MISE AU POINT
CH3
CH3 CH3
CH3 CH3
CF3
CH3 CH3
CH3 0
0 0 0 0
0 0
N
N
N N
N N
N
S S
S
O O
O
O
NH NH
NH
CH3 CH3 0 0
N
N S
O NH
N S
O NH H3C – O
H3C
Oméprazole Rabéprazole
Pantoprazole
Ésoméprazole
Lansoprazole
F F
Figure. Structure chimique des inhibiteurs de la pompe à protons.
(flèches bleues et rouges : chaînes latérales, flèches vertes : noyau pyridine C5H5N).
Les inhibiteurs de la pompe à protons exposent-ils
à des risques allergiques ?
Are proton pump inhibitors at risk for allergies?
G. Dutau*
* Allergologue, pédiatre, pneumo- logue, Toulouse.
Contexte
Médicaments les plus prescrits, les inhibiteurs de la pompe à protons (IPP) ont amélioré le traitement des affections digestives associées à une hyper acidité gastrique, comme le reflux gastro- œsophagien (RGO), les ulcères gastriques et duodénaux, les troubles gastriques liés à la prise d’aspirine ou d’anti-inflam- matoires non stéroïdiens, mais aussi des manifesta- tions extradigestives du RGO. Si leur tolérance est généralement considérée comme très bonne, des réactions allergiques ont cependant été décrites au début des années 1990, allant de réactions modé- rées à une anaphylaxie. L’objectif de cette mise au
point est de préciser les données épidémiologiques, le diagnostic, et la conduite à tenir en cas de suspicion d’une allergie aux IPP.
Définitions
Les IPP sont des benzimidazoles substitués qui affectent une structure commune (figure). Ils inhibent l’action de la H+/K+-ATPase, pompe à protons située au pôle apical des cellules pariétales de l’estomac, avec, in fine, la sécrétion d’ions H+ depuis le milieu intraca- nalaire vers la lumière gastrique en échange d’ions K+. Le blocage de l’activité enzymatique, dose-dépendant,
rapidement un allergologue qui déterminera le ou les IPP utilisables. La structure chimique des IPP explique les réactions croisées : réactivité croisée générale (réactions croisées entre tous les IPP), réactivité croisée partielle par analogie structurale (entre oméprazole et pantoprazole, mais pas au lansoprazole ; entre lansoprazole et rabéprazole, mais pas à l’oméprazole ni au pantoprazole). La prise d’un IPP (lansoprazole) pourrait compromettre le contrôle de l’asthme, surtout chez les enfants. Une induction de tolérance orale peut être envisagée.
Allergies IgE- dépendantes Toxidermies Anaphylaxie
Summary
Proton pump inhibitors (PPI) are responsible for immediate or delayed hypersensitivity reactions. Given the high prescription of these mole- cules, the frequency of these reactions is probably underes- timated, and mild to moderate forms are often unknown or unreported. In the event of any hypersensitivity reaction to PPIs, this therapeutic class should be discontinued and the patient should be to referred to an allergist who will determine the applicable PPI promptly.
The chemical structure of PPI explains the cross reactions:
general cross-reactivity by structural analogy (between omeprazole and pantopra- zole, but not with lansopra- zole, between lansoprazole and rabeprazole but not with omeprazole nor pantoprazole).
Taking PPI (lansoprazole) may compromise the control of asthma, especially in children.
Induction of oral tolerance may be considered.
Keywords
Drug allergy
Proton pump inhibitors Allergy
Drug eruption Anaphylaxis
dure environ 18 heures, puis les unités H+/K+-ATPase se reconstituent. Le pH du liquide gastrique est de 1, alors que celui du sang est de 7,3. La prise d’aliments est le principal stimulant de la pompe à protons (1).
Perspectives historiques
Depuis l’introduction de l’oméprazole, plusieurs autres IPP sont apparus sur le marché. Le dexlansoprazole, image en miroir de la molécule du lansoprazole tel qu'il est commercialisé aux États-Unis, n’est pas dis- ponible en Europe. En 1989, après 6 ans d’expérience clinique et plus de 13 000 patients traités avec des doses quotidiennes pouvant aller jusqu’à 360 mg, la fréquence des réactions indésirables n’était pas supérieure à celle des antagonistes des récepteurs H2 et au placebo, l’incidence des rashs étant estimée à 0,5 % (2, 3).
