysés, l’utilisation de la RBV est contre-indiquée. Une monothérapie par PEG-IFN-αpeut être utilisée.

Infection aiguë

Lors d’une infection aiguë, un traitement par IFN-αpen - dant vingt-quatre semaines permet d’obtenir une réponse soutenue chez plus de 95% des patients.⁴⁰ Cependant, près de 50% des patients ayant une hépatite C aiguë symp - tomatique présenteront une élimination spontanée du vi - rus.⁴¹Par con séquent, une observation de trois mois peut

être justifiée avant l’introduction d’un traitement, ceci pour éviter un traitement non nécessaire. Par contre, la majori- té des pa tients présentant une hépatite C aiguë asympto- matique resteront chroniquement infectés. Un traitement précoce doit être envisagé chez ces patients.

Plusieurs études comparant l’utilité d’un traitement im - médiat par rapport à une phase initiale d’observation et un traitement seulement si le patient ne présente pas de séro conversion sont en cours.

Les molécules en cours d’étude

Le nombre de patients difficiles à traiter est de plus en plus important. Les progrès dans la compréhension de la virologie moléculaire de l’hépatite C ont permis d’identi- fier des nouvelles stratégies et cibles antivirales.⁴²Parmi elles, la viramidine, un précurseur de la RBV, a montré une efficacité semblable à la RBV concernant la réponse sou- tenue, mais avec une diminution significative du nombre de patients devenant anémiques. Des inhibiteurs spécifi - ques de la sérine protéase, de l’hélicase et de la polymé- rase sont en développement et font en partie déjà l’objet d’études cliniques.^43,44En plus de ces stratégies pharma- cologiques classiques, des concepts de thérapie géné- tique sont explorés afin de bloquer la réplication virale.

En partant du concept qu’une réponse immunitaire quan- titativement et/ou qualitativement insuffisante est une des causes de la persistance virale, différentes stratégies im - munothérapeutiques sont à présent explorées. De telles stratégies incluent, entre autres, la vaccination thérapeu- tique à des protéines ou à l’ADN.⁴⁵

1 * EASL International Consensus Conference on He- patitis B. J Hepatol 2003 ; 39 : S3-S25.

2 Keeffe EB, Dieterich DT, Han SH, et al. A treatment algorithm for the management of chronic hepatitis B virus infection in the United States. Clin Gastroenterol Hepatol 2004 ; 2 : 87-106.

3 Lok AS, McMahon BJ. Chronic hepatitis B : Update of recommendations. Hepatology 2004 ; 39 : 857-61.

4 Marcellin P, Lau GK, Bonino F, et al. Peginterferon alfa-2a alone, lamivudine alone, and the two in combi- nation in patients with HBeAg-negative chronic hepatitis B. N Engl J Med 2004 ; 351 : 1206-17.

5 van Zonneveld M, Honkoop P, Hansen BE, et al.

Long-term follow-up of alpha-interferon treatment of patients with chronic hepatitis B. Hepatology 2004 ; 39 : 804-10.

6 Moradpour D, Blum HE. Treatment of hepatitis B in special patient groups. In Blum HE, Maier K-P, Rodés J, Sauerbruch T (eds.). Liver diseases : Advances in treat- ment and prevention. Lancaster, UK : Lancaster Publishing Services, 2004 ; 133-41.

7 Liaw YF, Sung JJ, Chow WC, et al. Lamivudine for patients with chronic hepatitis B and advanced liver disease. N Engl J Med 2004 ; 351 : 1521-31.

8 Perrillo R, Hann HW, Mutimer D, et al. Adefovir dipivoxil added to ongoing lamivudine in chronic hepa- titis B with YMDD mutant hepatitis B virus. Gastro - enterology 2004 ; 126 : 81-90.

9 Peters MG, Hann Hw H, Martin P, et al. Adefovir dipivoxil alone or in combination with lamivudine in pa tients with lamivudine-resistant chronic hepatitis B.

Gastroenterology 2004 ; 126 : 91-101.

10Schiff ER, Lai CL, Hadziyannis S, et al. Adefovir dipi-

voxil therapy for lamivudine-resistant hepatitis B in pre- and post-liver transplantation patients. Hepatology 2003 ; 38 : 1419-27.

