Article
Reference
Les biomarqueurs du liquide céphalorachidien dans la maladie d'Alzheimer en pratique clinique courante
MAGNIN, Eloi, POPP, Julius
Abstract
The cerebrospinal fluid levels of amyloid beta 1-42 (Aβ1-42), total tau and tau phosphorylated at threonine 181 (ptau181) are well established biomarkers of cerebral amyloid pathology and tau related neurodegeneration, two hallmarks of Alzheimer's disease. These biomarkers can help to improve diagnostic accuracy and consequent decisions on counseling, support, and therapy of patients with mild cognitive impairment and dementia. The use of biomarkers is part of the proposed new criteria of AD diagnosis. It may be particularly helpful in cases of atypical clinical presentation and uncertain diagnosis, and if an important benefit for the patient is expected. The ongoing development of new biomarkers based on less or non-invasive procedures will allow for a larger use of biomarkers to improve the diagnosis of cognitive impairment.
MAGNIN, Eloi, POPP, Julius. Les biomarqueurs du liquide céphalorachidien dans la maladie d'Alzheimer en pratique clinique courante. Revue médicale suisse , 2016, vol. 12, no. 515, p.
791-794
PMID : 27276722
Les biomarqueurs du liquide céphalo- rachidien dans la maladie d’Alzheimer
en pratique clinique courante
Les marqueurs du liquide céphalo-rachidien amyloïde bêta 1-42 (Ab1-42), tau totale et tau phosphorylée sur thréonine 181 (ptau181) reflètent des pathologies cérébrales de type amy- loïdose et neuro dégénérescence liées à la protéine tau et font partie des biomarqueurs de la maladie d’Alzheimer (MA) les mieux validés. Ils peuvent améliorer la précision du diagnostic et faciliter les décisions sur la prise en charge des patients avec troubles cognitifs légers ou démence. Leur utilisation fait partie des nouveaux critères de diagnostic de la MA et est recomman- dée en particulier en cas de diagnostic incertain ou difficile et si une valeur ajoutée significative est attendue.
Le développement des nouveaux biomarqueurs basés sur des pro- cédures peu invasives permettra de proposer plus largement le diagnostic étiologique des troubles cognitifs.
Cerebrospinal fluid biomarkers of Alzheimer’s disease in current clinical practice
The cerebrospinal fluid levels of amyloid beta 1-42 (Ab1-42), total tau and tau phosphorylated at threonine 181 (ptau181) are well esta- blished biomarkers of cerebral amyloid pathology and tau related neurodegeneration, two hallmarks of Alzheimer’s disease. These biomarkers can help to improve diagnostic accuracy and conse quent decisions on counseling, support, and therapy of patients with mild cognitive impairment and dementia. The use of biomarkers is part of the proposed new criteria of AD diagnosis. It may be particularly helpful in cases of atypical clinical presentation and uncertain diag- nosis, and if an important benefit for the patient is expected.
The ongoing development of new biomarkers based on less or non- invasive procedures will allow for a larger use of biomarkers to im- prove the diagnosis of cognitive impairment.
IntroductIon
Avec plus de 119 000 personnes affectées aujourd’hui en Suisse, un nombre qui va doubler d’ici 2030, les démences représen
tent un défi social, économique et de politique de santé majeur.
Chez la personne âgée, la cause principale des troubles cogni
tifs évoluant vers une démence est la maladie d’Alzheimer
(MA) dans environ 70 % des cas. La pathologie cérébrale caractéristique de cette maladie se développe pendant des an
nées avant l’apparition des premiers symptômes, affectant pro
gressivement un nombre croissant de régions du cerveau.
