Maladie d Alzheimer et maladie à corps de Lewy: quelles avancées pour le diagnostic et la recherche?

(1)

Maladie d’Alzheimer et maladie à corps de Lewy: quelles avancées pour le

diagnostic et la recherche?

Frédéric Blanc

Centre Mémoire de Ressources et de Recherche Pôle de Gériatrie

Hôpitaux Universitaires de Strasbourg Et

Laboratoire ICube, UMR 7357, CNRS, Université de Strasbourg

(2)

IRM cérébrale ICube

(3)

Evolution des pathologies neurodégénératives cognitives

Sujet sain avec lésions

Tr. cognitifs subjectifs

(SCI)

Tr. cognitifs

légers (MCI) Démence légère, mod., sévère

Temps : 20 ans ….………10 ans……….5ans………0…….+5ans…..+10……+15

Âge: 55-60 ans ………….65 ans………75 ans……….…80 ans………90-95 ans

SCI= Subjective Cognitive Impairment

MCI= Mild Cognitive Impairment Adapté de Reisberg, AD, 2008 Stade prodromal

(4)

Chiffres OMS de la démence

• 2010: 47,5 millions de personnes atteintes

• 58% dans pays à revenu faible ou intermédiaire

• 2030: 75,6 millions

• 2050: 135,5 millions

• Chaque année 7,7 millions de nouveaux cas dans le monde, soit un nouveau cas toutes les 4

secondes.

• Impact économique: 604 milliards de dollars chaque année.

Selon: http://www.who.int/mental_health/neurology/dementia/fr/

(5)

Démence de la CIM 10 et du DSM IV =

trouble neurocognitif majeur ou important (DSM 5)

• Troubles de la mémoire.

• Troubles d'au moins une autre fonction cognitive (praxie, gnosie, langage, fonctions exécutives, pensée abstraite).

• Retentissement de ces troubles sur les activités

socioprofessionnelles : activités de la vie quotidienne, profession.

• Absence de confusion ou de pathologie psychiatrique.

• Ce qui n’est pas une démence est un trouble cognitif léger (MCI) ou

un trouble neurocognitif léger (DSM 5)

(6)

Estimation prévalence démence en France de 2010 à 2030

Jacqmin-Gadda et al., 2013, EJE Femmes

Hommes

Totaux prévalence:

1 million en 2010

1,75 million en 2030

(7)

Etude européenne: augmentation prévalence avec l’âge

Wu et al., Lancet Neurol, 2016

(8)

Baisse (GB, Espagne) ou stabilité

prévalence démence

(9)

Conséquences pour « l’ aidant »

Jönsson, 2006, Int J Ger Psychiatry MCI

Tr. Neurocog Majeur

léger

Tr. Neurocog Majeur modéré

Tr. Neurocog Majeur

sévère

(10)

La maladie d’Alzheimer

(11)

Clinique

• Phase des troubles cognitifs légers (ou Mild Cognitive Impairment):

- Troubles de la mémoire (Hippocampe) - Modifications émotionnelles (Amygdale)

- Autonomie du patient respectée (IADL=8/8 et MMS≥26/30)

Atrophie hippocampe

Atrophie

amygdale

(12)

Clinique

• Phase démentielle

- Les troubles mnésiques et émotionnels s’aggravent.

- D’autres troubles cognitifs apparaissent (troubles du langage, des praxies, des fonctions exécutives…)

- Retentissement sur les activités de la vie quotidienne (IADL inférieur à 8, MMS<26/30).

• Décès : 8 à 20 ans après le diagnostic de démence

- par pathologies intercurrentes (Cancer, cardio-vasculaire..)

- par complications de la grabatisation

(13)

Trouble du stockage en mémoire à long terme

• Troubles mnésiques de type « hippocampique » =profil typique du patient avec maladie d’Alzheimer (80% des patients):

- Faiblesse du rappel en mémoire à long terme

- Peu ou pas d’amélioration avec des indices de rappel - Le patient ne stocke pas l’information

Petersen et al., 2001, Arch Neurol; Morris et al., 2001, Arch Neurol; Jicha et al., 2006, Arch Neurol;

Kemp et al., Alz Res Therapy 2017.

(14)

Différentes formes de début

• Forme hippocampique (80%): trouble du stockage en mémoire.

• Forme aphasique 10% (moins de 65 ans).

• Forme postérieure ou atrophie corticale postérieure: 10% (moins de 65 ans).

