High-risk prostate cancer. Review

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ARTICLE DE REVUE

Cancer de la prostate à haut risque de progression.

Article de revue du comité de cancérologie de l’association franc ¸aise d’urologie

High-risk prostate cancer. Review

F. Rozet

, C. Hennequin

, G. Fromont

, P. Mongiat-Artus

, C. Bastide

, P. Beuzeboc

, L. Cormier

, D. Eiss

, M. Peyromaure

,

P. Richaud

, L. Salomon

, M. Soulié

aInstitutMontsouris,universitéParis-Descartes,42,boulevardJourdan,75014Paris,France

bHôpitalSaint-Louis,1,avenueClaude-Vellefaux,75010Paris,France

cCHUdePoitiers,2,rueMilétrie,86000Poitiers,France

dHôpitalNord,CHUdeMarseille,416,cheminMadrague-Ville,13015Marseille,France

eInstitutCurie,26,rueUlm,75005Paris,France

fCHUdeDijon,1,boulevardJeanne-d’Arc,21000Dijon,France

gHôpitalNecker,149,rueSèvres,75015Paris,France

hHôpitalCochin,27,rueFaubourg-Saint-Jacques,75014Paris,France

iInstitutBergonié,229,coursArgonne,33000Bordeaux,France

jHôpitalHenri-Mondor,51,avenueMar-de-Lattre-de-Tassigny,94000Créteil,France

kHôpitaldeRangueil,CHUdeToulouse,1,avenueProf-Jean-Poulhès,31059Toulousecedex 9,France

lComitédecancérologiedel’AFU,France

Rec¸ule13septembre2011;acceptéle15septembre2011 DisponiblesurInternetle19octobre2011

MOTSCLÉS

Cancerdelaprostate àhautrisque; Radiothérapie; Hormonothérapie; Prostatectomie

Résumé

Introduction.—Lescancerslocalisésdelaprostateontdesprofilsderisquesdifférentsselon leurscaractéristiquescliniques,biologiquesethistologiques.Lesgroupesditsàhautrisquede progressionontétédéfinisàpartirdesdonnéesclassiquesdel’examenclinique,des PSAet del’histologie.Cescancersreprésententjusqu’à20%descancersdeprostatelocalisésetleur évolution,leplussouventpéjorative,estvariable,soulignantlefaitquelesperformancesdes méthodesclassiquesdeclassificationpronostiquessontlimitées.

∗Auteurcorrespondant.

Adressee-mail:francois.rozet@imm.fr(F.Rozet).

1166-7087/$—seefrontmatter©2011ElsevierMassonSAS.Tousdroitsréservés.

doi:10.1016/j.purol.2011.09.006

totale;

Lymphadenectomie pelvienneétendue; Traitements combinés

Matérieletméthodes.—Unerevuesystématiquedelalittératuresurles15dernièresannées aétéeffectuéesurlemoteurderechercheMedline.

Résultats.—L’utilisation de traitements combinés (local et systémique) permet d’obtenir les meilleurs résultats. Le traitement de référence est l’association radiothérapie- hormonothérapie. La prostatectomie totale associée à une lymphadénectomie pelvienne étendueestuneoptiondansdescassélectionnés.L’hormonothérapieadjuvanteàlachirurgie donnedesrésultatsprometteurs.Saplacedoitêtredéfinielorsd’essaisprospectifsrandomisés.

Conclusion.—L’utilisation de traitements combinés chez des patients sélectionnés permet d’obtenirlameilleureréponsethérapeutiquedanscesformesàhautrisque.

©2011ElsevierMassonSAS.Tousdroitsréservés.

KEYWORDS High-riskprostate cancer;

Radiationtherapy;

Androgendeprivation therapy;

Radical prostatectomy;

Combinedtreatments

Summary

Introduction.—Localizedprostatetumorshavevariousclinical,biologicalandhistopathological characteristicsthatleadtodifferentprogressionprofiles.High-riskprostatecancerhasbeen classically defined by clinical examination,PSA levelsand histopathological data. High-risk prostatecancerhasusuallyaworseoutcome,butclassicstratificationpredictiveofoutcome forprostatecancerisamatterofdebateconcerningitsaccuracy.

