La maladie à IgG4

La maladie à IgG4

un nouveau concept fécond pour l’hépato gastroentérologue

Vinciane Rebours

Inserm U773, UniversitéParis 7 Pôle des Maladies de l’Appareil Digestif, 

Gastroentérologie‐Pancréatologie Hôpital Beaujon, Clichy

FMC HGE ‐ JFHOD 2013

Samedi 23 mars 2013

CONFLITS D’INTÉRÊT

• Aucun

Objectifs pédagogiques

• Physiopathologie de la maladie à IgG4

• Manifestations digestives et extra-digestives

• Savoir distinguer une pancréatite auto-immune de

type I et de type II

Un peu d’histoire

1961  Marseille  

Sarles et al. Dig Dis Sci 1961 Yoshida et al. 1995 Hamano NEJM 2001 Chari CGH 2006

1995 Japon

2001 IgG4 

2002 ‐ 2006 Conférence d’experts

2006

Critères HISORT MAYO Clinic

Critères diagnostiques de PAI MAYO CLINIC - HISORt - 2006

1/

Histologie 

Imagerie

Sérologies

4/

Autres atteintes d

organes

5/

Réponse au traitement par corticoïdes

Chari. Diagnosis of autoimmune pancreatitis: 

the Mayo Clinic experience Clin  Gastroenterol Hepatol 2006

Histologie de la PAI: critères HISORt

‐

Infiltrat lymphoplasmocytaire  péricanalaire avec veinulite  oblitérante

‐

Immunomarquage IgG4+

‐

Fibrose 

Chari. Clin Gastroenterol Hepatol 2006

Forme «duct destructive»: 71%

‐ Hétérogénéité parenchyme

‐ Hypodensité, rehaussement tardif: fibrose

‐ Perte lobulations: « aspect saucisse »

‐ CW fin, évanescent

Imagerie PAI: critères HISORt

Chari. Clin Gastroenterol Hepatol 2006

Forme «pseudo tumorale»: 29%

‐ Masse hypodense

‐ Infiltration vasculaire: 20%

Toujours éliminer un CANCER: PONCTION+++ 

Sérologie: Critères HISORt

Elévation du taux d’IgG4 > 2N (N= 8‐140mg/dl)

‐ δ‐globulines ↑

‐ IgG4  ↑ : 

‐ 15 à 20% séries occidentales

‐ 70 à 80% séries asiatiques

‐ sensibilité: 75%

‐ spécificité: 93%

‐ 7 à 10% des adénocarcinomes pancréatiques 

Ghazale, AJG, 2007

Glandes lacrymales Sialadénite

Thyroïdite de Riedel Ganglions hile pulmonaire

& pneumopathie interstitielle Fibrose rétro‐péritonéale

Néphrite interstitielle

Prostatite Cholangite

Pseudotumeur inflammatoire

MICI

Autres atteintes d

’

« maladie à IgG4 »

Bateman, 2009 Histopathology Whitcomb, 2010, AmJG

► 35% des PAI en Occident

Critères HISORt: groupes diagnostiques

Groupe A: Histologie

Groupe B Morphologie et sérologie

Groupe CPancréatite

‐ Elévation  des IgG4 sériques ou IHC IgG4 sur un organe extra pancréatique pathologique

‐ Diminution ou disparition des symptômes clinico‐radiologiques sous corticothérapie

► En pratique, diagnostic de PAI difficile à poser

► Discordance selon l’origine des séries

La maladie à IgG4: un nouveau concept

PAI: 2 sous groupes

• PAI de TYPE 1 ou maladie à IgG4

• Maladie systémique fibro‐inflammatoire 

• Atteinte multi organe

• PAI de TYPE 2 ou Pancréatite auto immune isolée

2 sous groupes basés sur 2 sous types histologiques

Type 1: PSLP

Pancréatite sclérosante lympho  plasmocytaire

‐ Infiltrat LP péricanalaire dense

‐ Fibrose

‐ Veinulite oblitérante

‐ IgG4 élevé > 75%

‐ Infiltrat IHC IgG4+

→ Maladie à IgG4

Type 2: GEL‐P

Pancréatite aux lésions granulocytaires  épithéliales (GEL)

