PROTECTION DE FONCTIONS : ... 2 ALCOOLS , DIOLS, ALDEHYDES ET CETONES ... 2
I- PROTECTION DU CARBONYLE DES ALDEHYDES ET CETONES ... 2
1- PROTECTION : Réaction d’acétalisation des aldéhydes et cétones 2
C=O + diol ou 2 alcools == H+== acétal + H2O
EQUILIBRE déplacé par élimination d'eau grâce à un Dean Stark ( introduction de toluène ) éthane diol privilégié pour la protection ( favorisée thermodynamiquement )
2- DEPROTECTION : régénération de C=O par la réaction inverse 5
acétal + H2Oexcès ==H+== C=O + diol ou 2 alcools
3- Protection-Déprotection des diols 5
propanone + diol ==H+== acétal + H2O la propanone protège le diol.
II- PROTECTION DU GROUPE ALCOOL ... 6
1- Obtention d’éthers 6
1-A-PROTECTION 6
Réactions de Williamson : CH3I pour protéger le phénol
Benzyl - I pour alcool ordinaire en SN1
1-B-DEPROTECTION 6
3 méthodes : 1° HI ; 2° BCl3 ; 3° hydrogénolyse des éthers de benzylze
2- La DHP pour protéger les alcools sur un exemple 7
DHP = DiHydroPyranne DHP + alcool --H+--> acétal 1° étape : H+ donne le C+ le plus stable La déprotection ne régénère pas la DHP
3- Le pouvoir régiosélectif des éthers silylés 8
3-A-PROTECTION PAR L’ETHER SYLILE 8
R - OH + Cl - Si (R')3 -- SN2, base faible --> R - O - Si (R')3
3-B-DEPROTECTION : 9
Action de HF: 1°) action de H+ 2°) SN2 par F- sur Si (R')3
3-C-REGIOSELECTIVITE LIEE A L’ENCOMBREMENT STERIQUE 9
Plus les R' sont encombrés, plus les alcools primaires peu encombrés sont ciblés <=> possibilité de protéger sélectivement les alcools primaires.
La déprotection a lieu prioritairement sur les groupes Si(R')3 les moins encombrés.
PROTECTION DE FONCTIONS :
ALCOOLS , DIOLS, ALDEHYDES ET CETONES
Nous avons appris dans le chapitre précédent que les alcools et les aldéhydes sont oxydables, et que les esters et les aldéhydes et cétones peuvent être réduits. Mais si dans une molécule, nous souhaitons oxyder un alcool, sans oxyder un aldéhyde, ou l’inverse, ou si nous souhaitons réduire un ester, sans réduire un aldéhyde ou une cétone… comment faire ???
La réponse se trouve dans ce chapitre : il est possible de PROTEGER une fonction de l’action des oxydants ou réducteurs ( par exemple ), et par la même occasion, des milieux basiques, ou de beaucoups d’autres réactifs, puis de régénérer la fonction protégée, après action sur le reste de la molécule, étape appelée déprotection.
On pourra parler de méthode de protection si et seulement si il existe une méthode spécifique de régénération de la fonction initiale.
I- PROTECTION DU CARBONYLE DES ALDEHYDES ET CETONES
1- PROTECTION : Réaction d’acétalisation des aldéhydes et cétones
L’oxygène d’un alcool est un nucléophile ( faible ) :
Le carbone des aldéhydes et cétones est électrophile :
On peut donc a priori faire réagir un alcool sur un aldéhyde ou une cétone par addition nucléophile. En simple mélange, la réaction est TRES TRES lente, … inexistante …
Compte tenu de la faible activité nucléophile des alcools, on doit ACTIVER l’électrophilie du carbone de C=O grâce à l’action préalable de H+. L’addition électrophile aura alors lieu. H+ est un catalyseur INDISPENSABLE de la réaction.
Intermédiaire difficile à isoler : la réaction se
poursuit invariablement. comme en milieu oxydant ou réducteur
Mécanisme : La première étape est l’étape de catalyse A/B. Toutes les étapes sont des EQUILIBRES.
O
H+
O+ H
C+ O H
O
H O+
H
A / B
élimination C+
+
O O H2O+
OH
O+ O addition H
nucléophile
H+
+
O O
acétal A / B
OH ou
O
H O
hémiacétal prototropie
O H2 + O
O+ O H
addition nucléophile
O
H O+
H
+
H+(H+)
Bilan : R1R2C=O + 2 RO-H = H2O + R1R2C(OR)2
On peut réaliser cette réaction d’acétalisation à partir de diols : on obtient alors un acétal cyclique, la réaction est thermodynamiquement favorisée dans ces conditions , d’un point de vue entropique. Le diol classique, le plus utilisé, est l’éthane diol, mais cela fonctionne avec tous les diols possibles.
