CONFLITS D’INTÉRÊT

(1)

CONFLITS D’INTÉRÊT

Journées Francophones

d’Hépato-gastroentérologie et d’Oncologie Digestive 2010

• Auteur : Roche

• Auteur : Schering Plough

• Auteur : Novartis

• Auteur : Janssen

• Auteur : Boehringer

• Auteur : Gilead

• Auteur : BMS

• Auteur : Abbott

(2)

Les nouveaux traitements anti- VHC, comment les utiliser ?

De la virologie à la clinique

Jean-Pierre Bronowicki CHU, INSERM U954

NANCY

(3)

StatC la 3 ^ème révolution dans le traitement de l’hépatite C

Poynard 1998, McHutchison 1999, Manns 2001,Fried 2002

Evolution du taux de RVS chez les naïfs génotype 1

42

11

36

46

?

7

33

0 10 20 30 40 50 60 70 80

Interferon IFN+Ribavirine PEGIFN+Riba PEG+R+StatC

(4)

Réplicon

• Système de réplication in vitro: lignée d’hépatome transfectée par le sub-

génome ou génome entier du VHC

• Génotypes 1a, 1b et 2a

• Screening des molécules spécifiques

– Inhibiteurs des protéases

– Inhibiteurs de polymérase

– Inhibiteurs de NS5a

(5)

Les inhibiteurs spécifiques du VHC

McGovern BH et al. Hepatology 2008

(6)

Les inhibiteurs de protéase

AASLD 2009

Nom Classe thérapeutique

Telaprevir (Vx-950)

(Janssen,Tibotec)

Inhibiteur protéase NS3/4 Boceprevir (SCH503034)

(Schering Plough)

Inhibiteur protéase NS3/4 TMC 435350

(Tibotec Medivir)

Inhibiteur protéase NS3/4 ITMN-191 R7227

(Intermune, Roche)

Inhibiteur protéase NS3/4 BI 201335

(Boehringer)

Inhibiteur protéase NS3/4 MK 7009

(Merck)

Inhibiteur protéase NS3/4 SCH 900518

(Schering Plough)

Inhibiteur protéase NS3 AVL-181

(Avila)

Inhibiteur protéase NS3

Pré-clinique Phase I Phase II Phase III

(7)

-4,6 -4,5 -4,4 -4,2

-3,9 -3,8

-2,1

-5 -4 -3 -2 -1 0

HCV RNA log decline

MK-7009¹ 8 day*

Inhibiteurs de Protéase diminution médiane de la charge virale ( monothérapie 5-14 jours )

Telaprevir² 14 day

TMC435 5 day

RG7227⁵ 14 day

Boceprevir⁶ 14 day*

PIs

BI-201335³ 14 day

(Note: the dose used was 400mg TID; the dose

in Phase 3 is 800mg TID)

1. Lawitz E, et al. 59th AASLD 2008, San Francisco, CA, October 31–November 4 2008; 2. Reesink H, et al. 56th AASLD 2005, San Francisco, CA, November 11–15 2005; 3. Manns M, et al. 59th AASLD 2008, San Francisco, CA, October 31–November 4 2008; 4. Reesink H, et al. 43rd EASL 2008, Milan, Italy, April 23–27 2008; 5. Forestier N, et al. 59th AASLD 2008, San Francisco, CA, October 31–November 4 2008; 6. Zeuzem S, et al. 56th AASLD 2005, San Francisco, CA, November 11–15 2005

Note: no head-to-head trials have been conducted to date

*Mean decline

Narlaprevir

(8)

Les inhibiteurs de polymérase (1)

AASLD 2009

Nom Classe thérapeutique R7128

(Roche, Pharmaset)

Inhibiteur Nuc polymérase NS5b GS9190

(Gilead)

Inhibiteur non Nuc polymérase NS5b HCV-796

(Wyeth)

Inhibiteur non Nuc polymérase NS5b VCH-916

(ViroChem pharma)

Inhibiteur non Nuc polymérase NS5b BI 207127

(Boehringer )

Inhibiteur non Nuc polymérase NS5b ANA 598

(Anadys)

Inhibiteur non Nuc polymérase NS5b MK-3281

(Merck)

Inhibiteur non Nuc polymérase NS5b VCH-222

(ViroChem pharma)

Inhibiteur non Nuc polymérase NS5b IDX-184

(Idenix)

Inhibiteur non Nuc polymérase NS5b

Pré-clinique Phase I Phase II Phase III

(9)

Les inhibiteurs de polymérase (2)

AASLD 2009 –

Nom Classe thérapeutique ABT-333

(Abbott)