• Forme frontale: rare, avec troubles du

comportement .

(15)

IRM: atrophie des hippocampes

Maladie d’Alzheimer

Sujet âgé sain

(16)

IRM: atrophie pariétale

Hanggi et al., JAD, 2011

(17)

Scintigraphie (SPECT ou TEP FDG)

Hypoperfusion (SPECT) ou hypométabolisme (TEP)

Temporal et Pariétal

TEP cérébrale fournie par l’équipe de médecine nucléaire, Pr Namer

(18)

Les résultats du LCR en pratique

• Plus le nombre de biomarqueurs est anormal, plus la sensibilité et spécificité sont élevées.

• Avec trois biomarqueurs pathologiques (Tau et P-Tau augmentés, Abeta42 diminué)

– Sensibilité = 95-97%

– Spécificité = 85-97%

Lehmann et al., 2014, Alz Res Ther Bousiges et al., 2016, JAD

(19)

Demain le PET amyloïde

Rowe et al., Lancet Neurol, 2008

(20)

Points clefs à retenir pour le diagnostic

• Maladie très fréquente avec l’âge.

• Profil neuropsychologique « hippocampique » pour la forme classique.

• Atrophie temporo-pariétale (IRM).

• Hypoperfusion temporo-pariétale (Scintigraphie).

• LCR (Tau, P-Tau, Abeta42) pour les patients débutants (Trouble Cognitif Léger), les

diagnostics difficiles.

(21)

Traitements médicamenteux:

uniquement symptomatiques

• Inhibiteurs de la cholinestérase :

Donepezil (Aricept), Exelon (Rivastigmine), Réminyl (Galantamine), Traitement symptomatique

Effet dépendant de la dose

Effets indésirables : nausées, vomissements, diarrhée, anorexie, troubles de la conduction.

• Antagoniste des récepteurs NMDA du Glutamate : Ebixa Efficacité modeste

Effets secondaires plus neurologiques (vertiges, insomnie,

céphalées, hallucinations)

(22)

Traitements spécifiques: effet cognitif

Tan et al., JAD, 2014 Echelle = ADAS-cog (score/70)

Efficacité semble supérieure pour le donepezil (+2,5) et la galantamine (+3,0) et moindre pour la rivastigmine (+2,0) et la memantine (+1,3).

(23)

Traitements spécifiques: effet fonctionnel

Echelle = ADCS-ADL (score/54)

Efficacité uniquement pour les doses fortes d’environ un point.

Tan et al., JAD, 2014

(24)

Risque de syncope et IAchE = 1,53

Kim et al., JAGS, 2011

(25)

Précautions lors de la prescription anticholinestérasiques (IAchE)

• Pas d’IAChE si : – Bradycardie

– Cardiopathie avec trouble de la conduction

• Faire un ECG avant la prescription si:

– Antécédent cardiaque – Bradycardie <60/min

– Médicament bradycardisant: betabloquant, digoxine, cordarone, verapamil, diltiazem…

– Au moindre doute

• Arrêt des IAchE si:

– Bradycardie <50/min

– Anomalies ECG (BAV 2 ou 3, bloc sino-auriculaire) – Syncope

– Aggravation du patient

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Traitements médicamenteux non spécifiques

• Traitement des troubles psychotiques et de l’agressivité:

– Antipsychotiques (Risperidone mais pas les autres, efficacité sur l’agressivité)

– Antiépileptiques (carbamazepine mais pas les autres) – Antidépresseurs (Sertraline, Trazodone mais moins

efficaces)

• Traitement de l’anxiété :

– IRS

– moins volontiers des benzodiazépines

• Traitement de la dépression:

– IRS (Sertraline, Citalopram mais pas fluoxétine)

Antipsy. Ballard et al., 2013, Curr Op Psy Antiép. Yeh et al., 2012, Kao J Med Sci Antidép. Seitz et al., 2011, Cochrane

(27)

Méta-analyse essais thérapeutiques, risque de décès avec antipsychotiques

Schneider et al., JAMA, 2005 Alerte FDA sur antipsychotiques et démence

(28)

Essais thérapeutiques

• Anticorps anti-Abeta: le plus prometteur

actuellement = Aducanumab (essai de phase II en cours), mais aussi le BAN2401.

