molécules réparation

(1)

Ciblage ^des défauts

de réparation

de l’ ADN : nouvelles

molécules

et approches

thérapeutiques

utilisant la létalité

synthétique

Sophie Postel-Vinay

L’objectif de ce chapitre est de présenter les développe- ments récents de médica- ments ciblant la réparation de l’ADN, un axe dans lequel des

1. https://www.gustaveroussy.fr/fr/

linstitut

progrès importants en théra- peutique cancéreuse ont été réalisés au cours des dix der- nières années.

Nous verrons brièvement les différentes voies de répara- tion de l’ADN et parlerons en particulier des inhibiteurs de Sophie Postel-Vinay est médecin chercheure à l’Institut Gustave Roussy¹ dans le Département d’Innovation Thérapeutique et d’Essais Précoces (DITEP), qui est dédié aux essais cliniques de phase 1. Elle dirige une équipe ATIP-Avenir INSERM depuis 2018, avec une labellisation ARC recherche fondamentale, attri- buée en 2019. Elle est lauréate du Prix Irène Joliot-Curie 2019 de l’Académie des Sciences.

(2)

126

Chimie et nouvelles thér

Figure 1

Caractéristiques de la cellule cancéreuse

Source : Hanahan D.

et Weinberg R. A. (2000). Cell.

Figure 2

Caractéristiques de la cellule cancéreuse, version actualisée en 2011 par ajout de la caractéristique instabilité génétique.

Source : Hanahan D. et Weinberg R. A. (2011). Cell.

la protéine PARP réparatrice de l’ADN, qui sont des médi- caments maintenant approu- vés et qui ont été développés il y a une dizaine d’années.

Nous verrons comment on peut aussi utiliser ces médi- caments en combinaison avec d’autres thérapies pour jouer sur d’autres caractéristiques de la cellule cancéreuse et augmenter encore leur effica- cité thérapeutique.

1

Le cancer et la réparation de l’ADN 1.1. Les caractéristiques de la cellule tumorale

Les caractéristiques de la cellule tumorale sont résu- mées sur la Figure 1 : une prolifération incontrôlée, une insensibilité aux signaux anti- prolifératifs, une angiogenèse² incontrôlée, la capacité de métastaser³, etc.

Le schéma de Figure 1, paru en 2000, a été repris en 2011 avec l’ajout d’une caractéristique importante, à savoir l’insta- bilité génétique avec la pré- sence de mutations en nombre beaucoup plus élevé que dans le reste des cellules de l’organisme (Figure 2).

1.2. Les syndromes de prédisposition au cancer Des études montrent que les anomalies de la réparation de l’ADN et les syndromes de prédisposition au cancer sont très liés. Un exemple connu en observation clinique de syndrome de prédisposi- tion au cancer est l’anémie⁴ de Fanconi, dans laquelle les patients ont une mutation dans une voie de réparation

2. Angiogenèse : formation de nouveaux vaisseaux sanguins à partir de vaisseaux déjà existants, permettant à la cellule tumorale d’être approvisionnée en oxygène et en substances nutritives.

3. Métastase : migration de cellules à partir d’une tumeur pri- mitive pour migrer vers une autre partie du corps et former un second foyer tumoral.

4. Anémie : appauvrissement du sang, caractérisé par la diminution des globules rouges et provoquant un état de faiblesse.

Maintien de la signalisation proliférative

Activation de l’immortalité réplicative Résistance

à la mort cellulaire

Contournement des suppresseurs

de croissance

Induction de l’angiogenèse

Activation de l’invasion et des métastases

Dérégulation de l’énergie cellulaire

Empêchement de la destruction

immunitaire Poinçons émergents

Caractéristiques habilitantes Instabilité

et mutation du génome

Infl ammation favorisant les tumeurs

(3)

127

Ciblage des défauts de r épar ation de l ’ADN : nouv ell es molécul es e t appr oches thér apeutiques utilisan t la létalit é syn thétique

de l’ADN dans toutes les cellules de leur organisme. Ces patients sont prédisposés à développer un type particulier de cancer, généralement des cancers du sang, mais ils développent aussi des hémo- pathies, des taches sur la peau, des malformations des pouces. Ils sont généralement traités par chimiothérapie cytotoxique.

Un autre exemple de syndrome de prédisposition au cancer concerne les anomalies de BRCA1 et BRCA2, qui sont deux gènes intervenant dans certaines voies de réparation de l’ADN et qui prédisposent aussi à certains types de cancers. Là encore, il est intéres- sant de voir que les patients présentant des mutations de ces gènes dans toutes les cellules de leur organisme ne vont pas développer tous les types de cancer mais plutôt des cancers du sein, des cancers de l’ovaire, des cancers de la prostate, et plus rare- ment des cancers du pancréas, des cholangiocarcinomes⁵. Ces patients sont traités en ciblant les inhibiteurs de la protéine PARP, qui intervient dans la réparation de l’ADN.

Enfin, un troisième exemple est le syndrome de Lynch, lié à une autre mutation dans une autre protéine qui joue un rôle dans la réparation de l’ADN et induit d’autres types d’anomalies au niveau de la cellule cancéreuse.

Il est intéressant de noter que, si certains de ces cancers répondent bien aux agents ciblant la réparation de l’ADN, ils peuvent aussi 5. Cholangiocarcinome : cancer des voies biliaires.

être sensibles à l’immuno- thérapie⁶. Nous verrons que c’est, entre autres, parce qu’ils accumulent certains types de mutations à la surface de la cellule cancéreuse, ce qui permet une reconnaissance beaucoup plus facile de cette cellule par les cellules immunitaires.

Ces cancers sont extrême- ment sensibles à de nouveaux médicaments d’immunothé- rapie, les anti-PD-1 (voir le Chapitre de J.-P. Armand dans cet ouvrage Chimie et nouvelles thérapies, EDP Sciences, 2020).

2

Monothérapies anticancéreuses à base d’inhibiteurs de la réparation de l’ADN 2.1. Résumé des voies de réparation de l’ADN Plusieurs voies de réparation existent qui sont activées selon le type de dommage de l’ADN (Figure 3) :

− on peut avoir de petits dommages comme une cassure d’un simple brin ou une petite anomalie au niveau d’une base de l’ADN. La réparation passe par la voie « Base Exci- sion Repair » (notée BER sur la Figure 3) ;

− des dommages plus com- pliqués peuvent se produire, comme des ponts entre deux bases, qui peuvent se situer au niveau du même brin ou au niveau de deux brins différents.

