Antibiorésistance: germes zoonotiques, flores commensales &les enjeux de santé publique

Antibiorésistance:

germes zoonotiques, flores commensales &

les enjeux de santé publique

ECOLE

NATIONALE VETERINAIRE T O U L O U S E

Update mai 2011

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Micro-organismes pathogènes résistants majeurs en médecine humaine

Micro-organismes Origine animale possible?

S. Aureus Méthicilline-résistant oui

Mycobacterium tuberculosis Non (interdiction de traiter la tub en véto)

Streptococcus pneumoniae Non

Streptococcus pyogenes Non

Neisseria meningitidis Non

Neisseria gonorrhoea Non

Campylobacter spp oui (peu d'évidence d'échec thérap.)

Salmonella spp oui (peu d'évidence d'échec thérap.)

E coli (urogen 0157) oui (taux de résistants très faible) Vancomycin-resistant enterococci Peut-être

Pseudomonas aeruginosa Non

Klebsiella spp

Acinetobacter spp Non

Enterobacter spp Non

Origine des résistances en médecine humaine

• La plupart des résistances en médecine humaine ne sont pas liées aux usages vétérinaires des

antibiotiques

• On a estimé à environ « moins de 5% » les

résistances humaines d’origine animale et cela

concerne en général des pathogènes peu dangereux

• Néanmoins, il convient de minimiser les sources animales d’antibiorésistance

Les problèmes liés à l’usage des antibiotiques en médecine vétérinaire

1. Rejet d’antibiotique dans l’environnement

2. Diminution de la sensibilité ou résistance des pathogènes zoonotiques passant de l’animal à l’homme soit directement soit via la chaîne

alimentaire

3. Développement de résistance sur la flore

A-Problèmes liés à l’excrétion des antibiotiques par l’animal

dans l'environnement

Problème de la présence des antibiotiques dans l'environnement

• Certains antibiotiques sont excrétés sous leur forme active par l’animal ( fèces, urine) et peuvent persister dans les lisiers et dans l’environnement

• Grande stabilité de certains antibiotiques

– Ex:Tétracyclines : plusieurs mois dans les sols

– La Tiamuline reste stable dans un lisier de porc pendant plus de180 jours

– Le temps de demi-vie de l’érythromycine dans le lisier de porc est de 41 jours

Transfert également possible de gènes de résistance via

l'environnement

– ex: pour E. coli il est montré que le plasmide H2

(multiple résistant) ne peut être transféré que dans

l'environnement et c'est par ingestion qu'il arrive chez les bovins

Levy- CID 2001

B-Problèmes liés à des transferts de germes zoonotiques résistants ou à

des germes non zoonotiques

porteurs de gènes de résistance

Q1-Quels sont les germes hébergés par l’animal susceptibles de faire de

la résistance

Les germes susceptibles de faire de la résistance en MV

Pathogènes animaux Zoonotiques Flore commensale

Efficacité des

traitements vétérinaires

Efficacité homme

Problème

écologique global

Surconsommation d'antibiotiques

Eradication naturelle

Risque de colonisation

Diffusion de la résistance de l’animal à l’homme

• Bactéries zoonotiques

• Bactéries commensales

Les 2 dangers d’antibiorésistance d’origine vétérinaire et passant à l’homme par la chaîne alimentaire

1. La transmission directe de pathogènes zoonotiques devenus résistants aux AB

– Salmonelles – Campylobacters – E. coli

2. La transmission de matériel génétique (exemple: le gène erm pour les macrolides) support de résistance et capable de coloniser la flore

commensale digestive humaine

– Enterococcus

• Les entérocoques sont des bactéries cocci à Gram positif des flores

commensales (Enterococcus faecalis; Enterococcus faecium…) capables de devenir des pathogènes opportunistes

Q2- Quels sont les écosystèmes de bactéries animales posant des

problèmes à l’antibiothérapie vétérinaire car générateurs de

résistance

Les écosystèmes de bactéries

commensales posant des problèmes à l’antibiothérapie vétérinaire

• Systèmes ouverts et large réservoir

– Tube digestif – Peau

• Système ouvert et faible réservoir

– Arbre respiratoire

• Système fermé et faible réservoir

Le tube digestif comme réservoir potentiel de bactéries résistantes

• Le plus large des réservoirs: 10¹⁴ bactéries

• Exposé aux antibiotiques administrés par voie orale et à biodisponibilité réduite comme les tétracyclines chez le porc