• Anti-betasécrétase (Lilly)

• Anticorps anti-Tau (Genentech-Roche, Biogen)

• Traitements symptomatiques

(29)

Résultats du premier essai sur 165 patients avec Aducanumab

Sevigny et al., Nature, 2016

(30)

Aducanumab et maladie d’Alzheimer

Avant Après Différence

Sevigny et al., Nature 2016 et 2017

(31)

Résultats BAN2401 (ADAS-Cog)

(32)

Prise en charge (1)

• Au stade de troubles cognitifs légers:

– Suivi médical régulier (Neurologue, Gériatre), en parallèle avec le médecin généraliste.

– Suivi psychologique si nécessaire après l’annonce du diagnostic et au cours de la maladie (patient et/ou famille).

• Au stade de démence légère:

– Suivi médical régulier.

– Suivi psychologique si nécessaire après l’annonce du diagnostic (patient et/ou famille).

– Information sur les aides possibles via assistante sociale:

services à la personne.

– Possibilité ESA: Equipe Spécialisée Alzheimer (le PHARE sur Strasbourg) : une dizaine de séances à domicile.

– Contact avec les associations de patients (type Alsace

Alzheimer) pour des activités.

(33)

Prise en charge (2)

• Au stade de démence modérée:

– Mise en place aides à domicile (Services de Soins Infirmiers à Domicile

= SSIAD).

– Bip tranquille.

– Portage de repas à domicile.

– Passages la nuit= services itinérants de nuit: passage courts pour coucher la personne, ou la sécuriser (ex: Sélénée sur Strasbourg).

– Hôpital de jour – Accueil de jour

• Au stade démence sévère:

– Augmenter les aides citées avant.

– Une institutionnalisation est souvent nécessaire:

• EHPAD pour les patients sans trouble du comportement.

• Unités de vie protégée (UVP) pour les patients déambulants.

• PASA (Pôles d’activité et de soins adaptés) en journée pour des activités , dans des locaux adaptés pour des patients avec des troubles modérés du

comportement. Pour les patients des EHPAD.

• UHR (Unité d’Hébergement renforcées)

(34)

A retenir

• Profil neuropsychologique « hippocampique » au début pour la forme classique.

• Atrophie temporo-pariétale (IRM) et/ou hypoperfusion temporo-pariétale

(Scintigraphie).

• Traitement symptomatique pour l’instant.

• Prise en charge adaptée.

• Traitements en cours de recherche

intéressants (Aducanumab, BAN2401…)

(35)

La maladie à corps de Lewy

(36)

Epidémiologie MCL

• Prévalence dans la population de plus de 65 ans = 0,7%

• Début de survenue de 50 à plus de 100 ans

• Représente de 15 à 20% des sujets déments

• Représente 22% des déments de plus de 85 ans

McKeith et al., Lancet Neurol, 2004 Attems et Jellinger, DGCD, 2011

(37)

Facteurs de risque

Facteurs de risque:

- Dépression x6 - Anxiété x7,4 - AVC x2,8

- ATCD familiaux M. de Parkinson x4,6

- ApoE4 x2,2

Boot et al., Neurology, 2013

(38)

(39)

Critères principaux ou de base Maladie à corps de Lewy

• Démence

• Deux des 4 critères suivants = probable

• Un des 4 critères suivants = possible

– Fluctuations cognitive et/ou vigilance – Hallucinations visuelles

– Tr. Comportement en Sommeil Paradoxal (TCSP)

– Syndrome parkinsonien (une seule caractéristique suffit)

• En gras: débutent précocement et peuvent persister tout au long de la maladie.

McKeith et al., Neurology, 2017

(40)

Fluctuations: questionnaire de fluctuations de la Mayo Clinic

Ferman et al., Neurology, 2004

Blanc et al., Geriatr Psychol Neuropsychiatr Vieil, 2017

En faveur de la MCL si score ≥ ¾

(41)

Hallucinations visuelles

• 70-80% des patients MCL ont des

hallucinations visuelles (donc 20-30% n’en ont pas).

• Peuvent être accompagnés de sensation de passage, de présence, ou illusions visuelles.

(42)

14% des MCL n’ont pas de syndrome parkinsonien

Ferman et al., Neurology, 2011

(43)

DAT-scan

Sensibilité = 78%

Spécificité = 90%

(44)

Scintigraphie cardiaque MIBG Les japonais….

Sensibilité = 69%

Spécificité = 87%

(45)

Polysomnographie La Mayo Clinic….