Ce type d’anomalie est réparé par la voie « Nucleotid Excision Repair » (NER, Figure 3), qui

6. Immunothérapie : traitement qui vise à stimuler les défenses immunitaires de l’organisme pour lutter contre les cellules cancéreuses.

(4)

128

Figure 3

Les principales voies de réparation de l’ADN, selon le type de lésion.

est plus compliquée que la voie BER ;

− une anomalie très simple est la présence d’une base alky- lée, ce qui peut être réparé par la voie « Direct Repair » (DR, Figure 3) ;

− la dernière anomalie, qui intervient dans le syndrome de Lynch, est la voie de répa- ration des mésappariements (MMR) : c’est ce qui se produit si l’on a par exemple une adé- nine qui est mise face à une cytosine⁷.

Il faut bien comprendre que, lorsqu’une cellule réplique son ADN, si n’importe laquelle de ces lésions n’est pas correctement réparée, cela va conduire à des cassures double brin, qui sont des lésions extrême- ment toxiques pour la cellule (Figure 3). Si les deux brins de l’ADN sont cassés, la réparation peut néanmoins se faire par des voies spécialisées du « double strand repair » (DSB-R).

Nous parlerons en particulier par la suite des protéines sui- vantes : les protéines PARP1 interviennent dans la voie

7. Rappelons qu’en temps normal, l’adénine s’apparie à la thymine, et la cytosine s’apparie à la guanine.

de réparation de la cassure simple brin (BER) ; les pro- téines BRCA1 et 2 jouent un rôle dans la voie de réparation double brin ; ERCC1 est une protéine intervenant principalement dans la voie de répara- tion NER. Enfin, ATM (« Ataxia Telangectasia Mutated ») et ATR (« Ataxia Telangectasia and Rad3-related ») sont deux protéines jouant également un rôle dans la régulation du cycle cellulaire et la réparation des cassures double brins.

Il faut aussi souligner que tous ces mécanismes de réparation dépendent aussi de la phase du cycle cellulaire (Figure 4).

L’industrie a maintenant réussi à développer des médicaments très ciblés contre pratique- ment chacune des protéines qui sont importantes dans les différentes phases de ce cycle cellulaire et qui participent à la réparation de l’ADN et au contrôle de la qualité de l’ADN de la cellule.

Notamment, on a des médi- caments qui ciblent ATM, qui ciblent ATR, CHK1, qui jouent ici au niveau du checkpoint de S (mécanisme de détection des anomalies agissant pendant la phase de réplication de l’ADN) et de G2/M (mécanisme de détection des anomalies agissant pendant la phase de croissance et de prépara- tion de la mitose), juste avant la mitose⁸. Ceux qui ciblent DNA-PK sont plus beaucoup plus récents et ont été déve- loppées il y a moins de cinq ans. WEE-1 est également une

8. Mitose : division de la cellule au cours de laquelle chaque chromo- some se divise pour donner lieu à deux cellules filles.

IRDommage dû à l’alkylation

Sels de platine

UV Agents

alkylants

BER

Erreurs de réplication

NER DR

DBS-R + RS

MMR

(5)

129

Ciblage des défauts de r épar ation de l ’ADN : nouv ell es molécul es e t appr oches thér apeutiques utilisan t la létalit é syn thétique

protéine qui joue au niveau de ces checkpoints S/G2 et G2/M.

Nous disposons donc maintenant de tout un arsenal thé- rapeutique de médicaments inhibiteurs de ces protéines pour cibler (donc empêcher) la réparation de l’ADN à dif- férentes phases du cycle cellulaire.

2.2. Les monothérapies anticancéreuses et le principe de la létalité synthétique

La majorité des anomalies dans le cancer sont souvent des anomalies où la protéine acquiert une fonction anormale (appelée anomalie gain de fonction) ; on cherche alors à cibler cette protéine pour l’inhiber ou la dégrader. Cibler une protéine non fonctionnelle

comme BRCA est plus difficile : comment cibler quelque chose qui est absent ou déjà endommagé ?

Le concept de létalité syn- thétique provient d’études réalisées sur la mouche dro- sophile. Il a été remarqué que si dans certaines drosophiles on inactive un gène, elles se développent correctement ; si on inactive un autre gène, elles se développent encore correctement, mais si on inactive les deux, cela aboutit à une létalité, c’est-à-dire à la mort, très tôt au cours du dévelop- pement.

Ce principe pourrait être appli- cable dans les cellules can- céreuses. Considérons une cellule normale, avec le gène A, par exemple BRCA, et un autre gène B, par exemple PARP, qui fonctionnent correctement.

Figure 4

Mécanismes de réparation de l’ADN et médicaments adaptés selon la phase du cycle cellulaire.

Source : d’après O’Connor (2015).

Molecular Cell.

Checkpoint de G2/M

Laisse le temps de réparer tout ADN résiduel Cassures de double brin avant tentative de division cellulaire

Cibles des réparations des dommages sur l’ADN CHK1 MYT1 WEE1

G₁ = Phase I de croissance S = Phase de réplication de l’ADN G₂ = Phase II de croissance M = Phase de division cellulaire

= Checkpoint du cycle cellulaire

Checkpoint de S

Retardement du processus de réplication pour laisser le temps de traiter les dommages non réparés de l’ADN ou les dommages de l’ADN résultant d’un effondrement de la fourche de réplication Cibles des réparations des dommages sur l’ADN ATR CHK1 DNA-PK WEE1

Checkpoint de G1/S

Laisse le temps de réparer les dommages sur l’ADN avant le début de la réplication Cibles des réparations des dommages sur l’ADN ATM CHK2 p53 G₁

M

S G₂

(6)

130

Figure 6

Comparaison des courbes de survie (représentatives du logarithme de la fraction de cellules survivantes en fonction de la concentration de médicament) pour des cellules ayant un BRCA fonctionnel et celles ayant un BRCA inactivé (shBRCA2).

WT = Sauvage.

Source : d’après Farmer et coll.

(2005). Nature.

S’il y a une mutation de BRCA, la cellule peut survivre. Si on inhibe PARP avec un médica- ment, la cellule survit encore si BRCA est présent. Si en revanche on a une cellule can- céreuse avec une mutation de BRCA et que l’on inhibe PARP, la cellule va mourir (Figure 5).

C’est ce principe qui est uti- lisé dans le développement des médicaments qui ciblent

la réparation de l’ADN dans le cancer.