• Exposé aux antibiotiques administrés par voie

générale et excrétés dans le tube digestif via la bile ou par sécrétion intestinale (fluoroquinolones)

• L’impact des antibiotiques sur la flore digestive est systématiquement évalué pour les nouveaux antibiotiques lors de la demande d’AMM

Biophases & antibiorésistance

G.I.T

Proximal Distal

1-F%

Target biophase Blood

Food chain Environmental

exposure

Man

Gut flora

•Zoonotic (salmonella, campylobacter

•commensal ( enterococcus)

F%

AB: oral route

29/01/22 17

Biophases & antibiorésistance

G.I.T

Proximal Distal

Intestinal secretion Bile

Résistance = lack of efficacy

Résistance = public health concern Biophase

Bug of vet interest Blood

Food chain Environmental exposure

Man

Gut flora

•Zoonotic (salmonella, campylobacter

•commensal ( enterococcus)

Systemic administration

Quinolones Macrolides Tétracyclines

Bactéries de la peau

• Population:10

Q3- Quels sont les germes

zoonotiques (non pathogènes chez l’animal mais pathogènes

chez l’homme) qui posent un problème à l’antibiothérapie

vétérinaire

Bactéries zoonotiques impliquées dans l'antibiorésistance

• Salmonella spp

– 95% des cas humains (USA) soit 1.4x10⁶ cas par an sont d'origine alimentaire

• Campylobacter jejuni

– 80% des cas humains (USA) soit 2x10⁶ cas par an sont d'origine alimentaire

Toxi-infection alimentaires collective

(TIAC): germes identifiés

Causes de mortalité en France:

intoxications alimentaires

Le cas des salmonelles

Non typhi

Pourquoi les salmonelloses sont-elles toutes d’origine animale

•Comme suite à l’élimination de Salmonella Typhi (responsable de la fièvre typhoïde), les sérovars qualifiés de « non typhi » se sont

développés mais ils ne sont pas adaptés à l’homme (pas de passages interhumains)

•L’usage des antibiotiques chez l’animal fait que les souches

résistantes de Salmonella sont devenues fréquente et elles sont responsables d’épisodes collectif d’intoxication alimentaires

Importance des salmonelloses

• 1.6 millions de cas rapportés en Europe entre 1999 et 2008

• 1.7 millions de cas annuels aux USA don’t 2800

morts

Evolution favorable du nombre

d’isolements de salmonella en France

Problème de santé publique:

Germes zoonotiques

Problème actuel

Problème actuel: Emergence de résistance vis-à-vis : Emergence de résistance vis-à-vis des traitements de première intention pour les

des traitements de première intention pour les infections intestinales.

infections intestinales.

Salmonella Salmonella

–Résistance aux FluoroquinolonesRésistance aux Fluoroquinolones

–Résistance aux Céphalosporines de 3Résistance aux Céphalosporines de 3^{eme eme} génération génération

Campylobacter Campylobacter

–Résistance aux Fluoroquinolones Résistance aux Fluoroquinolones –Résistance aux MacrolidesRésistance aux Macrolides

Antibiotic use and drug resistance:

salmonella

Q : is there a relationship between drugs used to treat Salmonellosis in humans and the antimicrobial

pattern of resistance among salmonella isolated in human?

NO

Q : is there a relationship between resistance patterns in Salmonella isolates from animals and

Q4-Comment se mettent en place chez l’animal des résistances chez les germes zoonotiques au cours des

traitements vétérinaires par les

antibiotiques

Genèse & diffusion de la résistance de l’animal à l’homme: les pathogènes

zoonotiques

• Bactéries zoonotiques

• Bactéries commensales

Les antibiotiques ne créent pas la

résistance; ils sélectionnent les bactéries résistantes inéluctablement présentes dans

tous les écosystèmes bactériens

(mutations spontanées)

How people get antibiotic-resistant bacteria from chickens

1- Chicken are infected with various bacteria, including E.coli (which is lethal to chickens) and Campylobacter (which is not)

5- Chickens with fluoroquinolone-

resistant Campylobacter enter human food

supply

6- Eating under-cooked chicken or contact with raw poultry exposes

2- Flock of infected chickens is treated with fluoroquinolone antibacterial in drinking water

3- Fluoroquinolone kills E.coli

4- Resistant Campylobacter survive fluoroquinolone treatment and multiply

8- Patients fail to recover because they carry fluoroquinolone-

resistance Campylobacter

Q4-Comment des bactéries

rendues résistantes à cause de traitements vétérinaires ou encore

des gènes de résistance d’origine

vétérinaire passent-ils à l’homme?