Témoin

MCL

(46)

IRM cérébrale: hippocampes relativement épargnés

Sensibilité = 64%

Spécificité = 68%

(47)

IRM cérébrale: atrophie insula au stade prodromal

Blanc et al., plos one , 2015

(48)

Patient de 83 ans

(49)

Traitement

• Donepezil ou Rivastigmine

• Pour les troubles du comportement:

– Clozapine (ou Quetiapine) si nécessaire

– Antiépileptiques à visée comportementale (dépakote, tégrétol…)

• Levodopa pour le syndrome parkinsonien mais à petites doses

• Melatonine (ou rivotril) pour les TCSP

• IRS pour la dépression ou l’anxiété chronique

McKeith et al., Lancet, 2000.

(50)

Méta-analyse

Knight et al., DGCD, 2018

(51)

Essais thérapeutiques

• Essai thérapeutiques par Axovant récemment:

essai négatif.

• Essai thérapeutique avec le laboratoire Eisai

en cours = étude Delphia… résultats dans un

an…

(52)

Quelles nouvelles découvertes à

Strasbourg?

(53)

Au niveau clinique

(54)

Sexe ratio

Mouton, Blanc et al., Alz Res Ther, 2018 N= 135 664 N=10309 N=3198 N=8744

(55)

Neuropsychologie de la maladie à corps de Lewy au stade de MCI

Jennifer KEMP Neuropsychologue

Hôpitaux Universitaires de Strasbourg

Frédéric BLANC

Gériatre, Neurologue

Hôpitaux Universitaires de Strasbourg

(56)

Plainte cognitive Pas normale pour l’âge

Non dément Déclin cognitif

Fonctionnement normal dans les AVQ

MCI

Troubles mnésiques

MCI amnésique MCI non-amnésique

Troubles mnésiques isolés ?

MCI amnésique

« Single Domain »

MCI amnésique

« Multiple Domain »

Troubles cognitifs non- mnésiques isolés ?

MCI non-amnésique

« Single Domain »

MCI non-amnésique

« Multiple Domain » Oui

Oui Oui

Non

Non Non

D’après Petersen et al., 2004

MCL ??

Troubles cognitifs au stade MCI

(57)

MCI

 MA

 _MCL

D’après Ferman et al., Neurology, 2013

MCI amnésique

« Single Domain »

MCI non-amnésique

« Single Domain » MCI non-amnésique

Troubles cognitifs au stade MCI

MCI amnésique

(58)

PHRC Alpha-Lewy-MA Résultats préliminaires

Participants :

 29 témoins, 68.8 ± 7.9 ans

MMS : 29.00 ± 0.90

 37 patients MCL au stade MCI, 68.6 ± 8.6 ans

MMS : 27.36 ± 1.97

Evaluation cognitive :

Mémoire, fonctions exécutives, fonctions instrumentales, cognition sociale

Déterminer des « troubles cognitifs » et des « fragilités cognitives »

Troubles cognitifs dans la MCL MCI

Kemp et al., Alz Res Ther, 2017

(59)

1 2 3 4 5 6 7 8 9

DMS-48

RLRI-16

Empans chiffrés

Mémoire :

BREF

TMT

Fluence littérale

Code

Fonctions exécutives:

(60)

RME

Mini-SEA

Cognition sociale :

Visuo-construction Visuo-perception

Langage

Praxies gestuelles

Fonctions instrumentales:

Figure de Rey VOSP

DO80 Fluence catégorielle

(61)

Comparaison MCL – témoins :

Patients Témoins P

Mémoire DMS-48

Set 1 -2.72 (5.71) 0.21 (0.97) .021

Set 2 -2.14 (4.05) 0.14 (0.72) .008

RLRI-16

RIM -0.17 (2.34) 0.81 (0.49) ns

RL1 -0.66 (1.00) 0.02 (0.78) .006

RL2 -0.55 (1.18) 0.40 (0.91) .001

RL3 -0.51 (1.01) 0.08 (0.91) .035

RT1 -0.27 (1.12) 0.29 (0.62) ns

RT2 -0.35 (1.76) 0.49 (0.40) ns

RT3 -0.11 (1.04) 0.31 (0.46) ns

Reco 0.16 (0.93) 0.35 (0.53) ns

RDL -0.50 (1.69) 0.53 (0.68) .003

RDT -0.46 (2.05) 0.47 (0.66) ns

Empan chiffré

endroit nombre de chiffres 5.25 (1.13) 5.92 (1.02) .042

(62)