2.2.1. Inhibiteurs de PARP Le premier inhibiteur de PARP développé a été l’Olaparib.

La Figure 6 représente une courbe de survie de la cellule cancéreuse en présence de ce médicament. La concentration du médicament est portée en abscisse. Les courbes en pointillés sont celles quand Figure 5

Principe de la létalité synthétique, ou recherche de la perte de fonctionnalité : la déficience de chaque gène séparément n’entraîne pas la mort cellulaire, contrairement à la déficience simultanée des deux gènes.

Survie cellulaire Gène A

Survie cellulaire Mort cellulaire Cellule normale Cellule normale Cellule cancéreuse

Gène B Gène A Gène B Gène A Gène B

PARPi

0 10^–9 0 – 1 – 2 – 3 – 4

Contrôle

WTshCTL shBRCA2

10^–810^–7 10^–610^–5 10^–4 0 10^–9 0 – 1 – 2 – 3 – 4

10^–810^–7 10^–610^–5 10^–4 0 10^–9

0 – 1 – 2 – 3 – 4

Contrôle

WTshCTL shBRCA2

10^–810^–7 10^–610^–5 10^–4 0 10^–9 0 – 1 – 2 – 3 – 4

10^–810^–7 10^–610^–5 10^–4

0 10^–9 0 – 1 – 2 – 3 – 4

WTshCTL shBRCA2

10^–810^–7 10^–610^–5 10^–4 0

10^–910^–810^–7 10^–610^–5 10^–4 Concentration (M)

Logarithme de la fraction de cellules survivantesLogarithme de la fraction de cellules survivantes

0 – 1 – 2 – 3 – 4

(7)

131

Ciblage des défauts de r épar ation de l ’ADN : nouv ell es molécul es e t appr oches thér apeutiques utilisan t la létalit é syn thétique

Figure 7

Les six médicaments inhibiteurs de PARP ont tous un noyau nicotinamide.

Source : d’après la présentation d’Y. Pommier, TAT 2017.

l’expression de la protéine BRCA est inactivée. On voit sur les courbes de gauche que dans ce dernier cas, lorsqu’on utilise un inhibiteur de PARP (PARPi), les cellules commencent à mourir pour des concentrations faibles (10^-8) de l’inhibiteur, alors qu’il faut utiliser des concentrations en inhibiteur de 10^-4pour que les cellules commencent à mourir lorsque BRCA est actif.

Lorsqu’on expose une cellule témoin dans laquelle BRCA est

fonctionnel à un inhibiteur de PARP, elle déclenche la voie de réparation de l’ADN. Quand la cellule est BRCA déficiente, elle ne réagit pas, donc la cellule ne répare plus les lésions et va mourir.

Développement des inhibiteurs de PARP

Ces études précliniques ont conduit au développement de six inhibiteurs de PARP (Figure 7). On peut voir que toutes les molécules inhibi- trices possèdent un noyau

Veliparib (ABT-888)

Niraparib (MK-4827)

Olaparib (AZD-2281)

Rucaparib (AGO14699)

Talazoparib (BMN-673)

NAD

Veliparib

Olaparib

Rucaparib

Talazoparib

NAD Niraparib NH₂

H3C

NH

O O O

H

NH₂ NH₂

O N

N

N N N

N F N N

HN O

O O

HN

NH

CH₃

NH

NH O

NH2

O

N N

O^– F

F

F H3C

OH

OH OH

OH P

O P O^–

O O

NH2

NH

(8)

132

Figure 8

A) Modélisation de la protéine PARP coincée sur l’ADN ; B) échelle comparative des pouvoirs de piégeage de PARP par les différents médicaments existants ; C) mécanisme de formation d’un collapsus de la fourche de réplication de l’ADN.

Sources : d’après Langelier (2012). Science ; Lord (2017).

Science ; Postel-Vinay (2013), Oncogene.

nicotinamide. La grosse molé- cule de la protéine PARP a en effet besoin d’un cofacteur, le NAD⁺⁹ (nicotinamide adénine dicluéotide) pour fonctionner.

Les médicaments inhibiteurs vont se mettre à la place de ce cofacteur, dans la poche du NAD⁺ de PARP, ce qui empêche PARP de fonctionner correctement donc de réparer l’ADN.

Tous les inhibiteurs déve- loppés agissent de la même manière.

Leur différence d’efficacité réside dans leur seconde 9. NAD : Nicotinamide adénine dinucléotide, cofacteur présent dans la cellule et qui est nécessaire au bon fonctionnement de PARP.

propriété qui consiste à coin- cer PARP sur le noyau d’ADN.

Quand la protéine PARP détecte une lésion de l’ADN, elle se fixe, répare puis repart. Quand un médicament inhibiteur bloque son activité, elle reste coincée, piégée. La différence entre les inhibiteurs développés est la qualité du piégeage.

Mécanismes d’action des inhibiteurs de PARP La Figure 8A montre que la taille de la protéine PARP est énorme par rapport à celle de la double hélice d’ADN, donc quand PARP est coincé sur l’ADN par l’inhibiteur de PARP, la fourche de réplica- tion de l’ADN est bloquée par

Réplication de l’ADN

Potentiel de piégeage de PARP (élevé à faible)

Induction de la réponse de RAD51 Réponse de γH2AX

1 Talazoparib

2 Niraparib

3 Rucaparib

Fourche de réplication au point mort Coupure

de l’ADN

Site actif

Échec de la fourche de réplication Réponse de γH2AX

A

B

C

4 Olaparib 5 Veliparib

N N

O O F

O N

N N N

N NH

NH O

F

F H3C

N

N F N HN

O

O O

NH2

O N

N

NH

HN

CH3

NH

NH O

F

NH2

H3C

NH NH

O H

(9)

133

Ciblage des défauts de r épar ation de l ’ADN : nouv ell es molécul es e t appr oches thér apeutiques utilisan t la létalit é syn thétique

Figure 9

A) Mécanisme de fonctionnement de PARP dans la réplication de l’ADN ; B) mécanisme de formation d’un collapsus de fourche, du fait de la présence d’un inhibiteur de PARP ; C) mécanisme de réparation de la fourche de réplication, par BRCA.

Figure 10

Dates clés pour le développement des inhibiteurs de PARP.

une cassure double brin, très toxique pour la cellule, et qui peut la faire mourir (Figure 8C).

La Figure 9 permet d’appro- fondir la compréhension du mécanisme d’inhibition de l’ADN. Elle montre comment PARP intervient pour réparer la coupure d’un brin d’ADN (Figure 9A). Et comment la fourche de réplication de l’ADN est bloquée en pré- sence de l’inhibiteur de PARP (Figure 9B), ce qui entraîne l’effondrement de la fourche, conduisant à la mort de la cellule. Mais si BRCA reste présent et actif (Figure 9C), la fourche bloquée peut être réparée et la réplication de l’ADN pourra se faire.

