ANNEXE I. EMEA/CPMP/1404/03/Final 1

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EMEA/CPMP/1404/03/Final 1

ANNEXE I

LISTE DES NOMS, FORME PHARMACEUTIQUE, DOSAGES DES MÉDICAMENTS, VOIE D’ADMINISTRATION, TITULAIRES DES AUTORISATIONS DE MISE SUR LE MARCHÉ,

CONDITIONNEMENTS PRIMAIRES ET TAILLES D’EMBALLAGE DANS LES ÉTATS MEMBRES

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EMEA/CPMP/1404/03/Final2

MÉDICAMENTS CONTENANT DU SIBUTRAMINE AVEC AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ DANS LES ÉTATS MEMBRES État membreTitulaire de l'autorisation de mise sur le marchéNom de fantaisieDosageForme pharmaceutiqueVoie d’administrationConditionnem entTaille de l’emballage AutricheNovo Nordisk Pharma Gesellschaft mbH Erdbergstr. 52-60/3/16 A-1030 Wien Austria

Norditropin SimpleXx5 mg/1,5 mlSolution injectableVoie sous-cutanéeCartouche1, 3 et 5 AutricheNovo Nordisk Pharma Gesellschaft mbH Erdbergstr. 52-60/3/16 A-1030 Wien Austria

Norditropin SimpleXx10 mg/1,5 mlSolution injectableVoie sous-cutanéeCartouche1, 3 et 5 AutricheNovo Nordisk Pharma Gesellschaft mbH Erdbergstr. 52-60/3/16 A-1030 Wien Austria

Norditropin SimpleXx15 mg/1,5 mlSolution injectableVoie sous-cutanéeCartouche1, 3 et 5 BelgiqueNovo Nordisk Pharma SA Bd International 55 1070 Brussels Belgium

Norditropin SimpleXx5 mg/1.5 mlSolution injectableVoie sous-cutanéeCartouche1, 3 et 5 BelgiqueNovo Nordisk Pharma SA Bd International 55 1070 Brussels Belgium

Norditropin SimpleXx10 mg/1.5Solution injectableVoie sous-cutanéeCartouche1, 3 et 5 BelgiqueNovo Nordisk Pharma SA Bd International 55 1070 Brussels Belgium

Norditropin SimpleXx15mg/1.5 mlSolution injectableVoie sous-cutanéeCartouche1, 3 et 5 DanemarkNovo Nordisk A/S Novo Allé 2880 Bagsvaerd Denmark Norditropin SimpleXx5 mg/1.5 ml,Solution injectableVoie sous-cutanéeCartouche1, 3 et 5

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État membreTitulaire de l'autorisation de mise sur le marchéNom de fantaisieDosageForme pharmaceutiqueVoie d’administrationConditionnem entTaille de l’emballage DanemarkNovo Nordisk A/S Novo Allé 2880 Bagsvaerd Denmark

Norditropin SimpleXx10 mg/1.5 ml,Solution injectableVoie sous-cutanéeCartouche1, 3 et 5 DanemarkNovo Nordisk A/S Novo Allé 2880 Bagsvaerd Denmark

Norditropin SimpleXx15 mg/1.5 mlSolution injectableVoie sous-cutanéeCartouche1, 3 et 5 DanemarkNovo Nordisk A/S Novo Allé 2880 Bagsvaerd Denmark Norditropin1,3 mgPoudre et solvant pour solution injectable

Voie sous-cutanéeFlacon1 et 10 DanemarkNovo Nordisk A/S Novo Allé 2880 Bagsvaerd Denmark

Norditropin4 mgPoudre et solvant pour solution injectable

Voie sous-cutanéeFlacon1 DanemarkNovo Nordisk A/S Novo Allé 2880 Bagsvaerd Denmark

Norditropin PenSet4 mgPoudre et solvant pour solution injectable

Voie sous-cutanéeFlacon1 et 6 DanemarkNovo Nordisk A/S Novo Allé 2880 Bagsvaerd Denmark