Typi quement, des troubles de la mémoire à court terme font partie des déficits cognitifs initiaux, mais des symptômes non cognitifs psychiatriques tels que apathie, troubles de l’humeur, irritabilité ou un changement de la personnalité peuvent être présents au stade clinique précoce précédent la démence.1,2 Les critères de diagnostic de la MA utilisés en pratique clini
que pendant les dernières décennies reposent principalement sur l’évaluation clinique et neuropsychologique, mettant en évidence une démence avec troubles de la mémoire ainsi que sur l’exclusion d’une autre affection causant la démence.3,4 Ces critères essentiellement cliniques, même appli qués par des experts, ont une précision diagnostique relativement faible et permettent de conclure au diagnostic de MA « probable » ou
« possible » avec une spécificité de moins de 80 %.5,6 En géné
ral, la confirmation du diagnostic de la MA ne peut se faire que par un examen histopathologique postmortem. De mul
tiples diagnostics différentiels peuvent mimer une MA : dé
pression, démence vasculaire, carence vitaminique, démence alcoolique, hydrocéphalie à pression normale, autres maladies neurodégénératives (dégénérescence frontotemporale, mala
die à corps de Lewy, dégénérescence corticobasale, maladie de CreutzfeldtJakob, etc.).
De plus, ces critères ne permettent pas le diagnostic formel au stade clinique prédémentiel, ou prodromal de la maladie, stade qui le plus souvent précède la démence de plusieurs an
nées. Les patients affectés présentent des troubles cognitifs légers, un syndrome défini par la présence de difficultés co
gnitives objectivables dans une ou plusieurs fonctions cogni
tives, mais dont la sévérité n’est pas suffisamment impor
tante pour avoir un retentissement important sur les activités complexes de la vie quotidienne.7 Les troubles cognitifs légers peuvent avoir de nombreuses causes autres que la MA et rester stables, s’améliorer ou évoluer vers une démence. La précision du diagnostic étiologique et du pronostic basé sur des critères cliniques et neuropsychologiques est encore plus faible qu’au stade de démence.8
La faible spécificité de ces critères de diagnostic, ainsi que le décalage temporel important entre le début des premiers symptômes et le diagnostic formel d’une probable ou possible MA représentent des limitations majeures pour le diagnostic différentiel et précoce de la maladie.
Drs ELOI MAGNIN a et JULIUS POPP b,c Rev Med Suisse 2016 ; 12 : 791-4
a Centre mémoire de recherches et de ressource de Besançon, CHU Besançon, 25030 Besançon, France, b Centre Leenaards de la mémoire, Département des neurosciences cliniques, c Service universitaire de psychiatrie de l’âge avancé, Département de psychiatrie, CHUV, 1011 Lausanne
eloi.magnin@laposte.net | julius.popp@chuv.ch
Les changements cérébraux caractéristiques de la MA sont les dépôts extracellulaires de peptides amyloïdes sous forme de plaques, l’accumulation intraneuronale de la protéine tau hyper
phosphorylée associée à la perte synaptique et la dégénérescence neuronale. Plusieurs biomarqueurs reflétant ces changements pathologiques sont disponibles en clinique courante et peu vent aider à améliorer la précision de diagnostic étiologique et de pronostic d’un syndrome démentiel.9,10 La neuroimagerie struc
turelle permet de mettre en évidence une atrophie cérébrale médiotemporale et en particulier des hippo campes en lien avec une neurodégénérescence initialement plus marquée dans ces régions. L’imagerie cérébrale fonctionnelle peut mettre en évi
dence un hypométabolisme (PET (tomo scintigraphie par émis
sion de positons) au FDG (fluorodesoxyglucose) ou une hy
poperfusion (SPECT (single photon emission computed tomo gra- phy) à l’HMPAO (hexamethylpro pyleneamine oxime)) des régions cérébrales typiquement affectées dans la MA.