Methods.—Asystematicreviewoftheliteratureonhigh-riskprostatecanceroverthe15last yearswascarriedoutonMedlinedatabase.Theliteratureselectionwasbasedonevidenceand practicalconsiderations.

Results.—Agreatdealofscientificworkhavebeendeployedtoprovethathigh-riskprostate cancershouldbeapproachedbyteamworkincludingradio-hormonetherapy,systemictreat- ment withlong termuse ofLH-RH andaradicalprostatectomy withadequate lymphnode dissection.Selectionofpatientsisessentialtodefineindividualizedtherapeuticstrategyand timingforeverymodalityshouldcomeasaconsensusofmedicalsupportedevidence.

Conclusion.—Accuratepatientselectionandmultimodaltreatmentofferthebesttherapeutic optioninhigh-riskprostatecancer.

©2011ElsevierMassonSAS.Allrightsreserved.

Introduction

Depuis20ans,ledosagesériqueduPSAenpratiquecourante a conduit à une modification spectaculaire de la réparti- tiondesstadesetdesgradesducancerdelaprostatelors dudiagnostic.Environ15à 20%des cancersnouvellement diagnostiqués répondent aux critères de tumeurs à haut risquedeprogression.Lespatients atteintsdecetypede tumeurhétérogène ontun risqueélevé de récidive après letraitement initial,d’oùle développementdestratégies multimodales.Lespatientsatteintsd’uncancerdelapros- tateàhautrisquedoiventêtreinformésdecetteapproche décidéeen réuniondeconcertationpluridisciplinaire.Des essaiscliniquesoptimisantlapriseenchargedecescancers delaprostateàhautrisquesontencoursafind’augmenter lesduréesdesurviespécifiqueetglobale.

Méthodologie

Unerevuesystématique delalittérature de1995à 2011a été effectuée. La recherche bibliographique a été réali- sée via le moteur de recherche PubMed^® (http://www.

ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/).

Larechercheétaitlimitéeauxarticlespubliésenlangue franc¸aiseouanglaise. Lesmots clés suivant ontété utili- sés:high-riskprostatecancer,radiationtherapy,androgen deprivationtherapy,radicalprostatectomy,combinedtreat- ments.Larecherche«high-riskprostatecancerandradical prostatectomy»,«high-riskprostate cancerand radiation

therapy»,«high-riskprostatecancerandandrogendepri- vation therapy», «high-risk prostate cancer combined treatments», retrouvait respectivement 969, 1476, 387, et 476articles. Les49articlesde la bibliographie ont été ensuitesélectionnésselonleurpertinence.

Définition d’une tumeur à haut risque

Les cancers de la prostate à haut risque se définissent biologiquement par l’acquisition d’un potentiel métasta- tique et d’une résistance au traitement, exposant à une évolution incontrôlée et mortelle. Du point de vue du clinicien, il s’agit d’une tumeur pour laquelle il existe un risque de progression après monothérapie. Ce risque de progression est évalué sur les données cliniques du stade, de la valeur initiale du PSA et du score de Glea- son,commedéfiniparD’Amicoetal.en1998(Tableau 1) [1].

Afind’affinercesgroupesderisquespréthérapeutiquesà l’échelonindividuel,desoutilsstatistiques(nomogrammes) ontétédéveloppés[2].Cesnomogrammesontdeslimites.

Construitsàpartird’unepopulationdonnée,àuneépoque donnée,ilsnesontpasforcémenttransposablesàunepopu- lation différente,à unmoment oùlespratiques cliniques ont évoluées. Cependant, la pertinence du nomogramme estindéniable.Plusieursétudesmontrentquelaprédiction du nomogramme est plus fiable que celle du clinicien [3].Certainsdecesnomogrammessontutilisablesenligne

Tableau1 Groupesàrisquedescancersdelaprostatelocalisésselond’Amico.