Voie sous-cutanéeFlacon1 et 6 FinlandeNovo Nordisk A/S Novo Allé 2880 Bagsvaerd Denmark

Norditropin SimpleXx5 mg/1.5 ml,Solution injectableVoie sous-cutanéeCartouche1, 3, et 5

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État membreTitulaire de l'autorisation de mise sur le marchéNom de fantaisieDosageForme pharmaceutiqueVoie d’administrationConditionnem entTaille de l’emballage FinlandeNovo Nordisk A/S Novo Allé 2880 Bagsvaerd Denmark

Norditropin SimpleXx10 mg/1.5 mlSolution injectableVoie sous-cutanéeCartouche1, 3 et 5 FinlandeNovo Nordisk A/S Novo Allé 2880 Bagsvaerd Denmark

Norditropin SimpleXx15 mg/1.5 mlSolution injectableVoie sous-cutanéeCartouche1, 3, et 5 FranceNovo Nordisk France Pharmaceutique S.A. Le Palatin 30 rue de Valmy La Défense 12 92936 Paris la Défenseé France

Norditropin SimpleXx5 mg/1.5 mlSolution injectableVoie sous-cutanéeCartouche1, 3, et 5 FranceNovo Nordisk France Pharmaceutique S.A. Le Palatin 30 rue de Valmy La Défense 12 92936 Paris la Défenseé France

Norditropin SimpleXx10 mg/1.5 mlSolution injectableVoie sous-cutanéeCartouche1, 3, et 5 FranceNovo Nordisk France Pharmaceutique S.A. Le Palatin 30 rue de Valmy La Défense 12 92936 Paris la Défenseé France Norditropin SimpleXx15 mg/1.5 mlSolution injectableVoie sous-cutanéeCartouche1, 3, et 5

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État membreTitulaire de l'autorisation de mise sur le marchéNom de fantaisieDosageForme pharmaceutiqueVoie d’administrationConditionnem entTaille de l’emballage FranceNovo Nordisk Pharmaceutique S.A. Le Palatin 30 rue de Valmy La Défense 12 92936 Paris la Défenseé France Norditropin1,3 mgPoudre et solvant pour solution injectable

Voie sous-cutanéeCartouche1 et 10 FranceNovo Nordisk Pharmaceutique S.A. Le Palatin 30 rue de Valmy La Défense 12 92936 Paris la Défenseé France

Voie sous-cutanéeFlacon1 FranceNovo Nordisk Pharmaceutique S.A. Le Palatin 30 rue de Valmy La Défense 12 92936 Paris la Défenseé France

Voie sous-cutanéeFlacon1 et 6 FranceNovo Nordisk Pharmaceutique S.A. Le Palatin 30 rue de Valmy La Défense 12 92936 Paris la Défenseé France

Voie sous-cutanéeFlacon1 et 6 AllemagneNovo Nordisk Pharma G.m.b.h. Brücknerstrasse 1 55127 Mainz GERMANY

Norditropin SimpleXx5 mg/1.5 mlSolution injectableVoie sous-cutanéeCartouche1, 3, et 5

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État membreTitulaire de l'autorisation de mise sur le marchéNom de fantaisieDosageForme pharmaceutiqueVoie d’administrationConditionnem entTaille de l’emballage AllemagneNovo Nordisk Pharma G.m.b.h. Brücknerstrasse 1 55127 Mainz GERMANY

Norditropin SimpleXx10 mg/1.5 mlSolution injectableVoie sous-cutanéeCartouche1, 3, et 5 AllemagneNovo Nordisk Pharma G.m.b.h. Brücknerstrasse 1 55127 Mainz GERMANY

Norditropin SimpleXx15 mg/1.5 mlSolution injectableVoie sous-cutanéeCartouche1, 3 et 5 GréceNovo Nordisk A/S Novo Allé DK-2880 Bagsvaerd Denmark