Les deux principales modalités de passage à l’homme de résistance

1. Passage d’homme à homme

2. Passage directe animal/homme

1. Risques professionnels

2. Risques non professionnels

3. Passage par la chaîne alimentaire

Passage directe de l’animal à l’homme (risque non professionnel)

immunodéprimé rare

Le cas du Staphylococcus aureus résistant à la méthicilline (MRSA)

La transmission directe d’homme à homme des germes zoonotiques

– Rare

– Cela peut survenir chez les immunodéprimés

– Quand la flore bactérienne a été perturbée par un usage excessif d’antibiotique

• Risk assessment model

(www.fda.gov/cvm/antimicrobialrisk-asses.h)

Passage directe de l’animal à l’homme (risque professionnel)

Également manipulation sans précaution des AB (porc)

Le cas du Staphylococcus aureus résistant à la méthicilline (MRSA)

Rôle des volailles dans la

transmission directe de résistance

• Peu de données sur les risques professionnels dans la filière avicole

– Ne semble pas être un problème

Résistance chez les coliformes isolés de fèces collectés chez des vétérinaires exerçant dans

différents secteurs professionnels

resistance Pig vet Cattle vet Poultry vet Pet vet Non pract.vet

Tetracycline 17 22 42 21 10

Ampicilline 4 26 16 13 10

Personal AB

consumption 15 15 30 21 0

Passage via l’alimentation des germes zoonotiques et

de gènes de résistance

Antibiorésistance :

passage indirecte de l’animal à l’homme via l’alimentation

Flore digestive

Flore

environnement

Bactérie zoonotique

Gène de résistance

(flore

commensale)

Oui mais gérable

Oui difficile à gérer

Contamination des carcasses

• C’est au moment de l’abattage que se produit la

contamination de surface des carcasses par la flore intestinale des animaux

• Toute flore zoonotique ou indicatrice hébergée par l’animal peut ainsi entrer dans la chaîne alimentaire

– Exemple: la mise à jeun obligatoire des volailles avant

l’abattage favorise la coprophagie ce qui contamine le jabot et augmente le risque de contamination des carcasses

Campylobacter: prevalence

la chaîne d’abattage est un point critique

60-100% prévalence dans les fèces

0-32% prévalence dans les carcasses

0-<5% prévalence Au comptoir

Prévalence des dangers microbiologiques (%) dans différentes viandes

Espèces bactériennes Porc Bovin Volaille

Salmonella spp 24 28 47

Campylobacter jejuni/coli 13 9 62

Listeria 27 29 25

E.coli 0157:47 1.5 1.1 1.5

Rôle des volailles dans la transmission de résistance

• L’EFSA (2008) a estimé que la viande de

volaille était la principale source de bactéries résistantes aux fluoroquinolones et aux

céphalosporines

Q6-Quelles sont les preuves de l’implication des traitements

vétérinaires dans la résistances des zoonotiques (Salmonella,

Campylobacter…)

Antibiotic use and drug resistance:

salmonella

Q : is there a relationship between drugs used to treat Salmonellosis in humans and the antimicrobial

pattern of resistance among salmonella isolated in human?

NO

Q : is there a relationship between resistance patterns in Salmonella isolates from animals and

antimicrobials used in farm animals

YES

Emergence of quinolone resistance in salmonella typhimurium DT104 in UK following licensing of

fluoroquinolones for use in food animals

Un exemple récent :

Salmonella enterica Kentucky ST198

Salmonella enterica Kentucky ST198

Histoire naturelle de Salmonella enterica ST198 résistante à la ciprofloxacine

•Salmonelle isolée du poulet en 1937 aux US; largement associée à la production avicole.

•Le poulet est une viande majeure des pays musulmans

•Le poulet aurait été le vecteur de diffusion en Afrique à partir de l’Egypte

•Usage (massif ) de fluoroquinolones en aviaire dans ces pays (Maroc, Nigéria..)

•Probable contamination des fruits de mer (Maroc) et des fermes aquacoles (80% de la production africaine en Egypte).

• Recyclage des fientes de volaille comme aliment du poisson et déchets de poissons utilisés dans l’alimentation des volailles.