Risquederechute Faiblerisque^a Risqueintermédiaire Hautrisque^b

Stadeclinique ≤T2a T2b ≥T2c

ScoredeGleason <7 7 >7

PSAsérique(ng/mL) <10 10—20 >20

a Unfaiblerisqueimpliquelatotalitédescritères.

b Unhautrisqueouunrisqueintermédiaireimpliqueaumoinsunseuldecescritères.

(http://www.mskcc.org/applications/nomograms/prostate/

index.aspx).

Épidémiologie

Parmilesnouveauxcasdecancerdelaprostatediagnosti- qués,laproportiondeformesàhautrisquepeutvarierde 15à20%enfonctiondeladéfinitionutiliséedanslalittéra- ture,avecunediminutiondesformeslocalementévoluées depuisdixans.Lestumeursàhautrisqueactuellementdiag- nostiquéessontplusfréquemmentdescoredeGleasonélevé plutôtquedestadecliniqueT3[4].EnFrance,laproportion de tumeurs àhaut risque surle nombrede nouveauxcas incidents(71577en2010selonlerapportdel’Institutnatio- naldeveillesanitaired’avril2010)n’estpasspécifiquement évaluée[5].

Imagerie fonctionnelle

Prostate

À côté de l’échographie endorectale essentiellement uti- lisée pour la réalisation des biopsies etpour l’évaluation du volume de la glande, l’IRM est devenue un examen incontournablepourfairelebiland’extensionlocaledela tumeur[6].LaséquenceT1permetdedifférencierunarté- factliéauxbiopsiesd’unaspecttumoral.EnséquenceT2, latumeurdelazonepériphériqueest caractériséeparun hyposignalnodulaire.Auniveaudelazonetransitionnelle, laséquenceT2nepermetpasdedifférenciernettementles nodulesd’hypertrophiebénignedelaprostated’unetumeur (spécificité 60%). L’IRM fonctionnelle permet d’améliorer l’efficacité de l’examen. Elle est fondée sur l’analyse de lamicrocirculation,delacellularitéetdumétabolisme[7].

L’IRMdynamiquecomparelacinétiquedugadoliniumdans la prostate normale et la prostate pathologique (sensibi- lité de 80à 97%, spécificité de 70%). L’IRM de diffusion permetd’obteniruneimagetumoraleproportionnelleàla densitécellulaire.Lestumeursdehautgradeontuncoeffi- cientapparentdediffusioninférieuràceluidestissussains (sensibilité85%).Lacombinaisondesdifférentesséquences fonctionnelles (IRM standard et diffusion) améliore la fia- bilitédel’IRM,notammentpourlestumeursàhautrisque [8].

Ganglions

Aucunexamen d’imagerie standard nepermet de prédire l’envahissementganglionnaireavecautantdeprécisionque lecurageganglionnaireétendu.Lescanneretl’IRMutilisent lemêmecritèremorphologiquepourdétecterlesganglions

pathologiques:latailleduganglion.Lalimiteadmiseestde 1cmpourlerétropéritoine, etde0,8cmpour lepelvis.Il n’existepasdedifférencesignalentreunganglionnormal etmétastatique. Deplus,denombreuses métastasesgan- glionnaires ducancer dela prostate se développent dans desganglionsdetaillenormale[9].Lasensibilitéduscan- nerestestiméeauxalentoursde35%[10].L’IRMdynamique, et la spectro-IRM n’ont pas montré d’avantage par rap- portauscanner[11].Enrevanche,l’utilisationd’unproduit de contraste composé de microparticules de ferpourrait améliorer la détection des ganglions métastatiques [12].

L’utilisationde l’ultrasmall superparamagneticiron oxide (USPIO)associéeàcelledel’IRMdediffusion améliorerait ladétectionpourlesganglionsmétastatiquesdepetitetaille (jusqu’à4—5mm)[13].LaplacedelaTEPàla11C-choline, àla 18F-fluorocholine età denouveaux radiotraceurs est encoreencoursd’étudedansl’évaluationganglionnaireet lebiland’extensiondestumeursàhautrisque.