Norditropin SimpleXx15mg/1.5 mlSolution injectableVoie sous-cutanéeCartouche1, 3 et 5 GréceNovo Nordisk A/S Novo Allé DK-2880 Bagsvaerd Denmark Norditropin1,3 mgPoudre et solvant pour solution injectable

Voie sous-cutanéeFlacon1 et 10 GréceNovo Nordisk A/S Novo Allé DK-2880 Bagsvaerd Denmark

Voie sous-cutanéeFlacon1

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État membreTitulaire de l'autorisation de mise sur le marchéNom de fantaisieDosageForme pharmaceutiqueVoie d’administrationConditionnem entTaille de l’emballage GréceNovo Nordisk A/S Novo Allé DK-2880 Bagsvaerd Denmark Norditropin PenSet4 mgPoudre et solvant pour solution injectable

Voie sous-cutanéeFlacon1 et 6 GréceNovo Nordisk A/S Novo Allé DK-2880 Bagsvaerd Denmark

Voie sous-cutanéeFlacon1 et 6 IrlandeNovo Nordisk A/S Novo Allé DK-2880 Bagsvaerd Denmark

Norditropin SimpleXx5 mg/1.5 mlSolution injectableVoie sous-cutanéeCartouche1, 3 et 5 IrlandeNovo Nordisk A/S Novo Allé DK-2880 Bagsvaerd Denmark

Norditropin SimpleXx10 mg/1.5 mlSolution injectableVoie sous-cutanéeCartouche1, 3 et 5 IrlandeNovo Nordisk A/S Novo Allé DK-2880 Bagsvaerd Denmark

Norditropin SimpleXx15 mg/1.5 mlSolution injectableVoie sous-cutanéeCartouche1, 3 et 5 IrlandeNovo Nordisk A/S Novo Allé DK-2880 Bagsvaerd Denmark Norditropin1.3 mgPoudre et solvant pour solution injectable

Voie sous-cutanéeFlacon1 et 10 IrlandeNovo Nordisk A/S Novo Allé DK-2880 Bagsvaerd Denmark

Voie sous-cutanéeFlacon1 IrlandeNovo Nordisk A/S Novo Allé DK-2880 Bagsvaerd Denmark

Voie sous-cutanéeFlacon1 et 6

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État membreTitulaire de l'autorisation de mise sur le marchéNom de fantaisieDosageForme pharmaceutiqueVoie d’administrationConditionnem entTaille de l’emballage IrlandeNovo Nordisk A/S Novo Allé DK-2880 Bagsvaerd Denmark Norditropin PenSet8 mgPoudre et solvant pour solution injectable

Voie sous-cutanéeFlacon1 et 6 ItalieNovo Nordisk A/S Novo Allé DK-2880 Bagsvaerd Denmark

Norditropin SimpleXx5 mg/1.5 mlSolution injectableVoie sous-cutanéeCartouche1, 3 et 5 ItalieNovo Nordisk A/S Novo Allé DK-2880 Bagsvaerd Denmark

Norditropin SimpleXx10 mg/1.5 mlSolution injectableVoie sous-cutanéeCartouche1, 3 et 5 ItalieNovo Nordisk A/S Novo Allé DK-2880 Bagsvaerd Denmark

Norditropin SimpleXx15 mg/1.5 mlSolution injectableVoie sous-cutanéeCartouche1, 3 et 5 ItalieNovo Nordisk A/S Novo Allé DK-2880 Bagsvaerd Denmark Norditropin1.3 mgPoudre et solvant pour solution injectable

Voie sous-cutanéeFlacon1 ItalieNovo Nordisk A/S Novo Allé DK-2880 Bagsvaerd Denmark

Voie sous-cutanéeFlacon1 et 6

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État membreTitulaire de l'autorisation de mise sur le marchéNom de fantaisieDosageForme pharmaceutiqueVoie d’administrationConditionnem entTaille de l’emballage LuxembourgNovo Nordisk Pharma SA Bd International 55 1070 Brussels Belgium