Inhibiteur non Nuc polymérase NS5b ABT-072

(Abbott)

Inhibiteur non Nuc polymérase NS5b PF-00868554

Filibuvir

(Pfizer)

Inhibiteur non Nuc polymérase NS5b

PSI-7851

(Pharmaset)

Inhibiteur Nuc polymérase

Pré-clinique Phase I Phase II Phase III

(10)

Les autres molécules

AASLD 2009

Nom Classe thérapeutique

SCY-635

(Scynexis)

Analogue cyclosporine Debio-025

(Debiopharm)

Analogue cyclosporine NIM-811

( Novartis)

Analogue cyclosporine PRO-206

(Progenics)

Inhibiteur entrée JTK-652

(Amsterdam)

Inhibiteur entrée ANA 773

(Anadys)

Agoniste TLR 7 EP-CyP282

(Enanta)

Inhibiteur cyclophylline

Pré-clinique Phase I Phase II Phase III

(11)

Antiprotéases en phase III

Telaprevir

Boceprevir

(12)

EFICACITE

(13)

EASL 2009 – Kwo P., États-Unis, abstract 4 actualisé

Boceprevir: Etude de phase II chez les malades naïfs de génotype 1

Prétraitement

Pas de pré-ttt

Faible dose RBV Pas pré-ttt

(n = 103)

(n = 107) (n = 104)

PEG-INFα-2b + RBV 800-1 400 mg/j

x 4 sem.

PEG-INFα-2b + RBV 800-1 400 mg/j

x 4 sem.

PEG-INFα-2b 1,5 µg/kg + RBV 800-1 400 mg/j + boceprevir 800 mg x 3/j pendant 24 sem.

PEG-INFα-2b 1,5 µg/kg + RBV 800-1 400 mg/j+ boceprevir 800 mg x 3/j pendant 44 sem.

Suivi 44 sem.

Suivi 24 sem.

PEG-INFα-2b 1,5 µg/kg + RBV 800-1 400 mg/j + boceprevir 800 mg x 3/j durant 28 sem.

Suivi 44 sem.

Suivi 24 sem.

PEG-INFα-2b 1,5 µg/kg + RBV 400-1 000 mg/j

+ boceprevir 800 mg x 3/j pendant 48 sem. Suivi 24 sem.

Suivi 24 sem.

S28 S48 S72

(n = 103)

(n = 103) Contrôle PEG-INFα-2b 1,5 µg/kg + RBV 800-1 400 mg/j pendant 48 sem. Suivi 24 sem.

(n = 59) (n = 16)

2^e partie de l’étude 1^re partie de l’étude

S4

(14)

RVS (ITT)

100 80 60 40 20

Patients avec ARN VHC négatif (%) 0

38%

54%

^a

56%

^b

67%

^c

75%

^d

P/R/B 28 sem.

(n = 107) P/R

48 sem.

(n = 104)

P/R 4 sem → P/R/B 24 sem.

(n = 103)

P/R/B 48 sem.

(n = 103)

P/R 4 sem → P/R/B 44 sem.

(n = 103)

Contrôle Sans lead-in 28S

Sans lead-in 48S

Avec lead-in 48S

Avec lead-in 28S

EASL 2009 – Kwo P et al. (États-Unis), abstract 4, actualisé

P/R faible dose/B 48 sem.

(n = 103)

36%

RBV faible dose

ap = 0,013, ^bp = 0,005, ^cp < 0,0001, ^dp < 0,0001 comparé au bras contrôle

Boceprevir: Etude de phase II chez

les malades naïfs de génotype 1

(15)

Efficacité du Boceprevir

• Patients naïfs génotype 1

– Traitement court: de + 16 à + 18 % par rapport TTT standard de 48 sem

– Traitement long: de + 29 à + 37 % par rapport TTT standard de 48 sem

• Patients rechuteurs ou non répondeurs:

pas de données exploitables

• Autres génotypes: pas de données

disponibles

(16)

Telaprevir : Etudes de phase II chez les malades naïfs de génotype 1

AASLD 2008 – Zeuzem - Allemagne, Abstract 243 actualisé

PR48

T12/PR24 T12/PR12

T12/P12

PEG-IFNα-2a + RBV TVR + PEG-IFNα-2a

+ RBV

TVR + PEG-IFNα-2a

Placebo + PEG-IFNα-2a + ribavirine (RBV)

72 48

24 12

0

TVR + PEG-IFNα-2a + RBV

PEG-IFNα-2a + RBV TVR + PEG-IFNα-2a

+ RBV

T12/PR48

(17)