Os

La scintigraphie osseuse est l’examen de référence pour lestumeursà hautrisque [14].L’IRM corpsentier permet l’étudedel’ensemble dela moelleosseuse. Lesrésultats montrent une sensibilité et une spécificité supérieures à cellesdelascintigraphie,saufauniveaudescôtesetdela voûtecrânienne.Lasensibilitédedétectiondesmétastases dusquelette axial est de 100% [15]. L’imagerie de diffu- sion,encoursd’évaluation,permetd’obtenirunespécificité supérieureà90%[16].

Prise en charge thérapeutique

L’associationradiothérapie-hormonothérapie Associations radiothérapie-hormonothérapie vs radiothérapieexclusive

Plusieursessaisrandomisésont évaluél’intérêtd’associer unehormonothérapieàl’irradiation.Quatreétudesprésen- taientlenombredepatients,unerigueurméthodologique etun recul suffisant pour permettre d’établir le concept d’hormonoradiothérapiecommeunstandardthérapeutique dans cette indication (Tableaux 2 et 3) [17]. Elles com- portaient toutes un bras contrôle radiothérapie exclusive (schématiquement, 45à 50Gy sur les aires ganglionnaires pelviennes, et 65à 70Gy sur le volume prostatique), et unbrasexpérimental associantla mêmeirradiation àune hormonothérapie.L’objectifdesessaisRTOG85-31 [18]et de l’EORTC [19] étaient celui d’un traitement adjuvant visantàluttercontrelamaladiegénérale, alorsquecelui deRTOG 86-10 [20] était celui d’une réduction tumorale

Tableau2 Principauxessaisvalidantleconceptd’hormonoradiothérapiedescancersprostatiqueslocalementavancés.

RTOG85-31 RTOG86-10 EORTC TTROG96-01

Population T3et/ou cN+/pN+

Patients pT3a/pT3b aprèsprosta- tectomie (#15%des patients)

ProstateT2- T4volumineuse (>25cm²au TR)

T1-T2grade 3ouT3-T4

Groupedéfavorable(#80%)

Hormonoth. LH-RHdébuté enfindeRT jusqu’à progression

LH-

RH+flutamide 2moisavant etpendantla RT

LH-RHdébuté auj1delaRT etpoursuivis 3ans

LH-RHdébuté3moisou6moisavantlaRT

N^opts 977 456 415 818

RT:radiothérapie;TR:toucherrectal.

avant radiothérapie, avec pour but un meilleur contrôle local.Ces étudesont toutes mis enévidence unbénéfice sur le contrôle local, le contrôle biochimique ou même l’apparition de métastases. L’étude de l’EORTC a mis en évidence unbénéfice clairsur la survie: à cinq ans, elle étaitde62%aprèsradiothérapieseulecontre78%pourle brascombiné(p=0,0002). Cesrésultats ontétéconfirmés dansla miseàjourà dixansprésentée récemment.Dans l’essaiRTOG85-31,ilestintéressantdenoter qu’unedif- férence significative en termes de survie globale n’a été observéequ’auboutdedixansdesuivi;àcinqans,lessur- viesglobalesdespatientstraitésparradiothérapieexclusive oupartraitementcombinéétaientde71%etde76%,età dixansde 38%etde 47%(p=0,0043). Enrevanche,pour lespatientsavecunscoredeGleason8à10,ladifférence ensurvieétait déjàsignificativeà cinq ans(53% vs 67%; p=0,0061)etconfirméeàdixans.

Hormonothérapie+radiothérapie vs hormonothéra- pieexclusive

Unpremierlargeessai(Tableau 4)acomparél’association combinéradiothérapie-hormonothérapieàunehormonothé- rapie seule [21]. Les patients étaienttous traités par un

blocage androgénique complet detrois mois,suivi parun traitementparantiandrogènes(AA:flutamide250mgtrois foisparjour)jusqu’aprogressionoudécès.Ilsétaientran- domisésentreune radiothérapieconformationelleà 70Gy ou pas de radiothérapie, et donc un traitement hormo- nal seul. Les résultats sont résumés dans le Tableau 3.