Norditropin SimpleXx5 mg/1.5 mlSolution injectableVoie sous-cutanéeCartouche1, 3 et 5 LuxembourgNovo Nordisk Pharma SA Bd International 55 1070 Brussels Belgium

Norditropin SimpleXx10 mg/1.5 mlSolution injectableVoie sous-cutanéeCartouche1, 3 et 5 LuxemburgNovo Nordisk Pharma SA Bd International 55 1070 Brussels Belgium

Norditropin SimpleXx15 mg/1.5 mlSolution injectableVoie sous-cutanéeCartouche1, 3 et 5 Pays-BasNovo Nordisk Farma Flemingweg 18 2408 AV Alphen a/d Rijn Netherlands

Norditropin SimpleXx5 mg/1,5 mlSolution injectableVoie sous-cutanéeCartouche1, 3 et 5 Pays-BasNovo Nordisk Farma Flemingweg 18 2408 AV Alphen a/d Rijn Netherlands

Norditropin SimpleXx10 mg/1,5 mlSolution injectableVoie sous-cutanéeCartouche1, 3 et 5 Pays-BasNovo Nordisk Farma Flemingweg 18 2408 AV Alphen a/d Rijn Netherlands

Norditropin SimpleXx15 mg/1,5 mlSolution injectableVoie sous-cutanéeCartouche1, 3 et 5 PortugalNovo Nordisk A/S Novo Allé DK-2880 Bagsvaerd Denmark Norditropin SimpleXx5 mg/1,5 mlSolution injectableVoie sous-cutanéeCartouche1, 3 et 5

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État membreTitulaire de l'autorisation de mise sur le marchéNom de fantaisieDosageForme pharmaceutiqueVoie d’administrationConditionnem entTaille de l’emballage PortugalNovo Nordisk A/S Novo Allé DK-2880 Bagsvaerd Denmark

Norditropin SimpleXx10 mg/1,5 mlSolution injectableVoie sous-cutanéeCartouche1, 3 et 5 PortugalNovo Nordisk A/S Novo Allé DK-2880 Bagsvaerd Denmark

Norditropin SimpleXx15 mg/1,5 mlSolution injectableVoie sous-cutanéeCartouche1, 3 et 5 EspagneNovo Nordisk A/S Novo Allé 2880 Bagsvaerd Denmark

Norditropin SimpleXx15 mg/1,5 mlSolution injectableVoie sous-cutanéeCartouche1, 3 et 5 SuèdeNovo Nordisk A/S Novo Alle 2880 Bagsvaerd Denmark

Norditropin SimpleXx5 mg/1,5 mlSolution injectableVoie sous-cutanéeCartouche1, 3 et 5 SuèdeNovo Nordisk A/S Novo Alle 2880 Bagsvaerd Denmark

Norditropin SimpleXx10 mg/1,5 mlSolution injectableVoie sous-cutanéeCartouche1, 3 et 5 SuèdeNovo Nordisk A/S Novo Alle 2880 Bagsvaerd Denmark Norditropin SimpleXx15 mg/1,5 mlSolution injectableVoie sous-cutanéeCartouche1, 3 et 5

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État membreTitulaire de l'autorisation de mise sur le marchéNom de fantaisieDosageForme pharmaceutiqueVoie d’administrationConditionnem entTaille de l’emballage Royaume-UniNovo Nordisk Ltd. Broadfield Park Brighton Road West Sussex RH11 9RT UNITED KINGDOM

Norditropin SimpleXx5 mg/1,5 mlSolution injectableVoie sous-cutanéeCartouche1, 3 et 5 Royaume-UniNovo Nordisk Ltd. Broadfield Park Brighton Road West Sussex RH11 9RT UNITED KINGDOM