O
O
H OH
H+ O O
+
H2O+
Mécanisme :
Le mécanisme est une succession d’étapes toutes équilibrées : il s’agit donc d’une réaction en équilibre. Pour la rendre totale, on peut éliminer l’eau formée au fur et à mesure, grâce à un ingénieux appareil
Appareillage de Dean Stark :
1 1 1
2 3
45 6
7 8 9
1 10
2 3
456
7 8 9
1 1 0
phase la plus dense éliminée, souvent , H2O produit
retour de la phase la moins dense dans le ballon
réactifs, produits + solvant organique
=> hétéroazéotrope
=> élimination de H2O
On retient :
Pour déplacer l’équilibre vers la formation de l’acétal, on élimine l’eau formée au fur et à mesure dans un appareil de Dean-Stark.
L’introduction d’un solvant organique inerte, non miscible à l’eau, dans le ballon, favorise l’élimination d’eau, par formation d’un hétéroazéotrope à basse température.
Grâce à cet appareil, l’équilibre d’acétalisation peut être déplacé vers la droite par élimination du produit H2O.
Les graduations permettent de surveiller le niveau de la phase aqueuse pour stopper la réaction lorsqu’il ne monte plus.
Le robinet permet d’évacuer l’eau , de telle sorte que son niveau ne monte pas trop et qu’il n’y ait pas de risque qu’elle retourne dans le ballon
T
100°C
Téb
0 1 xH2O
1 0
xtoluène
2- DEPROTECTION : régénération de C=O par la réaction inverse
La réaction précédente, en équilibre, est renversable : en partant de l’acétal ou hémiacétal, toujours en catalyse acide, mais en présence d’un excès d’eau , on régénère l’aldéhyde ou cétone ET les alcools, selon le mécanisme inverse ci-dessous :
O O H+ O O+ H
C+
O OH O+ OH
O OH
O+ H H O
H + OH
OH O+
H O
H OH
H+
+
O
A/B élim.
add.
nucléophile
A/B prototropie élim.
A/B
O H H
+
(H+)
Bilan : R1R2C(OR)2 + H2O = R1R2C=O + 2 ROH
Ainsi la formation d’acétal constitue une méthode de protection des aldéhydes et cétones ( les acétals sont stables en milieu basique et oxydant ou réducteur ) . Grâce à la renversabilité de la réaction, on peut régénérer le groupe lorsque nécessaire, solution aqueuse ( Eau en excès ) acide ( H+ catalyseur ).
3- Protection-Déprotection des diols
Les bilans précédents montrent que non seulement le groupe carbonyle C=O est régénéré lors de la déprotection, mais les groupes alcools introduits sont régénérés aussi ! Ainsi cette méthode est aussi une méthode de protection des diols . Voici ci-dessous une mise en application. Le composé carbonylé souvent utilisé pour protéger le diol est la propanone (aussi appelée acétone)
O H
OH
OH
+
OH+
O O
OH
+
H2OO O
OH PCC
(Sarret-Collins)
O O
O
O O
O H2O, H+
Reflux HO
OH
O
+
OII- PROTECTION DU GROUPE ALCOOL 1- Obtention d’éthers
Les éthers sont utilisés comme solvants : ce sont donc des molécules quasi inertes en tous milieux. C’est la déprotection qui demandera des conditions très particulières, qui permet de les détruire.
1-A-PROTECTION
La réaction est connue : c’est la réaction de Williamson :
Cas particulier de la protection du groupe OH du phénol :
OH K+ HO- O-,K+ H3C I
SN2 A/B
O CH3
+
I-éther méthylé
Cas général de la protection de tout groupe OH, de tout alcool, sous forme d’éther benzylique (noté Bz )
OH
+
O-+
I
SN1 ou SN2
O
+
I-éther benzylique N-
LDA A/B
N H
OH
I H2C+
O+ H
N
O
+
I-OU
En réalité une base faible suffit souvent, car le dérivé halogéné source réagit facilement en SN1, fournissant un carbocation qu’un alcool ordinaire est tout à fait capable d’attaquer très efficacement. La base faible non nucléophile introduite (exermple triéthyl amine, ou pyridine) permet de récupérer le proton.
1-B-DEPROTECTION
La déprotection s’effectue par action de HI, ou BCl3 , acide de Lewis.