Au début du mois d’octobre 2017, une requête effectuée sur PubMed avec le terme “proton pump inhibitors allergy” fournissait 20 pages de références totalisant 790 articles, mais ils étaient loin de tous correspondre à des allergies. Toutefois, le nombre de ces références traduit nos préoccupations face à l’augmentation des réactions d’hypersensibilité. Les premières publications datent de 1988 (2 articles) et 1992 (3 articles), pour culminer à 75 (en 2014) et 76 (en 2015). Au début, des cas individuels (4-7) étaient rapportés, puis des séries ont été publiées, une des plus importantes étant celle de T. Lobera et al. (8).
Revue de la littérature
La revue de la littérature illustre les principaux tableaux cliniques possibles, les stratégies diagnos- tiques et les modalités des réactions croisées (4-12).
Le premier cas d’allergie à un IPP n’est pas celui rapporté par M.R. Haeney (4), car son patient pré- sentait des épisodes d’angio-œdème et d’urticaire provoqués par les capsules d’oméprazole et non par les granules d’oméprazole gastro-protégés qui, ingérés seuls, ne provoquaient aucun symptôme.
Le test de provocation par voie orale (TPO) réalisé avec les granules était négatif, mais le patient refusa un TPO avec la capsule seule ! On soupçonna
alors une allergie à la gélatine constitutive de la capsule1. Le premier cas indiscutable d’allergie à l’oméprazole a été décrit en 1994 par H.A. Bowlby et G.R. Dickens (5) : difficultés respiratoires récur- rentes avec toux et wheezing, associées à un angio- œdème modéré et à une urticaire.
En 1996, J.P. Ottervanger et al. (6) ont rapporté le cas d’un homme de 47 ans qui, 6 mois plus tôt, avait développé une urticaire récidivante alors qu’il était traité par oméprazole pour des troubles digestifs (nausées, vomissements, douleurs abdominales).
Après avoir arrêté de lui-même l’oméprazole, il fut hospitalisé pour des troubles digestifs et reçut alors 40 mg d’oméprazole i.v., ce qui provoqua rapidement une anaphylaxie avec perte de conscience nécessi- tant une réanimation intensive. Les prick tests (PT) étaient positifs à l’oméprazole, suggérant une réac- tion IgE-dépendante. Ultérieurement, des cas ont été décrits avec d’autres IPP.
En 2009, le premier cas pédiatrique est celui d’un garçon âgé de 14 ans, hospitalisé pour anaphylaxie aiguë avec chute tensionnelle (50/30 mmHg) nécessitant une réanimation intensive (adrénaline intramusculaire, diphénhydramine i.v., méthylpred- nisolone, remplissage vasculaire, nébulisations d’albutérol et oxygénothérapie) [9]. Deux jours auparavant, il avait subi une gastroscopie qui, montrant une gastrite et un ulcère antral, justifia la prescription d’oméprazole : les symptômes d’ana- phylaxie survinrent 2 heures après la première dose de cet IPP. Deux mois auparavant, il avait reçu de l’oméprazole pendant 7 jours pour dyspepsie sans incident particulier. Les PT étaient négatifs pour l’oméprazole. En revanche, les intradermoréactions à une concentration de 4 mg/ml pour l’oméprazole et à 30 mg/ml pour le lansoprazole en solution saline étaient positives, avec des indurations mesurant respectivement 12 × 10 mm et 8 × 7 mm, associées à un érythème.
Une série de 9 cas d’allergie immédiate à l’omé- prazole (8) nous rappelle que l’apparition des symp- tômes est très majoritairement immédiate (8 cas),
1 L’allergie IgE-dépendante à la gélatine, parfois désignée par E 428 ou E 441, est présente dans de nombreux vaccins, des produits de remplissage vasculaire, l’érythropoïétine, des suppositoires, des capsules pour médicaments oraux, et même des confiseries. Elle a surtout été décrite au Japon.