Développement des inhibiteurs de PARP dans le cancer de l’ovaire

PARP a été clonée en 1966 et le gène BRCA a été décou- vert en 1984, son rôle dans le cancer initial du sein et de l’ovaire, ainsi que dans d’autres types de cancers (prostate, pancréas, etc.) (Figure 10), n’ayant été

découvert que plus tard. Le principe de la létalité synthé- tique, qui était connu depuis longtemps, a été réutilisé dans le traitement du cancer à partir de 2005, mais ce n’est qu’en 2014 que les inhibiteurs de PARP ont été approuvés dans le traitement du cancer de l’ovaire ; ils ont ensuite été approuvés par la FDA en 2018 dans le cancer de la prostate, du sein, et en 2020 dans le cancer du pancréas.

Il a donc fallu dix ans de déve- loppement entre le premier patient traité par le médica- ment issu de la découverte de la létalité synthétique jusqu’à l’approbation de ces médica- ments en clinique.

Dans le cadre d’études cliniques en phase 1, le traitement à l’Olaparib d’une patiente atteinte d’un cancer

Fonction normale de PARP1 Inhibition de PARP1

A

Recombinaison homologue : invasion de brins d’ADN et restauration de la fourche de réplication

B C

ADN double-brin

Réplication des redémarrages de fourche Évènements

de PARylation

AutoPARylation de PARP1

Libération de PARP1

Mouvement de fourche de réplication Formation

de liaisons simple brin

Calage de la fourche de réplication par PARPi

Effondrement de la fourchette de réplication PARP1

PARP1 PARPi

RAD51

Repère de l’ADN

ADN nouvellement synthétisé

PARP1 gène BRCA SL OC PC/BC

1966 1984 2005 2014 2018

(10)

134

Figure 11

Comparaison des courbes de survie pour les patients traités par Olaparib (en bleu) et par placebo (en rouge).

Soruce : d’après Lederman (2014). Lancet Oncol.

de l’ovaire a conduit à la diminution d’un nodule péritonéal¹⁰ après quatre mois de traitement. Chez une autre patiente, le nodule péritonéal a même complètement disparu après ces quatre mois de traitement, ce qui montre l’efficacité de 10. Péritonéal : du péritoine, mem- brane tapissant l’intérieur de l’abdo- men.

ces médicaments inhibiteurs de PARP.

Cette efficacité est également bien illustrée par les courbes de survie sans progression (Figure 11), dans lesquelles le pourcentage de patients dont la tumeur n’a pas progressé est représenté en fonction de la durée de traitement par l’Olaparib (en bleu), inhibiteur de PARP, ou par un placebo

100 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0

0 3 6 9 12 15

Nombre de patients à risque

Survie sans progression

Olaparib 136 106 53 24 7 0

Placebo 129 172 24 17 1 0

Évènements/totalité 60/136 (44 %) 94/129 (73 %) des patients (%)

Survie moyenne sans 8·4 (7·4-11·5) 4·8 (4·0-5·5) progression, mois (95 % Cl)

HR 0-35 (95 % Cl 0·25-0·49) : p < 0·0001 Olaparib Placebo

Olaparib Placebo

A Tous les patients (n = 265)

B Patients avec le type sauvage de BRCA (n = 136)

Temps depuis la randomisation (mois) 100

90 80 70 60 50 40 30 20 10

00 3 6 9 12 15

Olaparib 74 59 34 15 5 0

Placebo 62 35 13 12 0 0

Survie moyenne sans 11·2 (8·3-NC) 4·3 (3·0-5·4) progression, mois (95 % Cl)

Olaparib 57 45 18 9 2 0

Placebo 61 35 10 4 1 0

C Patients avec le type sauvage de BRCA (n = 118) 100

90 80 70 60 50 40 30 20 10

00 3 6 9 12 15

Survie moyenne sans 7·4 (5·5-10·3) 5·5 (3·7-5·6) progression, mois (95 % Cl)

(11)

135

Ciblage des défauts de r épar ation de l ’ADN : nouv ell es molécul es e t appr oches thér apeutiques utilisan t la létalit é syn thétique

Tableau

Principaux effets secondaires de l’Olaparib.

Fréquence Type Effet secondaire

Effet secondaire commun (30 %) – principalement Grade 1-2 (peu sévère)

Hématologique Anémie, thrombocytopénie Biochimie Augmentation

de la créatinine sérique Gastro-intestinal Nausée, vomissement, anorexie, stomatite, diar- rhée, dysgueusie Général Maux de tête, fatigue Rare (< 1 %)

mais sévère Hématologique MDS/AML

Immunologique Pneumonie

Figure 12

Exemple d’étude évaluant l’Olaparib en première ligne dans un traitement de maintenance.

(en rouge), dans le cancer de l’ovaire. Ces courbes repré- sentent les résultats du premier essai clinique réalisé sur les patientes atteintes d’un cancer de l’ovaire sensible aux sels de platine ou muté BRCA, qui a permis l’enregis- trement de ce médicament en Europe.

Les inhibiteurs de PARP sont administrés par voie orale et leur toxicité générale est connue. Pour développer un nouveau médicament, on com- mence par l’administrer à des patients en phases relativement avancées de la maladie et ayant déjà reçu plusieurs traitements, ce n’est donc pas forcément la meilleure population pour obte- nir un maximum d’activité d’un nouveau médicament. Le médi- cament est ensuite administré à des patients moins prétraités, puis enfin à des patients qui sont potentiellement curables et n’ont jamais reçu d’autres traitements. Les effets toxiques de l’Olaparib sont résumés dans le Tableau.

Les inhibiteurs de PARP ont ensuite été développés en première ligne dans un pro- gramme particulier, appelé

« la maintenance » (Figure 12).

Dans ce cas, le patient a déjà été soumis à un traitement standard de chimiothérapie qui a dû être arrêté malgré son efficacité, car le poursuivre aurait été trop toxique pour le patient.