11Hadziyannis SJ, Tassopoulos NC, Heathcote EJ, et al.

Adefovir dipivoxil for the treatment of hepatitis B e antigen-negative chronic hepatitis B. N Engl J Med 2003 ; 348 : 800-7.

12Marcellin P, Chang TT, Lim SG, et al. Adefovir dipi- voxil for the treatment of hepatitis B e antigen-positive chronic hepatitis B. N Engl J Med 2003 ; 348 : 808-16.

13Angus P, Vaughan R, Xiong S, et al. Resistance to adefovir dipivoxil therapy associated with the selection of a novel mutation in the HBV polymerase. Gastro - enterology 2003 ; 125 : 292-7.

14Villeneuve JP, Durantel D, Durantel S, et al. Selection of a hepatitis B virus strain resistant to adefovir in a liver transplantation patient. J Hepatol 2003 ; 39 : 1085-9.

15Izzedine H, Hulot JS, Launay-Vacher V, et al. Renal safety of adefovir dipivoxil in patients with chronic he - patitis B : Two double-blind, randomized, placebo-con - trolled studies. Kidney Int 2004 ; 66 : 1153-8.

16Lai CL, Rosmawati M, Lao J, et al. Entecavir is supe - rior to lamivudine in reducing hepatitis B virus DNA in patients with chronic hepatitis B infection. Gastro en te - rology 2002 ; 123 : 1831-8.

17Lai CL, Lim SG, Brown NA, et al. A dose-finding study of once-daily oral telbivudine in HBeAg-positive patients with chronic hepatitis B virus infection. Hepa - to logy 2004 ; 40 : 719-26.

18Marcellin P, Mommeja-Marin H, Sacks SL, et al. A phase II dose-escalating trial of clevudine in patients with chronic hepatitis B. Hepatology 2004 ; 40 : 140-8.

19Benhamou Y, Poynard T. Treatment of chronic hepa-

titis B virus infection in patients co-infected with human immunodeficiency virus. J Hepatol 2003 ; 39 : S194-S9.

20Samuel D. Management of hepatitis B in liver trans- plantation patients. Semin Liver Dis 2004 ; 24 (Suppl. 1) : 55-62.

21Steinmüller T, Seehofer D, Rayes N, et al. Increasing applicability of liver transplantation for patients with hepatitis B-related liver disease. Hepatology 2002 ; 35 : 1528-35.

22* National Institutes of Health Consensus Develop - ment Conference Statement. Management of Hepatitis C : 2002. Hepatology 2002 ; 36 (Suppl. 1) : S2-S20.

23* Strader DB, Wright T, Thomas DL, Seeff LB. Diag - nosis, management, and treatment of hepatitis C. He pa - tology 2004 ; 39 : 1147-71.

24Fried M, Shiffman M, Reddy K, et al. Peginterferon alfa-2a plus ribavirin for chronic hepatitis C virus infec- tion. N Engl J Med 2002 ; 347 : 975-82.

25Hadziyannis SJ, Sette H, Jr., Morgan TR, et al.

Peginterferon-alpha2a and ribavirin combination therapy in chronic hepatitis C : A randomized study of treatment duration and ribavirin dose. Ann Intern Med 2004 ; 140 : 346-55.

26Manns MP, McHutchison JG, Gordon SC, et al. and the International Hepatitis Interventional Therapy Group.

Peginterferon alfa-2b plus ribavirin compared with interferon alfa-2b plus ribavirin for initial treatment of chronic hepatitis C : A randomised trial. Lancet 2001 ; 358 : 958-65.

27Jeffers LJ, Cassidy W, Howell CD, Hu S, Reddy KR.

Peginterferon alfa-2a (40 kd) and ribavirin for black Ame rican patients with chronic HCV genotype 1. He - patology 2004 ; 39 : 1702-8.

Bibliographie

28Muir AJ, Bornstein JD, Killenberg PG. Peginterferon alfa-2b and ribavirin for the treatment of chronic hepa- titis C in blacks and non-Hispanic whites. N Engl J Med 2004 ; 350 : 2265-71.