MISE AU POINT
les signes n’apparaissant qu’au bout de 4 heures dans un seul cas. Il s’agissait de réactions allant de l’urticaire avec ou sans angio-œdème (7 cas) à l’ana- phylaxie sévère (2 cas). Les PT et les intradermo- réactions étaient positifs à l’oméprazole 8 fois. Ces tests étaient également positifs au pantoprazole, 4 fois, mais toujours négatifs au lansoprazole. Admi- nistré aux 9 patients, le lansoprazole fut bien toléré dans 8 cas (89 %). En revanche, les 3 patients qui reçurent du pantoprazole développèrent une urticaire généralisée. En conclusion, selon T. Lobera et al. (8), le lansoprazole semblait une bonne alternative théra- peutique chez les patients allergiques à l’oméprazole, mais les données ultérieures ont montré que le profil des réactions croisées était plus complexe (10-11).
Avec 2 nouveaux cas d’allergie à l’oméprazole, E. Degache et al. (10) confirment que les IPP peuvent provoquer des symptômes d’allergie allant de réactions modérées (urticaire généralisée simple) jusqu’au choc anaphylactique menaçant le pronostic vital (6-11). Il est possible que les réactions légères à modérées (prurit, rash, urticaire) ne soient pas tou- jours signalées par les patients ou rapportées par les médecins, ce qui peut expliquer une surestimation des réactions sévères (en règle générale publiées) et une sous-estimation des réactions légères à modé- rées (non signalées).
En pratique, après une réaction allergique, même légère, à un IPP, le risque de récidive après une nou- velle prise est élevé, ainsi que le risque de réaction croisée (11).
En dehors des réactions d’allergie immédiate, les IPP exposent à des réactions d’hypersensibilité retardée (12, 13).
Signes cliniques et diagnostic
Symptômes
Les signes et symptômes de l’hypersensibilité aux IPP sont d’abord ceux de l’allergie immédiate IgE- dépendante, mais on peut observer des symptômes d’hypersensibilité non immédiate.
Les symptômes des réactions d’allergie immédiate sont cutanés, à type de rash, de prurit, de douleurs abdominales, d’angio-œdème et d’urticaire. Plusieurs cas d’anaphylaxie (5-10), souvent sévères, mettant en jeu le pronostic vital (10) ont été décrits (voir
“Revue de la littérature”, p. 14). Devant une réaction d’hypersensibilité immédiate à un IPP, il faut éviter toute molécule de cette classe jusqu’aux conclusions de l’allergologue.
Les réactions d’hypersensibilité retardée sont esti- mées à 0,5 % (12). La toxidermie la plus fréquente est l’érythème maculopapuleux. Des réactions sévères de type DRESS2 (Drug Reaction with Eosino- philia and Systemic Symptoms) et de nécrolyse épi- dermique toxique (syndrome de Stevens-Johnson et syndrome de Lyell) sont possibles. Les IPP peuvent provoquer une néphrite interstitielle aiguë, associée à un état subfébrile et, plus rarement, des douleurs articulaires ou une hyperéosinophilie sanguine. Des réactions à la suite d’une exposition professionnelle ont été décrites, à type de réactions cutanées retar- dées et de lupus induit (14). L’intervalle entre le début de l’exposition et l’apparition des symptômes de toxidermie est variable, par exemple 4 à 14 jours en ce qui concerne l’exanthème maculopapuleux, 7 à 21 jours pour le syndrome de Stevens-Johnson, 2 à 6 semaines pour celui de Lyell/DRESS…
Diagnostic
◆Tests cutanés
Exploration de l’hypersensibilité immédiate La positivité des tests cutanés à lecture immédiate (≤ 20 minutes), PT et/ou intradermoréaction, évoque un mécanisme IgE-dépendant, même si l’on ne dispose pas en routine d’un dosage des IgE dirigées contre les IPP3 (15). On estime que ces IgE sont associées à une structure protéique porteuse (haptène). Il faut effectuer les tests cutanés à distance d’un épisode d’anaphylaxie, après 7 jours d’arrêt des antihistami- niques H1. Les PT et les intradermoréactions sont réa- lisés avec les formes injectables des IPP4, les PT étant effectués à la dilution utilisée pour les intradermoré- actions. Les réactions cutanées irritatives sont élimi- nées devant la négativité des tests cutanés témoins.
Concernant les PT, la réaction obtenue à 20 minutes, par comparaison avec les témoins (histamine et sérum physiologique) est positive si la papule, d’au moins 3 mm, est entourée d’un érythème.
Pour les intradermoréactions (à 1/10, 1/100 et 1/1 000 poids/volume), on injecte 0,02 ml du médicament, la réaction étant positive au bout de 20 minutes si son diamètre est supérieur d’au moins 3 mm à celui de la papule d’injection.