‐ Infiltrat +++ et destruction épitheliale: PNN,  Lympho, Plasmo

‐ Oblitération canalaire

‐ PNN+++ microabcès

‐ Infiltrat peu IgG4+, IHC

→ Pancréatite idiopathique isolée

Type 2: PSLP

Type 1: PSLP

Types 1 et 2: clinique

Type 1: PSLP

•

• Homme : 80%

• Ictère par compression

• Forme pseudo tumorale

• IPE, Diabète, possible AEG

• Pancréatite aiguë plus rare

• Atteinte extra pancréatique +++ > 

60 ‐ 70%

Type 2: GEL‐P

• 40 ans

• Sexe ratio ~ 1

• Symptômes encore mal connus:

‐ pancréatite aiguë

‐ Possible ictère

• MICI associée: 20 ‐30%

Chiari, AJG, 2010

►

IgG4 sériques ↑

IgG4 sériques 

Maladie à IgG4: Epidémiologie

PREVALENCE des maladies à IgG4 inconnue

‐ Plus fréquente en Asie?

‐ Incidence estimée au Japon: 0.28–1.08/100,000

‐ Prévalence: 336–1300 patients 

‐ Depuis 20 ans: 6700–26000 patients

‐ Pas de gradient Nord‐Sud connu 

PAI : Maladie RARE

‐ 6% des pancréatites idiopathiques en Asie: sous estimation?

‐ 25% des pancréatites idiopathiques des séries chirurgicales: sur estimation

‐ 0.82/100 000: prévalence estimée au Japon

Nishimori I, J Gastrol 2007 Umehara, Mod Rheumatol, 2011

Maladie à IgG4: Physiopathologie

• Atteinte multi organe, sites prédisposés aux maladies auto immunes:

glandes salivaires…

• Elévation fréquente des IgG sériques

• Inflammation chronique

• Association avec un génotype HLA particulier: HLA DRB1*0405- DQB1*0401

• Dépôts de complexes immuns fréquents sur les tissus atteints

• Phase d’initiation de la maladie probablement due à un mimétisme moléculaire

• Bonne réponse aux traitements anti inflammatoires type corticostéroïdes

Nombre moyen d’atteintes d’organes par patients = 3,2 [1-8]

1 atteinte d’organe isolée = 20%

≥4 atteintes d’organes= 45%

56,7 48% %

38,3

% 36,7

% 23,3

% 23,3

%

15% 20%

Atteinte multi-organe Cohorte nationale

D’après M EBBO, Medecine, 2012

➽ Atteintes synchrones ou métachrones 

Atteinte biliaire

• Incidence de 25 à 96%

• Ictère > 75%

• Elévation IgG4 > 70%

• Immunomarquage épithélium canaux  biliaires IgG4 > 80%

• Sténoses intrahépatiques (50%) et/ou  extrahépatiques (49%)

• Corticosensible +++, normalisation  morphologique et biologique (> 60%)

• Récidive >50%

Atteinte rénale

• Insuffisance rénale, protéinurie tubulaire

• Néphrite tubulo‐interstitielle +++

• 30%: protéinurie et hématurie non glomérulaire

• Caractéristiques biologiques spécifiques

• IgG4 sériques élevées +

• Hypocomplémentémie

Fibrose rétropéritonéale

Sialadénite

Geyer, Am J Surg Pathol 2010

•

Parotidomégalie, hypertrophie des glandes sous‐

maxillaires +/‐ syndrome sec, modéré

•

Si bilatéral et symétrique + dacryoadénite associée =  Syndrome de Mikulicz

•

Séro négatif: Ac anti‐ssA, anti‐ssB négatif

Comment faire le diagnostic de maladie à IgG4?