FRAGILITE

score significativement inférieur à celui des témoins :

o Récupération en mémoire épisodique verbale

o Mémoire à court terme TROUBLE

score inférieur aux normes :

o Mémoire de reconnaissance visuelle

La mémoire à un stade prodromal de la MCL :

(63)

Fonctions exécutives ^BREF -2.81 (4.61) -0.02 (1.44) .014

TMT

TMT-A 3.00 (4.32) 0.09 (0.90) .011

TMT-B 3.06 (6.45) 0.12 (1.00) .049

Empan chiffré envers nombre de chiffres 3.61 (0.90) 4.42 (0.83) .002 Fluence

phonologique -0.45 (1.09) 0.38 (1.09) .007

Code note standard 8.18 (3.23) 11.69 (2.65) ns

Fonctions

instrumentales Praxies

Gestes symboliques (/5) 4.81 (0.46) 4.90 (0.41) ns

Mimes d’action (/10) 9.22 (1.03) 9.83 (0.38) .002

Gestes abstraits (/8) 6.92 (1.44) 7.76 (0.69) .005

Langage

DO80 0.39 (1.04) 0.95 (0.27) .022

Fluence catégorielle -0.88 (1.36) 0.69 (0.94) <.001

Visuo-construction Figure de Rey -1.95 (3.41) 0.13 (0.68) ns

Visuo-perception (VOSP)

Test de détection (/20) 19.55 (1.09) 19.96 (0.20) ns Lettres incomplètes (/20) 18.85 (1.66) 19.41 (0.80) ns Comptage de points (/10) 9.78 (0.55) 10.00 (0.00) ns Discrimination de positions (/20) 19.05 (1.43) 18.73 (2.39) ns Localisation de chiffres (/10) 8.47 (1.78) 9.46 (0.81) .047

Analyse de cubes (/10) 9.47 (1.11) 9.71 (0.55) ns

(64)

Les fonctions exécutives et instrumentales à un stade prodromal de la MCL :

FRAGILITE

o Mémoire de travail o Initiation verbale o Praxies gestuelles

o Accès au lexique o Capacités visuo-spatiales TROUBLE

o Efficience frontale globale

o Ralentissement (exploration visuelle ?)

o Visuo-construction

(65)

Cognition

sociale ^Mini-SEA

Test des Faux-Pas -1.20 (1.59) -0.32 (1.11) .026

Reconnaissance des

émotions -0.44 (1.31) -0.15 (1.30) ns

RME -0.19 (1.23) 0.35 (0.88) .046

La cognition sociale à un stade prodromal de la MCL :

FRAGILITE

o Attribution d’états mentaux à autrui

TROUBLE



(66)

En résumé : au niveau des tests

DMS-48 BREF

TMT-A

TMT-B Figure de Rey

RLRI-16 rappels libres

MCT MT

Fluences verbales

Praxies gestuelles DO80

VOSP Localisation de

chiffres Regards Faux-pas

« Trouble »

« Fragilité »

(67)

Evolution de la MCL et la MA

Blanc et al., Alz Res Ther, 2017 MA (n = 1000), MCL (n = 131) et MA+MCL (n = 28)

(68)

Evolution MCL avec baisse ABeta42

Abdelnour et al., 2016, Mov Dis Equipe European-DLB

(69)

Résultats des biomarqueurs du liquide céphalo-rachidien

Bousiges et al., 2018

J Neurol Neurosurg Psych

(70)

Résultats des biomarqueurs du liquide céphalo-rachidien

Bousiges et al., 2018

J Neurol Neurosurg Psych

(71)

Au niveau de l’imagerie

(72)

Epaisseur Cortical

Blanc et al., 2015, Plos One

(73)

Mêmes patients en utilisant VBM

P<0.05, FWE corrigé Blanc et al., 2016, Alz Res Ther

(74)

Atrophie insula au stade prodromal

Roquet et al., Sci Rep, 2017

(75)

Perfusion cérébrale en IRM-Asl

Roquet et al., Alz Res Ther, 2016

(76)

Activité cérébrale dans les zones en lien avec la visuoperception

Chabran et al., Dem Ger Cog Dis, 2018

(77)

Destructuration activité cérébrale au repos dans la maladie à corps de Lewy

Chabran et al., Dem Ger Cog Dis, 2018

(78)

Visualisation des fluctuations rapides

Sourty et al. Front Comput Neurosci Merci Ag2R et la fondation

(79)