2 Y penser s’il existe de la fièvre, un syndrome inflammatoire, des adénopathies, une atteinte hépatique (ALAT > 2 fois la norme), une éosinophilie supérieure à 1 500/mm3.
3 Dans l’observation de P. González et al., un système de dosage immuno enzymatique des IgE anti-IPP avait été développé spécia- lement (15).
4 Si on ne dispose pas d’une forme injectable d’IPP, il faut essayer de se la procurer à l’étranger.
La sensibilité des PT est faible et, s’ils sont négatifs, il faut effectuer les intradermoréactions à des dilu- tions progressives. Si les symptômes ont été sévères (anaphylaxie), il n’est pas possible d’exclure une réaction indésirable pouvant survenir au décours de l’intradermoréaction, ce qui conduit à utiliser des dilutions fortes (1/1 000).
La valeur prédictive négative des PT et des intra- dermoréactions aux IPP est bonne : selon les données de la littérature, les TPO sont majoritairement néga- tifs si les tests cutanés l’ont été (7). En revanche, la valeur prédictive positive est mal connue car, si les tests cutanés ont été positifs, les TPO ne sont généralement pas réalisés car ils peuvent être suivis de réactions très sévères (15).
Exploration de l’hypersensibilité retardée L’exploration des réactions d’hypersensibilité retardée est fondée sur les tests épicutanés (ou patch-tests), les PT et l’intradermoréaction. Les tests utiles sont variables en fonction de chaque toxidermie.
Les tests épicutanés sont réalisés avec les IPP sous forme intraveineuse (i.v.), s’il en existe, ou avec les IPP apportés par le patient et dilués à 30 % dans de la vaseline. Ils sont lus à 48 et 72 (ou 96) heures. Ils sont cotés selon la présence ou non d’un érythème, d’un œdème, de vésicules, coalescentes ou non, et de bulles (de + à +++, selon le score international du Contact Dermatitis Research Group). Il faut éga- lement palper la réaction.
Les PT, réalisés comme indiqué ci-dessus (“Explo- ration de l’hypersensibilité immédiate”), sont lus à l’issue de 20 minutes et de 24 à 48 heures, à la recherche d’une réaction retardée (papule érythé- mateuse).
Les intradermoréactions, uniquement effectuées avec le médicament injectable (0,02 ml), sont utiles dans les formes non graves de toxidermies. La réac- tion est positive si, au bout de 20 minutes, son dia- mètre est supérieur d’au moins 3 mm à celui de la papule d’injection. Comme pour les PT, des réactions retardées sont possibles au bout de 24 à 48 heures.
Les tests épicutanés sont contre-indiqués au cours des chocs anaphylactiques car ils peuvent provoquer à nouveau un choc.
◆Tests de provocation
Les TPO font appel à des doses d’IPP que l’on aug- mente progressivement, sous surveillance médicale étroite dans un milieu possédant toutes les res- sources de réanimation. Lorsque les tests cutanés, PT et/ou intradermoréactions sont positifs, les TPO
peuvent être évités, compte tenu de leur risque non négligeable. Dans la série de T. Lobera et al., les protocoles étaient les suivants : oméprazole (5, puis 10 puis 20 mg), lansoprazole (3,25, puis 7, 5 puis 15 mg), pantoprazole (5, puis 10 puis 20 mg), avec un espacement de 1 heure entre chaque dose jusqu’à l’obtention de la dose thérapeutique (8).
En pratique, la positivité des tests cutanés permet d’éviter les TPO. Si les tests cutanés sont négatifs, les IPP fortement suspectés et les symptômes sévères, les TPO sont le plus souvent récusés. D’après la lit- térature récente, ils sont d’ailleurs souvent refusés par les patients.
◆Autres examens
Les dosages d’IgE, rarement pratiqués en dehors d’études spécifiques, semblent peu fiables. L’expé- rience du test d’activation des basophiles humains est limitée. La tryptase sérique a été dosée dans certaines observations de choc anaphylactique, son augmentation étant considérée par les auteurs comme un critère de réaction immédiate IgE- dépendante.