Norditropin SimpleXx10 mg/1,5 mlSolution injectableVoie sous-cutanéeCartouche1, 3 et 5 Royaume-UniNovo Nordisk Ltd. Broadfield Park Brighton Road West Sussex RH11 9RT UNITED KINGDOM Norditropin SimpleXx15 mg/1,5 mlSolution injectableVoie sous-cutanéeCartouche1, 3 et 5

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ANNEXE II

CONCLUSIONS SCIENTIFIQUES ET MOTIFS DE LA MODIFICATION DU RÉSUMÉ DES CARACTÉRISTIQUES DU PRODUIT PRÉSENTÉS PAR L’EMEA

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CONCLUSIONS SCIENTIFIQUES

RÉSUMÉ GÉNÉRAL DE L’ÉVALUATION SCIENTIFIQUE DE NORDITROPIN ET DES DÉNOMINATIONS ASSOCIÉES (VOIR ANNEXE I)

Norditropin, dont le principe actif est la somatropine, est une hormone métabolique puissante qui joue un rôle important dans le métabolisme des lipides, des glucides et des protéines. Chez les enfants présentant une sécrétion insuffisante de l’hormone de croissance endogène, la somatropine stimule la croissance linéaire et augmente la vitesse de croissance. Chez l’adulte aussi bien que chez l’enfant, la somatropine maintient une composition corporelle normale en augmentant la rétention d’azote, en stimulant la croissance des muscles squelettiques et en mobilisant les lipides corporels.

Les modifications soumises par le TAMM dans le cadre de la procédure de reconnaissance mutuelle concernaient une proposition visant à étendre l’indication afin d’inclure les enfants de petite taille par rapport à l’âge gestationnel.

L’État membre de référence (Danemark) a considéré que cette modification était acceptable. Un acte de saisine au titre de l’article 7, paragraphe 5, du règlement (CE) n° 541/95 de la Commission a été transmis par la Suède le 2 mai 2002, laquelle était fondée sur des inquiétudes suscitées par le fait que la durée optimale du traitement n’avait pas été établie et que les limites du rattrapage statural sur lesquelles baser l’initiation du traitement n’avaient pas été justifiées, ainsi que sur des inquiétudes en matière de sécurité concernant le risque accru à des doses élevées de développer un diabète sucré plus tard au cours de la vie.

Le 30 mai 2002, le CPMP a invité le TAMM à fournir des données sur l’âge optimal pour initier un traitement et sur la durée du traitement par l’hormone de croissance chez les enfants de petite taille par rapport à l’âge gestationnel, sur les bénéfices autres que le gain de taille, ainsi que sur les

conséquences du traitement, à court terme et à long terme.

Efficacité

Les études cliniques et les publications soumises montrent que l’utilisation de Norditropin est associée à une amélioration du score de déviation standard (SDS) de la taille prédite. Toutefois, les données sur la taille (pratiquement) définitive sont insuffisantes. Aucune conclusion définitive ne peut donc être atteinte sur l’efficacité du traitement chez les enfants de petite taille par rapport à l’âge gestationnel.

Une méta-analyse a été réalisée, à la demande du CPMP, sur des patients qui ont atteint leur taille (approximativement) définitive.

Cette méta-analyse, qui portait sur 56 patients, a fourni des informations importantes sur le bénéfice de Norditropin en termes de gain final de taille chez les enfants de petite taille par rapport à l’âge

gestationnel. Cette méta-analyse a montré une augmentation moyenne de 1,90 du SDS de la taille à la dose de 0,033 mg/kg/jour (de 1,49 à 2,30, intervalles de confiance de 95%) et de 2,19 à la dose de 0,067 mg/kg/jour (de 1,85 à 2,53, intervalle de confiance de 95%).

Les données publiées sur les enfants de petite taille par rapport à l’âge gestationnel chez lesquels ce retard statural n’a pas été rattrapé spontanément alors qu’ils étaient en bas âge suggèrent un retard de croissance avec un SDS de 0,5. Les données concernant la sécurité à long terme sont encore très limitées.