• Entrée dans la maladie

• Pancréatite

• Ictère : atteinte biliaire ou pancréatique

• Chercher des atteintes extra pancréatiques

• Atteinte biliaire

• Fibrose rétropéritonéale

• Atteinte rénale

• Atteinte lacrymale

➽ CTscan, IRM, Petscan FDG

Utilité de la biopsie ampullaire: aide au diagnostic

1. Biopsie ampullaire: infiltrat lympho plasmocytaire 2. Immunomarquage IgG4: (>10/champ)

Immuno  marquage  et  infiltrat  possible  au  cours  de  la  PCC  et  de  l ’ adénocarcinome pancréatique mais

‐

Modéré

‐

IHC<10/champ

Kamisawa, WJG, 2006

Intérêt des biopsies pancréatiques per EUS: Core biopsy

• Tru cut biopsy; PAI de Type 2 (n = 5)

• 4 hommes, 1 femme, âge m=39.6 ans

• CT/IRM: hypertrophie globale (n = 3), masse pseudotumorale (n = 1), et pancréas normal

• Fine‐needle aspiration  negative

• GEL = 4/5 patients

• Pas de complications

Lévy M, Pancreatology 2011

En pratique, ce n’est pas si simple…

• Maladie à IgG4 peut être séronégative

• Les PAI type 1 sans autres atteintes d’organes possible (atteinte métachrone)

• MICI possible dans les PAI de types 1 et 2

• Imagerie et réponse aux corticoïdes ne permettent pas de distinguer PAI de types 1 et 2

• Le diagnostic définitif de PAI de type 2 repose sur des arguments histologiques

Critères diagnostiques de la maladie à IgG4

Umehara, Mod Rheumatol, 2011

1. Examen clinique: palpation d’une masse ou augmentation diffuse d’un ou de plusieurs organes 2. Elévation des IgG4 sériques (>135 mg/dl)

3. Histologie

‐ Infiltration lympho plasmocytaire et fibrose

‐ Infiltrat IgG4 positifs: ratio IgG4+/IgG>40% et >10 cellules IgG4+/champ

Diagnostic certain     1 + 2 + 3 Diagnostic probable  1 + 3

Diagnostic possible   1 + 2

Toujours savoir éliminer

une tumeur

Deshpande, Modern Pathol 2012

•

SI SYMPTOMES uniquement

•

Corticothérapie: 40mg/jour

•

4 semaines puis décroissance progressive

•

Récidive

•

Pancréatique fréquente: 30 à 40%

•

Biliaire très fréquente > 50%

•

Risque de récidive

-

Taux élevé des IgG4 initialement

Réélévation précoce des IgG4

Kamisawa et al. Gut 2009 Pannala Gut 2009

Traitement de la maladie à IgG4

-

- Monitoring+++ si atteinte biliaire:

- BH (+++) et IgG4 / 12 sem pdt 2 ans - IRM / 6 à 12 mois pdt 2 ans

- Sinon , renouveler des ECP en fonction des symptômes - Faut il maintenir une petite dose de corticoïdes?

→

Traitement de la maladie à IgG4

Kamisawa et al. Gut 2009

Survie comparée

à la population américaine générale

Sah, Gastroenterology, 2010

Points Forts

• Evolution récente du concept de PAI

• Classification actuelle en type 1 et 2 : bases histologiques

• Types 1 et 2: probablement deux entités physiopathologiques différentes

• Type 1: Maladie à IgG4

• Type 2 : Pancréatite isolée (Lésion spécifique: la GEL)

• Maladie à IgG4: Atteinte multi organe digestive et extra digestive

• L’histologie conventionnelle est essentielle au diagnostic

• L’élévation des IgG4 sériques est inconstante et non spécifique

• Corticothérapie : traitement de choix