Les inhibiteurs de PARP ont été évalués très récemment dans ce type d’essais cliniques,

Chimio- thérapie

Olaparib 300 mg bd (N = 260)

Si réponse à la

chimiothérapie Maintien du traitement

• Nouvellement diagnostiqué, FIGO stade 3-4, ovaire séreux ou endométrioïde de haut grade, péritonéale primaire du cancer de la trompe de Fallope

• BRCAm germinal ou somatique

• Statut de performance de ECOG 0-1

• Chirurgie cytoréductrice

• En réponse clinique complète ou en réponse partielle après une chimiothérapie à base de platine

2:1 randomisation Stratifiés par réponse à une chimiothérapie

à base de platine

Traitement de 2 ans si aucun signe de maladie

• Poursuite de l’étude du traitement jusqu’à la progression de la maladie

• Arrêt du traitement pour les patients sans signe de maladie au bout de 2 ans

• Poursuite du traitement pour les patients présentant une réponse partielle au bout de 2 ans

Critère d’évaluation principal

Critère d’évaluation secondaire

• Évalué par l’investigateur RECIST 1.1 modifié

• Survie moyenne sans progression utilisant

• PFS2BICR

• Survie globale

• Temps écoulé entre la randomisation et la première thérapie suivante ou le décès

• HRQoL (Score FACT-O TOI) Placebo

(N = 131)

(12)

136

Figure 13

Comparaison des courbes de survie des patients traités en maintenant avec l’Olaparib, et avec placebo.

Figure 14

Différents inhibiteurs de PARP, profils de toxicité et effets secondaires variés.

les résultats sont parus en 2019 (Figure 13). Les courbes de survie montrent que parmi ces patients ayant déjà reçu une chimiothérapie , 60 % de ceux recevant un inhibiteur de PARP ont une maladie qui n’a pas progressé trois ans après le début du traitement, face aux 30 % pour ceux qui ont

reçu le placebo. Ces médica- ments sont donc intéressants et efficaces dans ces maladies qui présentent les défauts de réparation de l’ADN.

Développement des inhibiteurs de PARP dans d’autres types tumoraux

Plusieurs inhibiteurs de PARP qui se sont révélés actifs dans les essais cliniques ont été développés (Figure 14). Ils pré- sentent des profils de toxicité légèrement différents, et cela peut être intéressant pour les patients d’avoir le choix entre deux inhibiteurs de PARP, par exemple en cas de problème au niveau du foie ou si le patient craint beaucoup la perte des cheveux, ce qui est très fré- quent et compréhensible. Tant qu’ils ont des profils de toxicité ou d’autres caractéristiques

Survie sans progression selon l’évaluation de l’investigateur

Olaparib (N = 260) Placebo

(N = 131)

60,4 % sans progression à trois ans

26,9 % sans progression à trois ans

Nombre de mois depuis la randomisation Survie de la progression évaluée par l’investigateur (%)

100 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0

0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 33 36 39 42 48 51 54 57 60 Évènements (%) [50,6 % maturité]

Moyenne de survie sans progression, mois

Sans risque

Olaparib 260 240 229 221 212 201 194 184 172 149 138 133 111 88 45 36 4 3 0 0 0 Placebo 131 118 103 182 165 156 153 147 141 139 138 131 128 22 16 15 1 0 0 0 0

102 (39,2) NR

HR 0,30 95 % CL 0,23, 0,41 ; P < 0,001 Olaparib

Placebo

96 (73,3) 13,8

Relative PARP- trapping capacity^A (nM) (refs. 23/28-

Veliparib^E Olaparib Rucaparib Niraparib Pamiparib^E Talazoparib

– ++ ++ ++ ++ +++

Single-agent dose 400 mg PO PIB 300 mg PO PIB 600 mg PO PIB 300 mg PO PIB 60 mg PO PIB 1 mg PO PIB Toxicities^B

Most frequent Grade ≥ 3 hematological toxicities in ≥ 5 % of study population

Nausée (30 %) Fatigue (25 %) Lymphopenia (16 %)

NTD

Nausée (58-76 %) Fatigue (29-66 %) Diarrhée (21-33 %) Dysgeusia (27 %) Headache (20-25 %) Anémie (16-19 %) Neutropénie (5-9 %)

Nausée (75 %) Fatigue (69 %) Vomissement (37 %) Diarrhée (21-33 %) Dysgeusia (27 %) LFT élévation (34 %) Anémie (19 %) Neutropénie (7 %)

Nausée (74 %) Fatigue (59 %) LFT élévation (36 %) Vomissement (34 %) Headache (26 %) Insomnie (24 %) HTN (19 %) Thrombocytopénia (34 %) Anémie (25 %) Neutropénie (20 %)

Limited early-phase trial data from abstract only : nausée (56 %), fatigue (40 %) Limited early-phase trial data from abstract only : anémie (10,3 %), neutropénie (8,8 %)

Nausée (49 %) Fatigue (50 %) Headache (33 %) Vomissement (25 %) Alopécie (25 %) Diarrhée (22 %) Anémie (39 %) Neutropénie (21 %) Thrombocytopénia (15 %) Clinical benefi t^C NTD

Nausée

OlympiAD (Her2- breast), HR 0,50, PFS benefi t SOLO2 (relapsed ovarian maintenance), HR 0,30, PFS benefi t SOLO1 (ovarian maintenance), HR 0,30, PFS benefi t

Anémie

ARIEL2 (relapsed ovarian), HR 0,27, PFS benefi t ARIEL3 (relapsed ovarian maintenance), HR 0,23, PFS benefi t

Foie

NOVA (relapsed ovarian maintenance), HR 0,27, PFS benefi t

Plaquettes

Ongoing, data not mature (NCT03427814)

Still early

EMBRACA (Her2-breast), HR 0,54, PFS benefi t

Alopédie

Approvals^D NTD Ovarian Breast Ovarian Ovarian NTD Breast (FDA)

(13)

137

Ciblage des défauts de r épar ation de l ’ADN : nouv ell es molécul es e t appr oches thér apeutiques utilisan t la létalit é syn thétique

Figure 15

État des essais des inhibiteurs de PARP sur des maladies liées aux défauts de BRCA.

Figure 16

ERCC1, enzyme importante pour la réparation des lésions distordant la double hélice d’ADN.

Source : d’après Fagbemi et coll. (2011). DNA repair.

différentes et sont aussi efficaces, il est intéressant de développer plusieurs molécules agissant sur la même cible.

La Figure 15 fait le point des essais utilisant des inhibiteurs de PARP dans le cas de plusieurs cancers liés aux défauts de BRCA. Plusieurs inhibiteurs ont été approuvés pour traiter le cancer de l’ovaire.

Dans le cas du cancer de la prostate, ils sont en cours de développement et les résultats d’essais cliniques de phase 3 sont attendus pour bientôt.

Ils sont aussi approuvés pour les cancers du sein liés à une mutation BRCA.