Les biomarqueurs moléculaires du liquide céphalorachidien (LCR) tels que le peptide amyloïde bêta 142 (Ab142), la pro
téine tau totale (tau) et la protéine tau phosphorylée sur thréonine 181 (ptau181) reflètent respectivement des patholo
gies cérébrales de types amyloïdose extracellulaire, mort neu
ronale et dégénérescence neurofibrillaire en lien avec l’hyper
phosphorylation de la protéine tau. La relation entre l'accu
mulation des protéines dans le cerveau et les concentrations dans le LCR n'est pas proportionnelle ou linéaire. Suite à l’ac
cumulation de ces protéines dans le cerveau, la concentration de Ab142 dans le LCR est diminuée d’approximativement 50 % en moyenne tandis que les concentrations de tau et de ptau181 peuvent atteindre des niveaux allant jusqu’à 200 ou 300 %.11 Il est à noter que d’importantes variabilités interindi
viduelles ont été observées pour les trois marqueurs. L’analyse des marqueurs de LCR est actuellement la seule appro che disponible en pratique courante, reflétant à la fois le proces
sus d’accumulation cérébrale d’amyloïde et la dégénérescence neurofibrillaire liée à la protéine tau, les deux aspects patho
logiques principaux exigés pour la confirmation du diagnos
tic. Ce sont les biomarqueurs de la MA les mieux validés en études mono et multicentriques avec une performance diag
nostique égale ou supérieure aux autres biomarqueurs.12,13 Les profils des biomarqueurs du LCR permettent un meilleur dia
gnostic différentiel de la démence, peuvent indiquer la sévéri
té de la maladie14 et prédire la progression du déclin cognitif.15
nouveaux crItères de dIagnostIc de la maladIe d’alzheImer
Compte tenu des progrès des deux dernières décennies dans le développement et la validation des biomarqueurs, de nou
veaux critères de diagnostic ont été récemment proposés. Ces critères ne se limitent plus à exclure une autre étiologie pos
sible de la démence pour considérer la MA comme la cause la plus probable de la démence, mais intègrent l’utilisation des biomarqueurs permettant d’affirmer la présence ou l’absence d’une pathologie cérébrale spécifique de la maladie.16 Ces cri
tères prennent aussi en compte le fait que le développement de la pathologie cérébrale précède de nombreuses années les stades de démence17 et que la maladie progresse cliniquement
IndIcatIon à la ponctIon lomBaIre
dIagnostIque et analyse des BIomarqueurs du lIquIde céphalo-rachIdIen
Un bilan étiologique exhaustif incluant une ponction lombaire (PL) et des analyses de biomarqueurs du LCR est à envisager en général chez les patients de moins de 65 ans avec une démence et / ou chez lesquels un bénéfice important de cette démarche est attendu. Les analyses du LCR peuvent être indi
quées chez des patients avec un tableau clinique atypique de troubles cognitifs progressifs ou d’une démence débutante chez lesquels le diagnostic étiologique, basé sur les éléments clini
ques, neuropsychologiques, d’analyse de sang et d’imagerie, reste incertain.9,10 Il s’agit du diagnostic différentiel entre, notam ment, MA démence à corps de Lewy diffus, démence frontotemporale, tauopathies, démence vasculaire, troubles cognitifs dans le cadre d’une pathologie psychiatrique, patho
logies mixtes, etc. On pourra retenir une indication de la PL avec analyse des marqueurs du LCR si le médecin et le patient con sidèrent que préciser le diagnostic étiologique et le pro
nostic représenterait un bénéfice significatif pour le patient.