Action de H-I sur l’éther méthylé :
O CH3 H I O+ CH3
H
+
I-O H
+
H3C IEn effet, l’attaque de I- est inenvisageable sur le groupe benzène .
Dans le cas de l’éther benzylique, après la protonation par H-I :
O+ H
C
H2 + C H+
O
+
H
carb ocatio n TO UJO UR S plus stab le qu e celui i ssu de l'al co ol protég é
I- I
La déprotection par BCl3 a lieu selon le mécanisme suivant :
O Cl B
Cl Cl
rupture de la liaison la plus fragile, car donnant le C+ le plus stable
O B O
O 3
+
3 ClO H2 3
3
OH
+
B OHOH OH
Les éther benzyliques sont parfois déprotégés par Hydrogénolyse c'est-à-dire par action du dihydrogène gazeux, sur une catalyseur métallique pulvérulent, à pression et température ambiante, c'est-à-dire les mêmes conditions que l’addition de H2 sur un alcène.
Le bilan est le suivant :
(Pd)
R – O – CH2 - Ph + H2 R – O – H + H – CH2 – Ph toluène
2- La DHP pour protéger les alcools sur un exemple Montrons le rôle de la DHP sur un exemple d’application :
O
But : Obtenir l'organomagnésien de Br
OH
Etape 1 : protection de la fonction alcool qui détruirait l'organomagnésien en formation
DHP Di Hydro Pyrane
+
H+ OH+ ouCH+ O
CH+
ou O O+
ultra minoritaires car peu stables MAJORITAIRE car stabilisé par résonance
Br OH
O O+ Br H O
O Br
+
H+
et le faire réagir sur CO2
Acétal
Stable en milieu oxydant et basique
Etape 2 : Allongement de la chaine carbonée O
O Br
+
Mg anhydreéther OO Mg Br
CO2
( carboglace ) O
O
O
O Mg Br H2O, H+
Hydrolyse acide O
O
O
OH
+
Mg2++
Br-Etape 3 : déprotection de la fonction alcool
O
O
O
OH
H+
O
O+
O
OH H
O
O
OH H
CH+
O
+
O+ O
H2 O
OH2+
OH+ OH
CH+ OH
OH
O+ OH
H O
OH
+
H+O H2 Bilan :
O
O
O
OH O H2
H+
O
O
OH H
O
+
OH3- Le pouvoir régiosélectif des éthers silylés
Cette protection / déprotection fonctionne grâce à l’ordre des forces de liaisons suivante : Si – F > Si – O > Si – Cl Le chlorure de trialkyllsilane
Cl – Si (R)
3 permet de fixer le groupe -Si(R)3 sur l’oxygène de l’alcool à protéger,par SN
2.3-A-PROTECTION PAR L’ETHER SYLILE
R OH
+
Cl SiR1 R2 R3
imidazole
N NH
Si R1
R2 R3
R O+
H
+
Cl-DMF Cl-, HN+ NH
Si R1
R2 R3
R O
+
La réaction est plus rapide dans le DMF. Elle peut être menée aussi dans le dichlorométhane, ou le THF, car ainsi le sel de chlorure d’imidazolium précipite ( meilleure séparation ), mais la réaction y est plus lente.
Base faible
3-B-DEPROTECTION :
Si R1
R2 R3
R O
+
H F SiR1 R2 R3
R O+
H
+
F- SiR1 R2 R3
F
+
R OH3-C-REGIOSELECTIVITE LIEE A L’ENCOMBREMENT STERIQUE
En raison des mécanismes SN2, tant de la protection que de la déprotection, la méthode est très sensible à l’encombrement stérique et permet, d’une part de protéger prioritairement les alcools primaires, en utilisant un chlorure de tri alkyl silane encombré, et d’autre part de déprotéger prioritairement O – Si la moins encombrée, pour la même raison.
Les groupes trialkylsilanes fréquemment utilisés sont les suivants :
Triméthylsilyle t-butyldiméthylsilyle Tri Isopropylsilyle t-butyldiphénylsilyle TMS TBDMS ou TBS TIPS TBDPS
Ces groupes sont classés ici par ordre de réactivité décroissante, du plus réactif au moins réactif, que ce soit sous forme chlorure ou sous forme oxyde.
Par exemple le chlorure de TBDMS sera seulement réactif avec un alcool primaire, permettant ainsi de différencier en protection, un alcool primaire d’un alcool secondaire :
Après la protection de l’alcool primaire, on pourra ici par exemple, oxyder l’alcool secondaire en cétone, puis régénérer l’alcool primaire, resté intact.