29Bressler BL, Guindi M, Tomlinson G, Heathcote J.

High body mass index is an independent risk factor for nonresponse to antiviral treatment in chronic hepatitis C. Hepatology 2003 ; 38 : 639-44.

30Camma C, Di Bona D, Schepis F, et al. Effect of peginterferon alfa-2a on liver histology in chronic he - pa titis C : A meta-analysis of individual patient data. He - patology 2004 ; 39 : 333-42.

31Shiffman ML, Di Bisceglie AM, Lindsay KL, et al.

Peginterferon alfa-2a and ribavirin in patients with chro- nic hepatitis C who have failed prior treatment. Gastro - enterology 2004 ; 126 : 1015-23 ; discussion 1947.

32Garcia-Retortillo M, Forns X. Prevention and treat- ment of hepatitis C virus recurrence after liver trans- plantation. J Hepatol 2004 ; 41 : 2-10.

33Puoti C, Castellacci R, Montagnese F, et al. Histo - logical and virological features and follow-up of hepatitis C virus carriers with normal aminotransferase levels : The Italian prospective study of the asymptomatic C carriers (ISACC). J Hepatol 2002 ; 37 : 117-23.

34Alberti A, Noventa F, Benvegnu L, Boccato S, Gatta A. Prevalence of liver disease in a population of asymp- tomatic persons with hepatitis C virus infection. Ann Intern Med 2002 ; 137 : 961-4.

35Jacobson IM, Ahmed F, Russo MW, et al. Interferon alpha-2b and ribavirin for patients with chronic hepatitis C and normal ALT. Am J Gastroenterol 2004 ; 99 : 1700-5.

36Zeuzem S, Diago M, Gane E, et al. for the PEGASYS Study NR16071 Investigator Group. Peginterferon alfa- 2a and ribavirin in patients with chronic hepatitis C and normal aminotransferase levels. Gastroenterology 2004 ; 127 : 1724-32.

37Soriano V, Puoti M, Sulkowski M, et al. Care of pa - tients with hepatitis C and HIV co-infection. Aids 2004 ; 18 : 1-12.

38Chung RT, Andersen J, Volberding P, et al. Pegin ter - feron Alfa-2a plus ribavirin versus interferon alfa-2a plus ribavirin for chronic hepatitis C in HIV-coinfected per- sons. N Engl J Med 2004 ; 351 : 451-9.

39Torriani FJ, Rodriguez-Torres M, Rockstroh JK, et al.

Peginterferon alfa-2a plus ribavirin for chronic hepatitis C virus infection in HIV-infected patients. N Engl J Med 2004 ; 351 : 438-50.

40Jaeckel E, Cornberg M, Wedemeyer H, et al., for the

German Acute Hepatitis C Therapy Group. Treatment of acute hepatitis C with interferon alfa-2b. N Engl J Med 2001 ; 345 : 1452-7.

41Gerlach JT, Diepolder HM, Zachoval R, et al. Acute hepatitis C: High rate of both spontaneous and treat- ment-induced viral clearance. Gastroenterology 2003 ; 125 : 80-8.

42Brass V, Blum HE, Moradpour D. Recent develop- ments in target identification against hepatitis C virus.

Expert Opin Ther Targets 2004 ; 8 : 295-307.

43Lamarre D, Anderson PC, Bailey M, et al. An NS3 protease inhibitor with antiviral effects in humans in fec - ted with hepatitis C virus. Nature 2003 ; 426 : 186-9.

44Hinrichsen H, Benhamou Y, Wedemeyer H, et al.

Short-term antiviral efficacy of BILN 2061, a hepatitis C virus serine protease inhibitor, in hepatitis C geno- type 1 patients. Gastroenterology 2004 ; 127 : 1347-55.

45Nevens F, Roskams T, Van Vlierberghe H, et al. A pilot study of therapeutic vaccination with envelope protein E1 in 35 patients with chronic hepatitis C. He - patology 2003 ; 38 : 1290-6.

46Pawlotsky JM. Use and interpretation of virological tests for hepatitis C. Hepatology 2002 ; 36 (Suppl. 1) : S65-S73.