Des résultats encourageants ont également été obtenus dans le cancer du pancréas muté pour BRCA – ce cancer étant particulièrement agres- sif et habituellement résistant à la chimiothérapie.

Enfin, le cholangiocarcinome correspond à un cancer des voies biliaires dans lequel certains patients ont des mutations BRCA. L’efficacité des inhibiteurs de PARP n’a pas encore été explorée dans cette maladie, probablement car c’est une maladie rare.

Le cas du cancer du poumon est particulier : les mutations

BRCA sont très rares, mais il y a d’autres défauts de répa- ration de l’ADN qui peuvent sensibiliser aux inhibiteurs de PARP. Dans le cancer du poumon, une autre enzyme de réparation de l’ADN, ERCC1, est fréquemment déficiente.

Cette enzyme répare les lésions qui distordent la double hélice d’ADN (Figure 16).

Dans 30 % des cancers du poumon, cette enzyme ERCC1 ne fonctionne plus, et ces cancers sont sensibles aux inhibiteurs de PARP. En effet, nous avons vu précédemment que quand PARP est coincée, cela bloque la fourche de réplication et

Cancer de l’ovaire Plusieurs PARPi approuvés à partir de la maintenance de première ligne

Cancer du pancréas Désignation de Olaparib comme médicament orphelin par la FDA

Cancer du sein

Plusieurs PARPi approuvés à partir de la 2nde ligne

Cancer du poumon En cours (ERCC1 > BRCA Cancer de la prostate

Désignation de la percée de l’Olaparib

Multiples essais de Phase 3 en cours

Cholangiocarcinome

?

Liens croisées inter-brins Liaison covalente aux bases puriques de l’ADN

(14)

138

Figure 17

Létalité synthétique appliquée aux inhibiteurs de PARP et à l’ERCC1.

Source : d’après Postel-Vinay et coll. (2013). Oncogene.

crée une cassure très toxique pour la cellule. Si l’enzyme de réparation ERCCI fonctionnait encore, elle chasserait PARP de l’ADN, et la cellule pourrait alors réparer son ADN et repartir. Par contre, quand ERCCI ne fonctionne plus, la cassure ne peut être réparée et la cellule cancéreuse va mourir (Figure 17).

La Figure 18 illustre un essai clinique développé pour éva- luer l’efficacité des inhibiteurs de PARP dans le cancer du poumon, dont les résultats sont attendus pour 2020.

Identification des patients pouvant bénéficier des inhibiteurs de PARP

Au-delà des mutations des gènes, comment sélectionner les patients pouvant bénéfi- cier des inhibiteurs de PARP ? Pour identifier les tumeurs déficientes en une protéine donnée, on peut étudier si le gène est normal, doser la pro- téine et rechercher si elle est

effectivement mutée, mais on peut aussi analyser l’ensemble du génome et chercher une

« signature » qui résulte d’un problème de fonctionnement au niveau de cette protéine.

Cette approche est intéres- sante car, lorsque l’une des voies de réparation de l’ADN ne fonctionne pas dans une tumeur (Figure 19), que ce soit la protéine A, B, C ou D qui soit impliquée, il y aura la même signature au niveau du génome, et le même type de mutation sera accumulé. Ces tumeurs répondront donc au même traitement, car ce qui compte est la manière dont la voie fonctionne, davantage que de savoir exactement quelle protéine est absente ou mutée.

Cette signature peut maintenant être identifiée lorsqu’on réalise un séquençage d’ADN : par exemple, on peut identifier des transversions, des tran- sitions, des changements de telles bases, des changements de deux nucléotides, de quatre

Réplication de l’ADN

Comblement des bases manquantes

Induction de la réponse de RAD51 Fourche de réplication bloquée

Excision de PARP et réparation de la cassure double brin par recombinaison homologue

Recombinaison homologue

Redémarrage de la réplication dans les cellules possédant

ERCC1 Les cellules déficientes

en ERCC1 meurent

Effondrement de la fourche de réplication Réponse de γH2AX

Réponse de γH2AX

H H

O O I

C

(15)

139

Ciblage des défauts de r épar ation de l ’ADN : nouv ell es molécul es e t appr oches thér apeutiques utilisan t la létalit é syn thétique

Figure 18

Essai PIPSeN, évaluant l’Olaparib en maintenance dans le cancer du poumon.

Figure 19

Procédé de détection des mutations par analyse du génome.

Source : d’après Ma et coll. (2018). Nature Communications.

Brevets NSCLC avancés stade 3-4

500

114

57

PR/CR PD/SD d’altération Pas

EGFR ou ALK

180

60

placebo progression Nombre de patients prévu Inscription actuelle

olaparib progression 57

Critère d’évaluation principal

= PAS from R Academy-sponsored, industrie-funded trial

NCT02679963

Chimio- thérapie basée sur le platine

R

Lignée germinale Somatique

Mutation passagère due à un défi cit de réparation de l’ADN acquis

Altérations de la voie de réparation de l’ADN Signature mutationnelle

Altérations génétiques héritées Cassures du double brin

Mésappariement des paires de bases

(16)

140

Figure 20

Mécanisme de résistance aux inhibiteurs de PARP.

Source : d’après D’Andrea et coll.

(2018). DNA repair.

nucléotides, etc. On peut ainsi identifier des signatures qui sont par exemple associées aux problèmes de fonctionnement de BRCA, et aux pro- blèmes de la voie dans laquelle il est impliqué, qui est la voie de recombinaison homologue.

Cette identification des défauts de fonctionnalité des voies de réparation de l’ADN permet de mieux sélectionner les patients pouvant bénéficier d’un traitement par inhibiteur de PARP.

Prenons l’exemple du cancer de l’ovaire : certaines patientes présentent une mutation BRCA au niveau de toutes les cellules de l’organisme, d’autres ont cette mutation BRCA au niveau de la tumeur uniquement, d’autres encore n’ont pas de mutation BRCA mais ont le même défaut fonctionnel que si elles avaient une mutation BRCA ou en tout cas quelque chose de proche. Toutes ces patientes pourraient potentiellement bénéficier de traitements par des inhibiteurs de

PARP, alors que si on regardait juste la mutation BRCA, certaines d’entre elles ne seraient pas traitées. Il est donc inté- ressant d’identifier les défauts de fonctionnalité des voies de réparation de l’ADN dans les différents types de cancer avec les techniques de séquençage à haut débit.