Réactions croisées
Il existe 3 sortes de réactivité croisée entre les IPP :
➤ une réactivité croisée générale (réactions croi- sées entre tous les IPP) ;
➤ une réactivité croisée partielle par analogie structurale (entre oméprazole et pantoprazole, mais pas au lansoprazole ou encore entre lanso- prazole et rabéprazole mais pas à l’oméprazole ni au pantoprazole) ;
➤ une absence de réactivité croisée.
La réactivité croisée générale serait due à la présence du noyau pyridine commun à tous les IPP (10, 12).
La réactivité sélective serait due à la nature de la chaîne latérale variable (figure, p. 13).
Effets indésirables particuliers : diminution du contrôle
de l’asthme et IPP
Les IPP pourraient diminuer le contrôle de l’asthme aussi bien chez les adultes que chez les enfants.
Une étude portant sur le lansoprazole versus placebo au cours des RGO latents chez les enfants atteints d’asthme mal contrôlé montrait que le lansoprazole n’améliorait ni le score ACQ (Asthma Control Questionnaire), ni les paramètres fonction- Références
bibliographiques
1. Pompe H+/K+ – ATPase.
In : https://www.pharmaco- rama.com/pharmacologie/
m e d i c a m e n t s - e l e m e n t s / hydrogene-pompe-hk-atpase-in- hibiteurs/pompe-hk-atpase/
2. Sölvell L. The clinical safety of omeprazole. Scand J Gastroen- terol Suppl 1989;166:106-10.
3. Nelis GF. Safety profile of omeprazole. Adverse events with short-term treatment. Diges- tion1989;44(suppl.):68-76.
4. Haeney MR. Angio-edema and urticaria associated with ome- prazole. BMJ 1992;305(6858):870.
5. Bowlby HA, Dickens GR.
Angioedema and urticaria asso- ciated with omeprazole confirmed by drug rechallenge. Pharmaco- therapy 1994;14(1):119-22.
6. Ottervanger JP, Phaff RA, Ver- meulen EG, Stricker BH. Anaphy- laxis to omeprazole. J Allergy Clin Immunol 1996;97(6):1413-4.
7. Galindo PA, Borja J, Feo F et al. Anaphylaxis to omeprazole.
Ann Allergy Asthma Immunol 1999;82(1):52-4.
8. Lobera T, Navarro B, Del Pozo MD et al. Nine cases of ome- prazole allergy: cross-reactivity between proton pump inhibitors.
J Invest Allergol Clin Immunol 2009;19(1):57-60.
9. Tayman C, Mete E, Catal F, Tonbul A. Hypersensitivity reac- tion to omeprazole in a child. J Invest Allergol Clin Immunol 2009;19(1):76-7.
10. Degache E, Pralong P, Jacquier JP et al. Hypersensibilité immé- diate allergique à l’oméprazole et sensibilisations croisées. Rev Fr Allergol 2017;57:351-2.
11. Nand N, Dsouza S, Batra N, Chauhan V, Yadav M. Intrave- nous pantoprazole-induced near fatality. J Assoc Physicians India 2015;63(6):96.
12. Bergmann M, Ribi C. Hypersen- sibilité aux inhibiteurs de la pompe à protons. Rev Med Suisse 2012;337:830-5.
13. Otani IM, Banerji A. Imme- diate and Delayed Hypersensi- tivity Reactions to Proton Pump Inhibitors: Evaluation and Mana- gement. Curr Allergy Asthma Rep 2016;16(3):17.
14. DeKoven JG, Yu AM. Occupa- tional airborne contact derma- titis from proton pump inhibitors.
Dermatitis 2015;26(6):287-90.
15. González P, Soriano V, López P, Niveiro E. Anaphylaxis to proton pump inhibitors.
Allergol Immunopathol (Madr) 2002;30(6):342-3.
MISE AU POINT
nels respiratoires, et qu'il était associé à davantage d’infections respiratoires (16). En 2015, J.E. Lang et al. ont montré que le contrôle de l’asthme était compromis par la prise de lansoprazole pendant 6 mois chez les enfants asthmatiques ayant le phénotype faible métaboliseur CYP2C19, com- parativement aux bons métaboliseurs (p < 0,01) [17]. L’explication était une augmentation de la sus- ceptibilité aux infections (18). Par ailleurs, l’action d’une méthylarginine particulière, inhibitrice de la NOS (NO synthétase), générée dans le parenchyme pulmonaire, favoriserait l’inflammation et l’hyper- réactivité bronchique (18).