réalIsatIon de la ponctIon lomBaIre à But dIagnostIque
Des analyses du sang réalisées régulièrement dans le contexte du bilan diagnostique des troubles cognitifs permettent de dépister ou d’exclure des affections systémiques avec possi ble contribution au tableau clinique. En complément, la réalisa
tion d’une PL permet d’effectuer des analyses du LCR visant d’éventuels changements moléculaires en lien avec des patho
logies du système nerveux central. La PL est une procédure peu invasive, bien tolérée par les patients et peut être réalisée sans risque majeur dans le cadre d’une consultation de la mé
moire.20,21 Les contreindications à la PL comme les processus expansifs intracrâniens, une hémostase altérée (par exemple, en raison d’un traitement anticoagulant, mais un traitement antiagrégant plaquettaire n’est pas a priori une contreindica
tion) sont à exclure cliniquement et par des examens complé
mentaires (imagerie cérébrale, bilan d’hémostase). Il n’existe pas, a priori, de limite supérieure d’âge qui exclurait la PL ; ce
pendant, l’augmentation avec l’âge de la fréquence des comor
bidités et la diminution, dans beaucoup de cas, du bénéfice attendu d’un diagnostic étiologique plus précis, font que l’on discutera particulièrement l’indication chez des patients de plus de 85 ans.
L’utilisation d’une aiguille de 22 à 25 G atraumatique limitant les brèches méningées diminue le risque de développer un syn
drome postPL par hypotension du LCR. Ce risque diminue avec l’âge et est d’environ 2 à 9 % chez les patients des consul
tations de la mémoire.20,21 La quantité de LCR à prélever peut varier entre 5 et 10 ml. Cela n’influence pas le risque de syn
drome postPL.21 Le recueil de LCR se fait dans des tubes en polypropylène et les échantillons sont acheminés au labora
toire et traités dans un délai inférieur à trois heures après le pré
lèvement. Les procédures préanalytiques et analytiques ainsi
que les valeurs seuils (cut-off) des marqueurs peuvent varier d’un laboratoire à l’autre. Ceux proposant les analyses des bio
marqueurs de la MA, comme par exemple le Laboratoire de chimie clinique du CHUV, mettent à disposition les informa
tions concernant la procédure (www.chuv.ch/dpml) et fournis
sent une interprétation des résultats. Le coût des marqueurs de la MA dans le LCR est nettement inférieur à celui d’autres biomarqueurs (de l’ordre de CHF 150.–), mais il n’est pas en
core régulièrement pris en charge par les assurancesmaladie.
InterprétatIon des résultats
Les résultats des analyses des biomarqueurs de la MA doivent être interprétés dans le contexte de l’ensemble du bilan réalisé, incluant les éléments anamnestiques, cliniques, neuropsycho
logiques et d’autres marqueurs biologiques. Ainsi, une constel
lation de biomarqueurs typiques de la MA, notamment une concentration de Ab142 diminuée accompagnée de concen
trations de tau et de ptau181 élevées, ne suffira pas, à elle seule, à retenir un diagnostic de cette maladie, mais apportera un élément important pouvant confirmer le diagnostic clinique.
Les ratios ptau181 / Ab142 ou tau / Ab142 ont une performance discriminative similaire à des index plus complexes et permet
tent de décider, à partir d’une seule valeur, si le profil protéini
que du LCR est typique pour la MA.22,23 La sensibilité et la spé
cificité de ces ratios dépassent 90 %, mais peuvent être plus basses dans le diagnostic différentiel des pathologies mixtes.22,24 Si les trois biomarqueurs sont dans les normes, le résultat peut être considéré comme incompatible avec la MA et une autre étiologie du tableau clinique avec troubles cognitifs est très probable. Cependant, dans un nombre non négligeable de cas, seulement un ou deux des trois biomarqueurs ont des valeurs pathologiques. Dans d’autres cas, un ou plusieurs biomarqueurs peuvent avoir des valeurs proches des valeurs seuils respecti
ves. L’interprétation de ces résultats est plus difficile. En règle générale, ces profils intermédiaires ne permettent ni de retenir ni d’exclure le diagnostic d’une MA, mais peuvent évoquer un autre type de pathologie cérébrale comme la maladie à corps de Lewy, l’angiopathie amyloïde cérébrale, la dégénérescence corticobasale, la maladie de CreutzfeldtJakob, certaines formes de dégénérescence frontotemporale, des conséquences d’un traumatisme crânien, d’un accident vasculaire cérébral, etc. Si l’ensemble des résultats obtenus ne permet pas d’expliquer davantage le tableau clinique, les patients avec ce type de profil de biomarqueurs doivent être considérés comme ayant un risque élevé de déclin cognitif dans le temps et devraient bénéficier d’un suivi clinique régulier afin de préciser le diag nostic et d’adapter la prise en charge en fonction de l’évolution.