Cette étudeest la première à démontrerclairement que l’associationd’uneradiothérapieàl’hormonothérapieamé- liore de fac¸on importante la survie spécifique et globale avecdeseffetssecondaires acceptables.Trèsrécemment, deux autres études randomisées, l’une nord-américaine [22],l’autrefranc¸aise[23],ontconfirmélasupérioritéd’un traitement combiné par rapport à une hormonothérapie exclusivepara-LHRHprolongétantensurviesansprogres- sion qu’en survie spécifiqueet globale.L’amélioration du contrôlelocalsembleréduirelerisquedemétastaseàdis- tancetardives.

Quelleduréepourl’hormonothérapie?

Deux essais(Tableau 5) ontpour l’instantcomparé direc- tementunehormonothérapielongue(deuxoutroisans)et unehormonothérapiecourte(quatreousixmois).L’essaidu RTOG incluait les patients présentant un adénocarcinome

Tableau3 Résultats des principaux essaiscomparant hormonoradiothérapiecontre radiothérapieexclusive dans les cancersdeprostatelocalementavancés.

RTOG85-31 RTOG86-10 EORTC TTROG^a

Contrôlelocal Oui Oui Oui Oui

Surviesansmétas. Oui Oui Oui Oui

Surviesansrécidive Oui Oui Oui Oui

Surviespécifique Non Oui Oui Oui

Survieglobale Oui^b Non^b Oui Non

aComparaisonhormonothérapiesixmoisvspasd’hormonothérapie

b Bénéficeensurviepour:RTOG85-31:lebénéficeesttrèsimportantpourlespatientsavecunscoredeGleason8à10etnonprosta- tectomisés;RTOG86-10:Ladifférenceensurvieglobaleàdixansn’estpassignificative,maisenfaveurdel’hormonothérapie(43%vs 34%;p=0,12).

Tableau4 Résultats à dix ans de l’essai scandinave comparant une hormonothérapie seule à une association radiothérapie-hormonothérapie.

Hormonothérapieseule Hormonothérapieetradiothérapie Seuildesignificativité

Nbrepts 439 436

NbreT3(%) 79 76,8

Mortalitéspécifique(%) 23,9 11,9 <0,001

MortalitéGlobale(%) 39,4 29,6 0,004

Récidivebiochimique(%) 74,7 25,9 <0,001

prostatiqueT2càT4,sansatteinteganglionnaireclinique, avecuntauxdePSAinitialinférieur ouégalà150ng/mL.

Touslespatientsrecevaientuneirradiationconventionnelle (pelvis:45Gy;prostate:65à70Gy)[24].Siaucunbénéfice entermesdesurvieglobalen’estobservé,uneamélioration delasurviespécifiqueest,enrevanche,notéedanslebras hormonothérapielongue.Parailleurs,pourlespatientsavec unscoredeGleason8à10,lebénéficedel’hormonothérapie prolongéeest majeur, avecpource sous-groupe,une sur- viestatistiquementaméliorée (àcinqans:81%vs70,7%; p=0,044). L’EORTC 22961comparait une irradiation asso- ciéeà unehormonothérapiedesixoude36mois(n=487) paragonistesdelaLH-RH.Ilincluaitlespatientsavecune lésionlocalementavancée:T1c-2bN1-2,oupN1-2,ouT2c- 4,N0-2,M0)[25].Lesuivimédianestde5,2années.Quel quesoitlecritèredejugement,l’hormonothérapielongue apporteunbénéfice.C’estenparticuliervraipourlasurvie globale.

Quellehormonothérapie?

LatotalitédesessaiscitésutilisaientlesagonistesdelaLH- RHetceux-cireprésententdoncactuellementletraitement debasedevantêtreassociéàl’irradiation. Uneseuletrès largeétudeaassociéàl’irradiationlebicalutamideàladose de150mg parjourpendantcinq ans.Cette étudeamon- tréunbénéficeensurvieautraitementcombinécomparéà l’irradiationexclusive[26].Cependant,cetteétudesouffre debiaisméthodologiquesmajeursetnepermetpasdepro- poserenstandardcetteassociation.