41 35

61 67

36 46

60 69

0 100

PROVE 1 PROVE 2

Control 12 + 0 wks 12 +12 wks 12 + 36 wks

12 wks w/o RBV

McHutchison J et al, N Engl J Med 2009; 360 : 1827-1838 Hezode C et al . N Engl J Med 2009; 360: 1839-1850

RVS (%)

Telaprevir : Etudes de phase II chez les malades naïfs de génotype 1

PROVE 1 PROVE 2

(18)

39

69

76

10

42

9

20 38

0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100

T12/PR24 T24/PR48 T24/P24 (sans RBV) PR48

RVS (%)

Non-répondeurs au traitement antérieur

Rechuteurs

au traitement antérieur

EASL 2009 - D’après Manns M et al. (Allemagne), abstract 1044, actualisé

www.hepatonews.com

Telaprevir : Etudes de phase II chez les

malades génotype 1 en échec thérapeutique

RVS en fonction de la réponse antérieure

(19)

0

38

0

0 20 40 60 80 100

44

67

0

0 20 40 60 80 100

20

80

25

0 20 40 60 80 100

Génotype 2 n = 24

Génotype 3 N = 23

Génotype 4 n = 26

Chute moyenne de la charge virale à J15

– 3,1 – 4,0 – 5,3 – 0,5 – 4,7 – 4,5 – 0,9 – 2,0 – 3,4 ARN-VHC < 25 UI/ml

Patients avec RV (%) Patients avec RV (%)

ARN-VHC < 25 UI/ml ARN-VHC < 25 UI/ml

Patients avec RV (%)

TVR seul TVR + PEG-IFN + RBV PEG-IFN + RBV

EASL 2009 - D’après Foster GR et al. (Royaume-Uni), abstract 50, actualisé et Benhamou Y et al. (France), abstract 10, actualisé

2/10 4/5 2/8 4/9 6/9 3/8

 Efficacité satisfaisante dans le génotype 2

 Décevante dans le génotype 3

 Limitée dans le génotype 4

Telaprevir: chez les patients

infectés par génotype non 1

(20)

Efficacité du Telaprevir

• Patients naïfs génotype 1

– Traitement court: de + 23 % par rapport TTT standard de 48 sem

– Traitement long: de + 26 % par rapport TTT standard de 48 sem

• Patients en échec:

– rechuteurs : + 50 %

– Non répondeurs: + 30 %

• Autres génotypes: bénéfice nul ou incertains

(21)

Durée de traitement

(22)

-2 log

RVR

Thérapie Guidée par la Réponse

LID

Début S4 S8 S12

(23)

Telaprevir: Incidence de la non- RVR

Pas de RVR (n=29) RVR (n=109)

Arrêt traitement (n=23)

• Échec virologique (n=8)

• Effet secondaire (n=11)

• Autre (n=4)

14% 18%

68%

(Marcellin et al., AASLD 2009)

(24)

Semaines de traitement N = 350

N = 350

36

0 12 24

Telaprevir 750 mg q8h

+ Peg- IFNα2a

+ RBV

Suivi

48

Phase III

Telaprevir, Naïfs, Génotype 1

Telaprevir 750 mg q8h + Peg-IFNα2a

+ RBV

Peg-IFNα2a + RBV

Suivi

60 72

8

Peg-IFNα2a

+ RBV Suivi

Pas de eRVR

Peg-IFNα2a

+ RBV Suivi

Peg-IFNα2a

+ RBV Suivi

Pas de eRVR

*eRVR = ARN du VHC indétectable à S4 et S12

(25)

36

0 12 24 48

Etude de phase III

Telaprevir, Non Répondeurs, Génotype 1

60 72

+ RBV

Suivi Peg-IFNα2a

+ RBV

Peg- IFNα2a

+ RBV

Peg-IFNα2a

+ RBV Suivi

28 4

Peg-IFNα2a

+ RBV Suivi

+ RBV

N = 260

N = 130

Semaines de traitement

*eRVR = ARN du VHC indétectable à S4 et S12

(26)

36

0 12 24 48

Etude de phase III

Boceprevir, Naïfs, Génotype 1

60 72

*RVR = ARN du VHC indétectable à S4 du boceprevir (càd à S8 de traitement)

Boceprevir 800 mg tid + Peg-IFNα2b

+ RBV

Suivi Peg-IFNα2b

+ RBV

Peg- IFNα2b

+ RBV

Suivi

4

Peg-IFNα2b

+ RBV Suivi

Peg-IFNα2b

+ RBV Suivi

Pas de RVR

Boceprevir 800 mg tid + Peg-IFNα2b

+ RBV

RVR

28

N > 1000

Semaines de traitement

(27)