Traitement
Il faut immédiatement arrêter les IPP chez tout patient qui a une réaction d’hypersensibilité à cette classe thérapeutique, jusqu’à l’obtention d’un dia- gnostic allergologique précis. Un protocole de désen- sibilisation rapide a été proposé pour l’oméprazole : à partir d’une dose de 0,001 mg, une dose totale de 16 mg a été atteinte au bout de 5 ou 6 heures, soit une dose cumulée de 32,6 mg ; la pleine dose
d’oméprazole a pu être ensuite administrée sans inci- dent (19). À la suite de cette induction de tolérance, la positivité de l’intradermoréaction a significative- ment diminué (19). Le traitement des symptômes sort du cadre de cette revue : les an aphylaxies doivent être traitées en unité de soins intensifs, selon les recommandations actuelles (adrénaline en intramusculaire, remplissage vasculaire, corti- coïdes i.v., bronchodilatateurs, oxygénothérapie).
Conclusion
Les IPP sont responsables de réactions d’hypersen- sibilité immédiate ou retardée. Certaines d’entre elles (anaphylaxies, toxidermies) sont sévères, voire létales. Compte tenu du très grand nombre des prescriptions, la fréquence de l’allergie aux IPP pourrait augmenter car leurs symptômes légers à modérés peuvent être ignorés, ou non signalés. En cas de réaction aux IPP, le médicament doit être immédiatement arrêté et un allergologue rapide- ment consulté pour déterminer quel IPP peut être utilisé. Une induction de tolérance orale peut être
efficace. ■ G. Dutau déclare ne pas avoir
de liens d’intérêts.
>> Références
16. Writing Committee for the American Lung Association Asthma Clinical Research Centers, Holbrook JT, Wise RA, Gold BD et al. Lansoprazole for children with poorly controlled asthma: a randomized controlled trial. JAMA 2012;307(4):373-81.
17. Lang JE, Holbrook JT, Mougey EB et al.; American Lung Associa- tion-Airways Clinical Research Centers. Lansoprazole is asso- ciated with worsening asthma control in children with the CYP2C19 poor metabolizer phenotype. Ann Am Thorac Soc 2015;12(6):878-85.
18. Sukhovershin RA, Ghebrema- riam YT, Cooke JP. Lansoprazole worsens asthma control in poor metabolizers: is nitric oxide involved ? Ann Am Thorac Soc 2015;12(7):1109-10.
19. Confino-Cohen R, Goldberg A. Anaphylaxis to omeprazole:
diagnosis and desensitization protocol. Ann Allergy Asthma Immunol 2006;96(1):33-6.
Participez à l’enquête nationale sur la place
de l’immunothérapie allergénique dans la rhinite allergique
La rhinite allergique est une pathologie très fréquente dans la pratique ORL et sa prise en charge repose sur des recommandations nationales et internationales.
Ces dernières mentionnent la place de l’immunothérapie allergénique lorsque les traitements symptomatiques ne su� sent plus.
L’objectif de ce questionnaire est de mieux identifi er, répertorier et analyser les pratiques des ORL en ce qui concerne la prise en charge de la rhinite allergique et leur intérêt pour l’immunothérapie allergénique.
Nous vous remercions de bien vouloir consacrer quelques minutes de votre temps pour compléter ce questionnaire, disponible à l’adresse :
enquete.edimark.fr/rhinite-allergique
Comité scientifi que : Pr André Coste (ORL, CHI de Créteil), Pr Louis Crampette (ORL, CHU de Montpellier), Dr David Ebbo (ORL, Issy-les Moulineaux), Pr Roger Jankowski (ORL, CHU de Nancy), Pr Olivier Malard (ORL, CHU de Nantes), Pr Justin Michel (ORL, CHU de Marseille), Dr Geoffrey Mortuaire (ORL, CHRU de Lille), Pr Jean-François Papon (ORL, Le Kremlin-Bicêtre), Pr Elie Serrano (ORL, CHU de Toulouse), Dr Alain Thillay (allergologue, Joué-Lès-Tours)
Enquête proposée Sous l’égide de
avec le soutien institutionnel du laboratoire ALK
Flashez ce code pour accéder à l’enquête
ORION
ORL et ImmunOthérapie allergéNique17112-09/17