Au total, l’association hormonothérapie-radiothérapie estactuellementle standardthérapeutiquedesadénocar- cinomes localement avancés. Elle permet d’améliorer la survieparrapportàl’irradiationseule ouàunehormono- thérapieseule.

Pourlesgroupesdéfavorables,enparticulierlespatients présentantunscoredeGleasonsupérieurouégalà8,une duréeminimalededeuxansparaîtnécessaire.

Placedelachirurgie Curageganglionnaire

Comptetenudurisqueélevéd’envahissementganglionnaire dans les tumeurs prostatiques à haut risque, la lympha- dénectomie standard limitée à la fosse ilio-obturatrice n’est pas suffisante pour définir clairement le statut ganglionnaire. La lymphadénectomie iliopelvienne éten- due n’a pas démontré d’impact sur la survie, mais elle permet d’optimiser l’évaluation ganglionnaire et donc le stade pathologique par l’augmentation (d’un facteur 2) du nombre de ganglions prélevés et du nombre de gan- glionsmétastatiques [27]. La lymphadénectomie étendue recommandée doit au moins emporter les ganglions ilio- obturateursau-dessusetau-dessousdunerfetlesganglions recouvrant l’artère iliaque interne jusqu’à la bifurcation iliaquecomprise(Fig.1).Letauxdecomplicationsducurage étenduestsupérieurenraisondel’augmentationdunombre delymphocèles[28].

Leconceptduganglionsentinelleaétédéveloppépour diminuerl’extensiondu curage. Lasensibilité de la tech- niqueestbonne,maiscertaineslimitesrendentlatechnique difficileàreproduired’oùunepertedespécificité(pasde prisederadiotraceurparlesmicrométastases,blocagelym- phatiqueparcertainesmacrométastases, manipulationde lasondependant l’opération, repéragedecertainesaires ganglionnaires...)[29].

L’intérêtthérapeutiqueducurageganglionnaireextensif a été avancé commepour d’autres tumeurs (vessie, tes- ticule) mais il n’est pas démontré en l’absence d’étude randomiséesurlesujet.Enfin,lameilleurestadificationpar

Tableau5 RésultatsdesessaisRTOG92-02etEORTC22961comparantunehormonothérapiecourte(quatremoisousix mois)àunehormonothérapielongue(deuxoutroisans)enassociationavecl’irradiation.

RTOG92-02 EORTC22961

HTcourte HTlongue p HTcourte HTlongue p

N^opts 761 753 483 487

Surviesansrécidive(%) 13,2 22,5 <0,0001 69 81,8 <,0,0001

Survieglobale(%) 51,6 53,9 NS 80,6 85,3 0,0191

Surviespécifique(%) 83,9 88,7 0,0042

Métastases(%) 22,8 14,8 <0,0001 16,1 6,4

Progressionlocale(%) 22,2 12,3 <0,0001 6 1,6

NS:nonsignificatif.

Figure1. Limitesanatomiquesducurageganglionnaire.

lecurageétendupeutentraînerunbiaisd’interprétationde sonefficacitéthérapeutique(WillRogersphenomenon)[30].