Si CH3
CH3
CH3 Si
CH3 CH3
CH3 CH3
CH3 Si
CH3 CH3
CH3 Si
CH3 CH3 C
H3 CH3
C
H3 CH3
EXERCICES PROTECTION DE FONCTIONS ( ALCOOLS, DIOLS , ALDEHYDES ET CETONES )
Exercice 1 :
Proposer une méthode de synthèse du 3,3 diméthylcyclohexène, à partir du 6-oxo hexanoate d’éthyle. Un intermédiaire judicieux sera le 6-hydroxy 6-méthyl heptanal. De petites molécules annexes sont autorisées.
Exercice 2 glucose
1. Le glucose placé en solution aqueuse en milieu acide est en équilibre avec une forme non cyclique. Quelle est cette forme non cyclique ? Préciser par quel mécanisme elle est obtenue.
2. De quelle nature sont les étapes 1, 3 et 6 ? Nommer le composé utilisé dans l’étape 6.
3. Donner le mécanisme de l’étape 2, et justifier la stéréochimie de cette étape.
4. Préciser le mécanisme de l’étape 4 qui permet d’obtenir le composé A, et préciser A.
5. Proposer un mécanisme pour l’étape 5, grâce à votre connaissance du DiBAL-H.
6. On pourrait imaginer un processus en une étape, pour passer du produit de l’étape 3 au produit de l’étape 5 : expliciter ce procédé. Quel problème pourrait poser ce protocole ?
7. De quelle nature est l’étape 7. Quel est le sous-produit obtenu ? Proposer une autre méthode .
DiBAL-H
Exercice 3 (Extrait CCP TPC 2017)
MesSO2Cl
1. Proposer une méthode pour transformer 5 en 6. En rappeler le mécanisme.
2. Quel est le double intérêt de transformer l’alcool de 6 en groupe OMs pour les étapes suivantes.
3. Préciser les conditions expérimentales optimales pour obtenir 9 à partir de 8.
4. Comment interprétez-vous la régiosélectivité de la transformation 11 donne 12. Citer une autre réaction qui obéit au même principe de régiosélectivité.
5. Quel double rôle joue le groupe MesSO2Cl dans la fin de la synthèse ?
6. Préciser le réactif nécessaire pour passer de 12 à 13 , et le mécanisme de l’étape 1314.
7. La transformation de 14 vers 15, commence par la régénération de la fonction protégée lors de l’étape 89. En préciser les conditions expérimentales et le mécanisme.
Exercice 4
On trouve dans une thèse la méthode de synthèse de C suivante, à partir du 3-hydroxy but-1 ène :
O H
iPr2SiCl2, imidazole CH2Cl2, à 0°C puis à nouveau 1 éq de
3-hydroxy but 1-ène
A catalyseur de Grubbs CH2Cl2, reflux B
HF
reflux C a. Préciser les structures de A , B, et C . Expliciter au mieux les mécanismes.
b. Pourquoi n'a-t-on pas fait la métathèse directement entre 2 molécules de 3-hydroxy but 1-ène pour obtenir C sachant que la métathèse n’est pas gênée par la présence de groupes alcools.
Exercice 5 (D’après Mines Ponts 2019)
( anti inflammatoire naturel)
1- Présenter l’énol en équilibre avec le composé 1. Comment s’appelle cet équilibre ?
2- En déduire le mécanisme qui permet d’obtenir le composé 2 à partir de l’énol présenté à la question 1. Préciser le rôle de la triéthyl amine.
[…]
6- Quel réactif permet d’obtenir le mélange MeLi , CuI ? En déduire la structure que composé 6.
..7- dans le diastéréoisomère de 6 obtenu, le nouveau carbone asymétrique créé est de configuration S. En présenter la structure. Comment justifier un tel résultat ?
[ 6 est transformé en 9 par des étapes non étudiées ici ]
8- Quel est le rôle du NaHMDS dans cette étape ? En déduire un mécanisme pour l’obtention de 10 . Identifier et justifier la qualité du groupe partant qui apparaît dans ce mécanisme.
9- Grâce au document D ( page suivante ), en déduire la structure de l’intermédiaire [11] .
10- Justifier l’intérêt de la transformation de 3 en 4 , compte tenu de la dernière étape qui conduit à 12 .
11- Une autre méthode aurait pu consister à réduire 2 par le DiBALH d’abord. Proposer les modifications de protocole adaptées à cette option, pour obtenir finalement 12 .
12- Proposer des conditions expérimentales permettant d’obtenir 13 à partir de 12 . […]