Les questions majeures abordées au cours de la procédure étaient relatives à la population à l’étude, à l’âge optimal pour démarrer le traitement ainsi qu’à la posologie et à la durée du traitement.

Les critères concernant la population à l’étude ont été fixés à un SDS de la taille <-2.5 et un SDS de la vitesse de croissance < 0 au cours de la dernière année. L’âge de démarrage du traitement fixé à 4 ans a été accepté par le CPMP car un rattrapage statural normal intervient avant cet âge-ci.

Le CPMP était d’avis que les données limitées chez des patients proches de la puberté devraient inciter à conseiller de ne pas initier de traitement chez des enfants de petite taille par rapport à l’âge

gestationnel à l’approche de la puberté.

Les patients qui ne répondent pas au traitement, à savoir dont la croissance est inférieure aux attentes, doivent interrompre leur traitement en raison de son manque d’efficacité à la fin de la première année de traitement si le SDS de la vitesse de croissance est inférieur à + 1. Le traitement doit être

interrompu si la vitesse de croissance est < 2 cm/an et, si une confirmation est requise, lorsque les plaques cartilagineuses des régions épiphysaires sont soudées, soit à un âge > 14 ans (filles) ou > 16 ans (garçons).

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Sécurité

Les données présentées à propos de la population à l’étude ne confirment pas l’existence de risques majeurs inattendus au cours du traitement.

L’incidence des effets indésirables associés au médicament a été faible. Les effets indésirables les plus fréquemment signalés ont été des infections courantes chez les enfants (infections virales, otite

moyenne, pharyngite, rhinite, infections des voies respiratoires supérieures). Le rapport plus fréquent d’infections de ce type chez des enfants traités par hormones de croissance est considéré comme fortuit et/ou imputable à une sous estimation de ces rapports chez les enfants non traités.

Rien n’indique que les effets musculo-squelettiques étaient associés à un effet acromégalique du traitement et une mise en garde concernant les scolioses figure dans le RCP actuel pour les hormones de croissance.

D’une manière générale, les modifications de la glycémie et des taux d’insuline, d’IGF-I et d’HbA1c n’avaient pas de signification clinique, elles étaient en revanche révélatrices d’une réponse

compensatoire du pancréas à la sensibilité réduite à l’insuline induite par l’hormone de croissance.

Attendu que des taux élevés d’IGF-1 ont été observés dans les deux groupes de traitement, et en raison de l’absence de données de sécurité sur des taux élevés d’IGF-1 au long cours chez l’enfant, une mise en garde a été introduite : si à l’occasion de mesures répétées, les taux d’IGF-1 accusent une déviation standard (DS) de + 2 par rapport aux données de référence pour l’âge et le statut de puberté du patient, il faudra tenir compte du rapport IGF-I / IGFBP-3 pour envisager d’ajuster la dose. Pour le moment, les données relatives aux effets du médicament sur le métabolisme du glucose sont rassurantes, mais la gestion de ces patients doit suivre une pratique clinique admise et inclure un contrôle de sécurité du taux d’insuline et de la glycémie à jeun avant le traitement puis une fois par an pendant le traitement.

Chez les patients présentant un risque de diabète accru (par exemple en cas d’antécédents familiaux de diabète, d’obésité, de résistance sévère à l’insuline, d’acanthosis nigricans), il convient d’effectuer un test de tolérance au glucose (OGTT); en cas de diabète déclaré, l’hormone de croissance ne devra pas être administrée. Un suivi à long terme concernant la sécurité est considéré comme nécessaire.

Conclusion générale sur le rapport bénéfice/risque

Lors de sa réunion des 18 et19 mars 2003, le CPMP a examiné les données présentées par les TAMM et est parvenu à la conclusion suivante.

Il ressort des données sur l’efficacité que Norditropin est efficace pour le traitement des troubles de la croissance (SDS de la taille réelle <-2.5 et SDS de la taille corrigée de l’écart type des parents <-1) chez des enfants de petite taille par rapport à l’âge gestationnel, dont le poids et la taille à la naissance étaient inférieurs à -2 DS et chez lesquels le rattrapage statural n’est pas intervenu (SDS de vitesse de croissance <0 au cours de la dernière année) avant l’âge de 4 ans ni par la suite.