Implication des voyages dans les cas de

salmonelloses dues à Salmonella enterica

sérotype Kentucky ST198 et résistantes à la

ciprofloxacine

Conséquences pour les traitements humains de la résistance des zoonotiques

d’origine vétérinaire

Estimation de risques d’échecs thérapeutiques liés à l’acquisition par l’alimentation d’une bactérie résistante

Pays Bactérie Antibiotiques Risque d’échec thérapeutique US Campylobacter fluoroquinolones 18 à 53 / 1 million

US Campylobacter Macrolides 1 / 14 millions

US Enterococcus Macrolides 1/3 milliards

Diffusion de la résistance de l’animal à l’homme: les gènes de résistance

• Bactéries zoonotiques

• Bactéries commensales

C-Problèmes liés à des transferts de germes commensaux (généralement non pathogènes pour l’homme ) mais

porteurs de gènes de résistance

transférables à l’homme

Exemple: la diffusion des gènes de résistance (ex ELSB= Extended-Spectrum Beta-

Lactamase) par les bactéries commensales

•Bêta-lactamases large spectre portées par E Coli et Klebsiella pneumonia

•Génes de résistance aux quinolones

Les germes commensaux du tube digestifs à considérer

1. Les Entérobactéries

2. Les Entérocoques

Les entérobactéries ( Enterobacteriaceae)

• E Coli : 80% de la flore aérobie (10

/g)

– Résistance plasmidique

• Autres entérobactéries pathogènes

– Salmonella, Shigella…

• Autres entérobactéries généralement opportunistes

– Klebsiella

Les entérocoques

• Les entérocoques sont des bactéries cocci à Gram positif

• Les deux espèces les plus fréquemment rencontrées en pathologie humaine sont : Enterococcus faecalis et

Enterococcus faecium qui peuvent être à l'origine

d'infections nosocomiales chez les patients fragilisés.

• Ce sont des bactéries pathogènes opportunistes

Enteroccocus spp: chevaux de Troie pour l’antibiorésistance

• Sont un réservoir de gènes de résistance aux AB

• Acquisition aisée de gène de résistance et de leur transfert à d’autres espèces

(Staphylococcus aureus, listeria monocytogene,

bacillus spp).

Résistance via les commensales : le transfert de gènes se fait de façon

horizontale d'une bactérie donneuse à une bactérie receveuse via des

plasmaides

Echange de gènes de résistance entre organismes

Gram négatif Pseudomonas Enterobacteriaceae

Vibrio cholerae Campylobacter

Gram positif

Staphylococci Enterococci Pneumococci

Streptococci

Flux de gènes de résistance pour E Coli dans la biosphère

Usage AB véto Xénobiotiques de

l’environnement

Animaux domestiques (flore digestive)

Sol Eau

Boues d’épuration Lisiers

Les flores commensales chez l’homme

• Les bactéries commensales (à la différence des pathogènes zoonotiques) sont des bactéries

résidentes et elles perdurent dans leur écosystème

• Les échanges interhumains sont fréquents (ce qui n’est pas le cas pour les pathogènes zoonotiques)

• Les charges bactériennes sont élevées et associées avec un état de bonne santé

– Ici le risque est associé à la prévalence de l’antibiorésistance dans les flores humaines

Problème de santé publique:

les échanges entre l’animal et l’homme de bactéries commensales ou de pathogènes opportunistes

devenus résistants Principale préoccupation:

Principale préoccupation:

Resistance aux antimicrobiens de dernier recours Resistance aux antimicrobiens de dernier recours pour les infections nosocomiales à G+

pour les infections nosocomiales à G+

 Enterococcus faeciumEnterococcus faecium

Bactéries commensales

“Low carriage of resistant strains by human

should be a public health goal in much the

same way as a normal blood pressure and a

low serum cholesterol” (Lester et al. 1990)

Nécessité d’une surveillance des

bactéries commensales

Bactéries surveillées

Zoonotiques Indicatrices

Salmonella spp

Campylobacter spp Escherichia coli

(Gram négatif) Enterococcus spp (Gram positif)

Les bactéries commensales indicatrices

• L’évaluation du niveau de sensibilité aux

antibiotiques dans la flore fécale permet d’apprécier la pression de sélection des AB

– Enterococci (Enterococcus faecium & Enterococcus faecalis)

• Utilisé comme bactérie indicatrice des Gram positif