Résistance des cancers aux inhibiteurs de PARP La résistance des cancers aux médicaments anticancéreux est un gros problème et la cellule cancéreuse retrouve presque toujours la façon de continuer à proliférer malgré les traitements (voir le Chapitre J.-P. Armand dans Chimie et nouvelles thérapies). Dans ce cadre de la résistance aux inhibiteurs de PARP, la cellule est capable, si BRCA est muté, par exemple par perte de quelques acides aminés, d’introduire une seconde mutation, qui permet de restaurer un cadre de lecture fonctionnant correctement pour que la protéine redevienne fonctionnelle. Les mécanismes de résistance possibles sont nombreux (Figure 20). Il faut donc essayer d’avoir des combinaisons thé- rapeutiques et divers angles d’attaque au niveau de la cellule afin de limiter cette résis- tance.

2.2.2. Inhibition de la réparation de l’ADN par les inhibiteurs d’ATR Les inhibiteurs d’ATR sont un autre exemple d’inhibiteurs de la réparation de l’ADN.

Le principe est le même que pour les inhibiteurs de PARP, avec le mécanisme suivant (Figure 21) : quand une fourche de réplication de l’ADN est 1.

2.

3.

4.

5.

Réversion somatique ou restauration de la phase ouverte

de lecture Réversion épigéné- tique de l’hyperméthy-

lation du promoteur BRCA1 Allèle BRCA1

ou BRCA2 hypomorphe

Perte de l’expression de PARP1

Perte de régulation de la résection

terminale

Expression réduite Expression normale Protéine mutante

BRCA1 hypomorphe ou allèle BRCA2 Protéine fonctionelle

Épissage exon Protéine mutante

PARP1 PARP1^–/–

53BP1 ou REV7

PARP1^–/–

53BP1 ^–/– ou REV7 ^–/–

(17)

141

Ciblage des défauts de r épar ation de l ’ADN : nouv ell es molécul es e t appr oches thér apeutiques utilisan t la létalit é syn thétique

Figure 21

ATM et ATR ont des rôles distincts, mais qui se chevauchent : la létalité synthétique s’applique donc.

Figure 22

Diminution d’un ganglion iliaque chez un patient atteint d’un cancer colorectal sous l’effet d’un traitement inhibiteur d’ATR en présence d’une mutation ATM.

Source : d’après Yap et coll.

(2016). EORTC-NCI-AACR.

coincée, la protéine ATR est activée, mais si cette fourche n’est pas correctement répa- rée, cela conduit à une cassure double brin qui peut être répa- rée par la protéine ATM.

Ainsi, dans les cancers qui ont une mutation ATM, si on inhibe ATR, la réparation de l’ADN ne peut se faire, ce qui conduit à la mort cellulaire. Des mutations d’ATM sont observées dans de nombreux cancers, notamment des cancers gastriques.

Des inhibiteurs d’ATR sont actuellement en étude clinique de phase 1. La Figure 22 montre l’image du scanner d’un patient atteint d’un cancer colorectal ayant perdu l’expression d’ATM ; on y voit la réduction d’un ganglion iliaque¹¹ sous l’effet d’un 11. Ganglion iliaque : organe lym- phoïde situé au niveau du bassin représentant un site de migration des cellules tumorales et d’éta- blissement des métastases.

traitement par inhibiteur d’ATR (zone cerclée en rouge). Sur l’image de droite, après quinze mois de traitement par un inhibiteur d’ATR, le ganglion a totalement disparu. Les inhibiteurs d’ATR sont donc, comme les inhibiteurs de PARP, des médicaments qui ciblent la réparation de l’ADN en utilisant le concept de la létalité synthétique.

Il existe encore d’autres exemples de médicaments utilisant ce concept.

3

Utilisation d’inhibiteurs de réparation de l’ADN en combinaison 3.1. Combinaison avec la chimiothérapie

Il est intéressant d’utiliser ces médicaments en combinaison afin d’augmenter la fenêtre thérapeutique, augmenter leur

Stress réplicatif

Survie

Cassures de double brin

Ganglion lymphatique iliaque commun gauche

Ligne de base 15 mois sur VX-970

(18)

142

Figure 23

Comparaisons des courbes de survie pour des patients traités avec un inhibiteur de PARP seul, l’Olaparib, et avec une combinaison inhibiteur de PARP (Olaparib)-agent anti-angiogénique (Cediranib).

effet ou pour limiter la sur- venue des résistances. L’une des premières combinaisons qui a été évaluée, notamment en préclinique, est celle avec la chimiothérapie. Mais si toutes les combinaisons réa- lisées avec la chimiothérapie en préclinique sont extrê- mement efficaces, elles sont extrêmement toxiques pour les patients. À quelques excep- tions près, il est généralement difficile d’administrer au patient la pleine dose de l’un ou l’autre des médicaments.

Bien que des recherches soient en cours, ce n’est pas la voie qui paraît la plus prometteuse.

3.2. Combinaison avec les anti-angiogéniques Un essai de combinaison avec les anti-angiogéniques a été

effectué dans le cas du cancer de l’ovaire, car les anti-angio- géniques et les inhibiteurs de PARP sont tous deux actifs dans le traitement de ce cancer.

Il a été observé un très fort bénéfice de la combinaison des deux types de médicaments ver- sus l’inhibiteur de PARP seul, et cela chez toutes les patientes, même chez celles pour lesquelles BRCA est demeuré fonctionnel (Figure 23).

Cet effet a récemment été com- pris : les anti-angiogéniques induisent des changements au niveau des cellules tumorales, entraînant une diminution de l’expression de certaines pro- téines importantes dans la voie de réparation de l’ADN par recombinaison homologue, donc créent un défaut fonctionnel de cette voie, comme si BRCA était muté. Cette piste

100

80

60

40

20

0

0 6 12 18 24 30

Nombre à risque Platine-S HGSO

Patients platine-sensibles en rechute ou mutation BRCA germinale

Olaparibcaps200 mg bd + Cediranib 30 mg od

9 vs 17,7 mois

BRCA-Mut

Temps pour inscription (mois)

Survie sans progression (%)

Olaparib groupe 46 27 13 6 1 0

Cedinarib + Olaparib 44 38 24 11 3 0

Mois

Olaparib groupe Cedinarib + olaparib

Olaparib Olaparib/Cedinarib

Olaparib_caps 400 mg bd

BRCA-WT

Survie globale Survie globale

Temps pour inscription (mois)

Pourcentage de patients vivants

100 80 60 40 20 0

0 6 12 18 24 30 38 42 48 54 60

Pourcentage de patients vivants

100 80 60 40 20

00 6 12 18 24 30 38 42 48 54 60

(19)

143

Ciblage des défauts de r épar ation de l ’ADN : nouv ell es molécul es e t appr oches thér apeutiques utilisan t la létalit é syn thétique

Figure 24

Efficacité thérapeutique de la combinaison entre inhibiteur de PARP et inhibiteur d’ATR, chez la souris (à gauche) et chez un patient (à droite).