Les données de sécurité à court terme relatives à l’indication étendue ne laissent apparaître aucun risque majeur inattendu supplémentaire et des données de sécurité à long terme sont nécessaires.

Le TAMM s’est engagé à réaliser une étude après mise sur le marché afin d’étudier de manière plus approfondie les effets métaboliques après interruption du traitement chez les enfants de petite taille à la naissance par rapport à l’âge gestationnel.

Sur la base des données d’efficacité tenant compte des inquiétudes à propos de la sécurité à long terme, le CPMP a décidé que le traitement doit être initié à une dose de 0,035 mg/kg/jour et poursuivi jusqu’à ce que la taille définitive soit atteinte.

MOTIFS DE LA MODIFICATION DES RÉSUMÉS DES CARACTÉRISTIQUES DU PRODUIT

Considérant que,

· le CPMP a examiné la saisine effectuée au titre de l’article 7, paragraphe 5, du règlement (CE) n° 541/95 de la Commission, pour Norditropin et les noms de fantaisie associés (voir annexe I);

· le CPMP a convenu que Norditropin est efficace pour l’indication : « troubles de la croissance (SDS de la taille réelle <-2.5 et SDS de la taille corrigée de l’écart-type des parents <-1) chez des enfants de petite taille par rapport à l’âge gestationnel, dont le poids et/ou la taille à la naissance étaient inférieurs à -2 DS et chez lesquels le rattrapage statural n’est pas intervenu (SDS de vitesse de croissance <0 au cours de la dernière année) avant l’âge de 4 ans ni par la suite”;

(15)

· aucun effet indésirable inattendu relatif à l’extension d’indication n’a été présenté;

· le CPMP a, par conséquent, considéré que le rapport bénéfice/risque pour l’extension susmentionnée de l’indication est favorable,

le CPMP a recommandé la modification des autorisations de mise sur le marché pour lesquelles le résumé des caractéristiques du produit est présenté à l’annexe III pour Norditropin et les noms de fantaisie associés (voir annexe I).

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ANNEXE III

RESUME DES CARACTERISTIQUES DU PRODUIT AMENDE DE L'ETAT MEMBRE DE REFERENCE

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1. DÉNOMINATION DU MEDICAMENT

<Nom de fantaisie>

2. composition qualitative et quantitative

<A compléter si besoin>

Somatropine (à partir de l’ADN recombinant produit par Escherichia coli).

1 mg de somatropine correspond à 3 UI (Unité Internationale) de somatropine.

3. forme pharmaceutique

4. donnÉes cliniques 4.1 Indications thérapeutiques Chez l’enfant :

Retard de croissance lié à un déficit somatotrope.

Retard de croissance chez les filles atteintes d’une dysgénésie gonadique (syndrome de Turner).

Retard de croissance chez les enfants prépubères dû à une insuffisance rénale chronique.

Retard de croissance (taille actuelle < -2,5 DS et taille des parents ajustée <-1 DS) chez les enfants nés petits pour l’âge gestationnel avec un poids et/ou une taille de naissance < -2 DS, n’ayant pas rattrapé leur retard de croissance (vitesse de croissance < 0 DS au cours de la dernière année) à l’âge de 4 ans ou plus.

Chez l’adulte :

Déficit important en hormone de croissance en rapport avec un syndrome hypothalamo-hypophysaire connu (avec au moins un autre déficit hormonal à l’exception du déficit en prolactine) mis en évidence lors de deux épreuves dynamiques après instauration d’une substitution hormonale adéquate de tout déficit hormonal. Le déficit en hormone de croissance détecté dès l’enfance doit être reconfirmé par deux épreuves dynamiques.