Particularitésdelaprostatectomieradicaledansles formesàhautrisque

Lesrecommandationsdel’Associationfranc¸aised’urologie indiquent que la chirurgie est possible dans certains cas de cancers localement avancés [31]. Techniquement, la prostatectomie totale (PT) dans cette situation implique laréalisation d’un curage ganglionnaireétendu, une exé- rèselarge delaprostate auniveaudel’apex, ducol,des vésiculesséminalesetdesbandelettesneurovasculaires,en évitantaumaximum le risquedemargechirurgicaleposi- tive[32]. L’efficacité carcinologiquede laprostatectomie pourlesformeslocalement avancéesest difficileàappré- cierenraisondel’hétérogénéitédesséries,etdel’absence de précision sur les traitements adjuvants ou de rattra- pageassociés.VanderOudenetal.,dansunerevuedehuit séries,ontrapportéunesurviespécifiqueàcinqetdixans de 83à 92% et de 72à 82% [33]. Ward et al. ont publié unesériede 5652prostatectomies réaliséesàla MayoCli- nic.Huit centquarante-deux patients (15%) présentaient unetumeurcT3.Autotal,65%avaientrec¸uuneradiothéra- pie,ouunedéprivationandrogéniqueadjuvante.Lasurvie sansrécidivebiologiqueàdixansétaitde43%,et10%des patients étaient décédés de leur cancer (suivi moyen de 10,3ans)[34]. Carver et al.ont rapporté l’expériencedu MSKCC. Cent soixante-seize patients sur 5182opérés pré- sentaient une tumeurcT3 (3%). Lasurvie sans récidive à dixansétaitde44%et11%despatientsétaientdécédésde leurcancer,avecunsuivimoyende6,4ans[35].Johnstone etal.ontanalyséunesérierétrospectivenonrandomiséede 1093patientsporteursdetumeurscT4,traitésentre1995et 2001parchirurgie(6,6%),radiothérapieseule (7,5%),hor- monothérapie seule (36,6%), par radio-hormonothérapie (23,6%),ounontraités(25,7%)[36].Danscetteétude,la survieaprèschirurgieetradio-hormonothérapieétaitsimi- laire.Boorjianarapportéunesériedepatientsàhautrisque derécidive,selonlescritèresduNCCN,traitésparchirur- gie,radiothérapie, ou radio-hormonothérapie. Dans cette étuderétrospective,lasurviespécifiqueàdixansétaitde 92%aprèschirurgieouradio-hormonothérapie, etde88% aprèsradiothérapie(p=0,6).Lasurvieglobaleàdixansétait supérieure dans le groupe de patient traité par chirurgie (77%)àcelleobservéeaprèsradio-hormonothérapie(67%) ouradiothérapie(52%;p<0,001)[37].

Quelleassociationthérapeutiqueàlaprostatectomie totale?

Radiothérapie. Trois essais randomisés majeurs ont montré que la radiothérapie adjuvante à la dose de 60à 64Gy permet de prévenir ou de différer la récidive bio- chimiqueetclinique:EORTC22911,SoutwesternOncology Group (SWOG)S8794etArbeitsgemeinschaft Radiologische Onkologie(ARO96-02)[38—40].Lebénéficedelaradiothé- rapie adjuvante après prostatectomie totale sur la survie globale et la survie sans métastases pour une tumeur de stadepT3pN0aétédémontrédansl’essaiduSWOGS8794.

Dansl’essaiEORTC22911,legainentermesdesurviesans récidivebiochimiqueétaitdeplus de20%entrelegroupe radiothérapieadjuvante(72,2%)parrapportaugroupesur- veillé (51,8%) avec un recul de 5,4ans. Pour les cancers de stadepT3R1,il n’est pas prouvé que la radiothérapie adjuvante ait une efficacitésupérieure àla radiothérapie derattrapageàla récidivebiologique. L’essaiGETUG-AFU 17quicomparecesdeuxtraitementsdevraitrépondreàla question.

Hormonothérapie. L’hormonothérapie néoadjuvante àla chirurgien’apasfait lapreuve desonefficacité.Les études randomisées(HTvsplacebo) ontmontréune dimi- nution du taux de marges positives. Aucune n’a montré d’améliorationdelasurviesansprogressionbiologique,de lasurviespécifiqueouglobale[41,42].

Hormonothérapieadjuvante

Pourlespatientsavecatteinteganglionnaire,l’étudede Messingetal.adémontréqu’untraitementhormonalimmé- diatparanaloguesdela LH-RHétaitbénéfique entermes detauxdesurvieglobale(72,5%contre49%)etdesurvie spécifique (87,2% contre 56,9%) par rapport à un traite- menthormonaldifféréàlaprogressionmétastatique[43].