36

0 12 24 48

Etude phase III

Boceprevir, Non Répondeurs, Génotype 1

60 72

Boceprevir 800 mg tid + Peg-IFNα2b + RBV

+ RBV

Suivi

4

+ RBV Suivi

Pas de RVR

Boceprevir 800 mg tid + Peg-IFNα2b + RBV

+ RBV

RVR

N = 375

NB: 2 log drop exclus Semaines de traitement

*RVR = ARN du VHC indétectable à S4 du boceprevir (càd à S8 de traitement)

(28)

-2 log

RVR

LID

Début S4 S8 S12

Thérapie Guidée par la Réponse

?

(29)

RESISTANCES

(30)

Mécanisme de la Résistance

sensible

résistant

(31)

Mécanisme de la Résistance

sensible

résistant

Antiviral

(32)

Mécanisme de la Résistance

sensible

résistant

Antiviral

résistant

sensible

(33)

0 1 2 3 4 5 6 7

0 10 20 30 40 50 60 70 80 90

Semaines sauvage

A B C D

E F

A B C

D E

R155K/N V36L/M sauvage

A40T

V36L/M + A40T R155K/N + A40T V36L/M + R155K/N

V36L/M + R155K/N + A40T

TVR-Peg-IFN

(Chevaliez S, et al., EASL 2009)

Resistance au Telaprevir in vivo

(34)

Alanine

(A) Aspartate (D)

Arginine (R)

A156V/T

Sauvage Telaprevir

¹

155 156 168

R155K/T

Boceprevir

^1,2

36 54

Valine

(V) Threonine (T)

V36A/M T54A

T54A

A156S/V D168A/V/E A156S/T

170

V170A

ITMN-191

^1,3

Valine (V)

1. Kieffer TL, et al. Hepatology. 2007;46:631. 2. Tong X, et al. Antiviral Res. 2006;70:28. 3. Seiwert S,

1st International Workshop on Hepatitis C: Resistance and New Compounds. October 25-26, 2006. Graphic courtesy of Dr. Ira M. Jacobson.

54

Résistance in Vitro aux anti-protéases

(35)

Prévention de la Résistance

• Maximiser la réduction de la réplication

• Utiliser des antiviraux puissants

• Accroître la “barrière pharmacologique“

• Atteindre des taux résiduels élevés

• Obtenir une distribution tissulaire évitant les sites sanctuaires

• Optimiser l’adhésion des malades

• Accroître la “barrière génétique” à l’échappement

• Combinaisons thérapeutiques

(36)

TOLERANCE

(37)

Effets secondaires

Telaprevir Boceprevir

Rash (37%) Anémie x 2 (50%) Sévère 7%

Anémie Dysgeusie

Vomissement

Arrêts effets secondaires Arrêts effets secondaires 13 – 20% 9 -19%

McHutchison J et al, N Engl J Med 2009; 360 : 1827-1838 Hezode C et al . N Engl J Med 2009; 360: 1839-1850 EASL 2009 – Kwo P et al. (États-Unis), abstract 4, actualisé

(38)

Rash sous telaprevir

Dr Hezode

(39)

Rash sous telaprevir

Pr De Ledinghen

(40)

Effets secondaires

• Nécessité d’une surveillance hématologique hebdomadaire au début du traitement

• Nécessité d’une surveillance clinique

rapprochée au début de traitement (toutes

les semaines ? Toutes les 2 semaines ?)

(41)

Après demain…

(42)

AASLD 2009 – Gane JE, Etats-Unis, Abstract 193 actualisé Jours

0 3 5 7 9 11 13

1 2 3 4 6 7

Mediane log10 ARN VHC (log UI/ml) 5

RG7227 + PEG-IFN + RBV RG7227/RG7128 (naïfs) RG7227/RG7128 (NRC)

LID

100 80 60 40 20 0

< 15 UI/ml < 43 UI/ml 25

63

50

88

%

1

RG7128 1000 mg x 2/j + RG7227 900 mg x 2/j

Association antiprotéase et inhibiteur de l’ARN polymérase dans le VHC

LID : limite inférieure de détection < 15 UI/ml

Naïfs Naïfs

NRC NRC

Réponse virologique à J 14

Non répondeurs complets NRC = réduction ARN VHC < 1 log₁₀ UI/ml à S4 ou < 2 log₁₀ UI/ml à S12

Diminution médiane de la charge virale

www.hepatonews.com

(43)

CONFLITS D’INTÉRÊT