Source : d’après Yap et coll.

(2016). EORTC-NCI-AACR.

de combinaison est donc assez prometteuse pour les inhibiteurs de PARP.

3.3. Combinaison de plusieurs inhibiteurs de la réparation de l’ADN La Figure 24 montre l’efficacité thérapeutique de la combinaison d’un inhibiteur de PARP et d’un inhibiteur d’ATR sur un exemple de tumeur chez des souris qui résiste à l’Olaparib (qui est l’inhibiteur de PARP), et qui est aussi résistante aux inhibiteurs d’ATR. On voit qu’en donnant les deux médica- ments, le volume de la tumeur diminue et l’on obtient une très bonne efficacité thérapeutique.

Ce type de traitement est en cours d’exploration chez les patients avec des résultats encourageants.

3.4. Combinaison avec l’immunothérapie

Dans le cancer du poumon déficient en ERCC1, la théra- pie standard est maintenant la

combinaison de l’immunothé- rapie avec la chimiothérapie à base de sel de platine. Nous avons étudié s’il y avait un lien exploitable entre l’immuno- thérapie et le ciblage de la réparation de l’ADN avec les inhibiteurs de PARP.

Normalement, l’ADN est localisé dans le noyau cellulaire, mais une partie peut entrer dans le cytoplasme, par exemple lors d’une infection virale, et cela génère un signal de danger dans la cellule qui induit une réponse immunitaire appelée la voie cgas-sting (Encart : « La voie cGAS- STING »).

Modèle d’explantation primaire du sein triple négatif Véhicule Olaparib ATRi

Olaparib

+ ATRi Ligne de base

12 semaines (RECIST PR)

Temps (jours)

Volume moyen de la tumeur (mm3)

0 7 14 21 28 35 42 49

1 500

1 000

500

0

LA VOIE CGAS-STING

La voie cGAS-STING est une composante du système immunitaire qui fonctionne pour détecter la présence d’ADN dans le cytoplasme et, en réponse, déclencher l’expression de gènes de l’immunité innée favorisant la réponse immunitaire et l’activation de mécanismes de défense. L’ADN se trouve normalement dans le noyau de la cellule. La loca- lisation anormale de l’ADN dans le cytoplasme déclenche cette voie, car la cellule pense qu’il s’agit d’une infection virale ou bactérienne et cherche à se défendre.

(20)

144

Figure 25

Mécanisme d’activation de la voie cGAS-STING par les inhibiteurs de PARP dans une cellule de cancer du poumon déficiente en ERCC1.

Nous avons fait l’hypothèse qu’un médicament inhibiteur de PARP pourrait augmenter la quantité d’ADN cytoplasmique et déclencher cette réponse immunitaire, qui pourrait être bénéfique pour l’immunothé- rapie anticancéreuse.

Afin de tester cela, nous avons réalisé de nombreuses expé- riences in vitro (Figure 25).

Lorsque la protéine ERCC1 est absente, la quantité d’ADN cytoplasmique augmente.

Lorsque la cellule est en plus exposée à un inhibiteur de PARP, cette quantité augmente très fortement et passe au-dessus d’un seuil permettant d’activer cGAS-STING.

Cela résulte en le relargage de cytokines¹², qui favorisent la reconnaissance de la cellule cancéreuse par les cellules

12. Cytokine : substance régulant le recrutement et l’activation des cellules immunitaires.

immunitaires. En parallèle, les inhibiteurs de PARP induisent l’expression de récepteurs de PD-L1 à la surface de la cellule (petits triangles noirs). Les traitements d’immunothéra- pie utilisant les anticorps anti PD-L1 qui bloquent ces récep- teurs et permettent de restaurer l’activité des lymphocytes paraissent donc appropriés en combinaison avec les inhibiteurs de PARP. Un phénomène similaire est observé avec les cellules de cancer du sein défi- cientes en BRCA1.

Un seul ensemble de tests cliniques a été réalisé dans plusieurs types de cancer pour évaluer cette combinaison. La Figure 26 résume les résultats sous une forme statistique appelée « table des nageurs », qui montre les réponses de plusieurs patients à cette combinaison.

Chaque bande horizontale représente un patient, codé

Fourches de réplication bloquées Accumulation de niveaux élevés

de CCF

cGAS/STING cascade activation Perte de ERCC1

Dommages endogènes de l’ADN

Lymphocyte T PARP1

Anti- PD-(L)1

(21)

145

Ciblage des défauts de r épar ation de l ’ADN : nouv ell es molécul es e t appr oches thér apeutiques utilisan t la létalit é syn thétique

Figure 26

Exemple d’essai évaluant la combinaison inhibiteur de PARP et anti-PD-L1 dans le cancer de l’ovaire (essai MEDIOLA).

Source : d’après Drew (2018).

SGO.

par couleur selon la réponse de la maladie au traitement.

On peut voir que les patients des lignes rouges sont en réponse complète (CR, rond rouge) pour des durées très prolongées, avec des résultats

probablement assez encourageants de cette combinaison. Plus d’une cinquantaine d’essais sont actuellement en cours pour évaluer ce type de combinaison dans plusieurs types tumoraux.

L’inhibition de la réparation de l’ADN : une approche thérapeutique d’avenir en oncologie

La létalité synthétique est un mécanisme poten- tiellement intéressant pour cibler les mutations appelées « perte-de-fonction », donc à chaque fois que l’enzyme ou la protéine ne fonctionne pas ou n’est pas présente dans la cellule.

La preuve de l’effi cacité clinique du concept a été établie avec les premiers inhibiteurs de PARP il y a une dizaine d’années, et, depuis, beaucoup d’inhibiteurs de PARP ont été développés ; six sont actuellement en développement clinique ou enregistrés. Beaucoup d’autres médica- ments ciblant la réparation de l’ADN sont en

DCR à 12 semaines : 81 % (90 % Cl 66 %, 92 %)

CR PR SD PD (RECIST) NE

Arrêt en raison de AE

Arrêt en raison de la décision du patient Décès

Sur le traitement à l’étude Lignes de chimiothérapies

antérieures

0 28 56 84 112 140 168 196 224 252 280 308 336 364 392 420 448 12 semaines Études par jour