UneétuderétrospectiveduSurveillance,Epidemiologyand EndResults (SEER)—Medicareaportésurune population de patients atteints de cancer de la prostate avec enva- hissement ganglionnaire aprèsprostatectomie réalisée de 1991à 1999, ayant rec¸u un traitement hormonal dans les trois moispostopératoires (209patients) oupasde traite- ment complémentaire (522patients). Cette étude n’a pas montrédedifférenceentermesdesurvieglobalenispéci- fiqueentrelesdeuxgroupes,remettantencauseleprincipe d’untraitementadjuvant immédiatencasd’atteinte gan- glionnairehistologiqueàl’èreduPSA[44].

Danslecasdes patientssans atteinteganglionnaire,la placedel’hormonothérapieadjuvanten’estpasdéfinie.

Dansl’étudeEarly ProstateCancer(EPC)comparant le bicalutamideàladose de150mgetplaceboaprèstraite- ment local, le taux derisque de progressionbiochimique etcliniquechezdes patientsatteints detumeurdestade cT3opéré par prostatectomie totale était réduit de 25% avec un suivi moyen de 7,4ans, mais sans impact sur la survie globale [45]. Dans l’étude allemande randomisant leflutamidedansdestumeursdestadepT3-4N0M0etpla- cebo, le taux de survie sans récidive biochimique était amélioré de 25% sans bénéfice sur la survieglobale avec un recul de six ans [46]. Dans l’étude de Moul et al.

portant sur l’hormonothérapie précoce en situation de récidive aprèsprostatectomietotale,lespatients atteints d’un cancer de score de Gleason de 8à 10ou présen- tantuntempsdedoublementduPSAdemoinsde12mois avaientuneaméliorationdutauxdesurviesansmétastase

[47].Récemment, leSWOG arapportéla pluslarge expé- rienced’hormonothérapieadjuvanteàlachirurgiechezdes patients à haut risque [48]. Quatre cent quatre-vingt-un patientsdubrasobservationneldel’étudeSWOG9921ont ététraitésparunblocageandrogéniquecompletdeuxans aprèslaPT.Avecunsuivimédiande4,4ans,lasurvieglobale àcinqansétaitde96%.Iln’existeactuellementpasd’étude randomiséecomparantlerôledesanaloguesdelaLHRHen situationadjuvantevsdifféréeaprèsPT.L’étudeAFU-GETUG 20,qui randomisele blocage androgéniqueaprèsPT pour despatientsàhautrisquederécidive,devraitpermettrede répondreàcettequestion.

Chimiothérapie. Iln’yapasd’essairandomiséconclu- ant sur l’apport de la chimiothérapie néoajuvante ou adjuvanteà laprostatectomie.Desessaisutilisant notam- mentlestaxanesensituationnéoadjuvanteouenadjuvante àlachirurgieontmontrélafaisabilitéetunetolérancesatis- faisante. Cependant, il est trop tôtpour en dégager une propositionthérapeutiquevalidée[49].

Conclusion

Lapriseenchargediagnostiqueetthérapeutiquedes can- cers de la prostate à haut risque est un enjeu de taille.

Cescancers,définis biologiquementpar l’acquisition d’un potentielmétastatiqueetd’une résistanceautraitement, exposentlepatientàuneévolutionincontrôléeetmortelle.

L’association radio-hormonothérapie, plus efficace que la radiothérapie est le traitement de référence. La chirur- gie a sa place dans la prise en charge de ces tumeurs, et doit être envisagée dans le cadre d’un traitement combiné. Laplacedes traitementsadjuvants (radiothéra- pie,hormonothérapie...)doitêtredéfinieplusprécisément.

Lerisquederécidiveaprèstraitementestclassiquement évaluéd’aprèslestadeclinique,letauxdePSA,etlescore deGleasonbiopsique.Lacombinaisondecesfacteursreflète de fac¸on grossière l’hétérogénéité pronostique de cette formedecancer, etdoitconduire à larecherche demar- queurs,sanguinsouurinaires,pourmieux caractériserces tumeurs, etdévelopper desfacteurs prédictifsindividuels demorbiditédechaqueoptionthérapeutique.

Déclaration d’intérêts

Lesauteursdéclarentnepasavoirdeconflitsd’intérêtsen relationaveccetarticle.

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