utIlIsatIon des BIomarqueurs chez les patIents avec des trouBles cognItIfs légers
Etant donné que l’apparition des premiers symptômes et le déclin cognitif précèdent le stade de démence de plusieurs années, une démarche de diagnostic étiologique précoce peut être proposée aux patients présentant des troubles cognitifs légers. L’altération des biomarqueurs du LCR mesurés à ce stade est associée à un haut risque de conversion clinique vers une démence de type Alzheimer. Le cas échéant, un suivi clinique rapproché et, en fonction de l’évolution, des mesures de soutien
et thérapeutiques ainsi que la prompte mise en place d’un trai
tement médicamenteux procognitif pourront être proposés.25 A l’inverse, un profil des biomarqueurs dans les normes indi
que un faible risque de conversion.26-28 et permet d’orienter la démarche diagnostique vers d’autres étiologies possibles. Pré
ciser les causes probables ou éventuelles d’un déclin cognitif peut être particulièrement bénéfique si la cause principale ou des comorbidités contribuant au tableau clinique peuvent être traitées. Toutefois, l’indication d’analyse de biomarqueurs au stade de troubles cognitifs légers restera réservée aux cas avec un bénéfice attendu substantiel. La pertinence d’une telle dé
marche diagnostique doit être préalablement évaluée et dis
cutée en détail avec le patient demandeur.
perspectIves
Des changements du profil protéinique du LCR évoquant une pathologie cérébrale de type Alzheimer précèdent les premiers signes cliniques de plusieurs années17 et prédisent un déclin cognitif dans le temps.29 Dans la perspective des traitements visant la pathologie cérébrale de la MA et permettant la pré
vention d’un déclin cognitif, des critères de recherche de la MA présymptomatique ont été proposés.30 Cependant, les biomar
queurs disponibles ne sont pas suffisamment validés et, à part dans les cas de MA familiale, le diagnostic préclinique n’est pas encore possible.
Différents autres marqueurs moléculaires avec une possible utilité clinique ont été identifiés et sont en cours d’évaluation.
Compte tenu de la complexité de la pathologie cérébrale de la MA, des variabilités biologiques interindividuelles importantes et de la présence fréquente de plusieurs pathologies pouvant contribuer simultanément au tableau clinique,24 de nouveaux marqueurs en combinaison avec ceux actuellement disponi
bles seront nécessaires pour un meilleur diagnostic différen
tiel. Le développement des biomarqueurs basés sur des pro
cédures peu invasives, comme par exemple une prise de sang, permettra leur utilisation à plus grande échelle. En pratique, les critères cliniques continueront à être le fondement du diag
nostic, mais les biomarqueurs viendront augmenter la préci
sion du diagnostic différentiel des troubles cognitifs légers et des démences.
Conflit d’intérêts : Les auteurs n’ont déclaré aucun conflit d’intérêts en relation avec cet article.
Le dosage des biomarqueurs de la maladie d’Alzheimer est un examen complémentaire à envisager chez les patients jeunes ou dans le cadre de situations complexes (diagnostic précoce, présentation atypique, comorbidités psychiatriques, etc.)
Les modalités de prélèvement et d’acheminement du LCR doivent être bien respectées pour obtenir des résultats fiables et interprétables
L’analyse des profils de biomarqueurs est parfois complexe, nécessitant d’utiliser par exemple des ratios. L’interprétation des résultats se fait dans le contexte de l’ensemble du bilan réalisé, incluant les éléments anamnestiques, cliniques, neuropsycholo- giques et d’autres examens complémentaires
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