Chez l’adulte, l’hypoglycémie insulinique est l’épreuve dynamique de choix. Lorsque l’hypoglycémie insulinique est contre- indiquée, des tests dynamiques alternatifs doivent être utilisés. La combinaison arginine-GHRH est recommandée. Le test à l’arginine ou au glucagon peut aussi être envisagé ; cependant, la valeur diagnostique de ces tests est moins bien établie que celle de l’hypoglycémie insulinique.

4.2 Posologie et mode d’administration

La posologie doit être adaptée à chaque patient et doit être ajustée en fonction des résultats du traitement.

Uniquement sur prescription.

<Nom de fantaisie> doit être prescrit uniquement par des médecins spécialisés dans ce type de traitement.

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En général, il est recommandé d’administrer le médicament par voie sous-cutanée le soir.

Le point d'injection doit être variable pour prévenir l'apparition de lipoatrophies.

Généralement les posologies recommandées sont : Chez l’enfant :

Retard de croissance lié à un déficit somatotrope : 25 à 35 mg/kg/jour ou 0,7 à 1,0 mg/m²/jour

soit : 0,07 à 0,1 UI/kg/jour (2-3 UI/m²/jour) Syndrome de Turner :

50 mg /kg/jour ou 1,4 mg/m²/jour soit : 0,14 UI/kg/jour (4,3 UI/m²/jour) Insuffisance rénale chronique : 50 mg /kg/jour ou 1,4 mg/m²/jour soit : 0,14 UI/kg/jour (4,3 UI/m²/jour)

Retard de croisance chez les enfants nés petits pour l’âge gestationnel : 35 mg/kg/jour ou 1 mg/m²/jour

soit : 0,1 UI/kg/jour (3 UI/m²/jour)

Un dosage de 0,035 mg/kg/jour est habituellement recommandé jusqu’à ce que la taille finale soit atteinte (voir section 5.1). Le traitement doit être arrêté après la première année de traitement si la vitesse de croissance est inférieure à + 1 DS.

Le traitement doit être arrêté si la vitesse de croissance est < 2 cm par an et, si une confirmation est nécessaire, avant que les épiphyses ne soient soudées, soit l’âge osseux > 14 ans (pour les filles) et >

16 ans (pour les garçons).

Chez l’adulte :

Déficit en hormone de croissance chez l’adulte :

La posologie doit être adaptée en fonction des besoins de chaque patient. Il est recommandé de débuter le traitement à une dose très faible 0,15-0,3 mg/jour (soit 0,45-0,9 UI/jour). Il est recommandé

d’augmenter la posologie progressivement par intervalles mensuels en fonction des résultats cliniques et des effets secondaires.

La détermination du taux d’IGF-I peut guider l’adaptation de la posologie.

Les doses nécessaires diminuent avec l'âge. La posologie varie considérablement d’un patient à l’autre mais elle dépasse rarement 1,0 mg/jour (soit 3 UI/jour).

4.3 Contre-indications

Processus tumoral connu et évolutif.

En cas d'antécédent de tumeur cérébrale, tout traitement antitumoral devra être terminé et les lésions intracrâniennes stabilisées avant de commencer un traitement.

Grossesse et allaitement. Voir section 4.6.

Hypersensibilité à la somatropine ou à l’un des excipients.

Chez les enfants atteints d’insuffisance rénale chronique, le traitement par <Nom de fantaisie> doit être suspendu en cas de transplantation rénale.

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4.4 Mises en garde spéciales et précautions particulières d’emploi

Les enfants traités par <Nom de fantaisie> doivent être suivis régulièrement par un médecin

spécialisé dans la croissance. Le traitement par <Nom de fantaisie> doit être instauré par un médecin spécialisé et expérimenté dans le diagnostic et le traitement de l’insuffisance en hormone de

croissance. Ceci est également valable pour le suivi des cas de syndrome de Turner, d’insuffisance rénale chronique, et du retard de croissance chez les enfants nés petits pour l’âge gestationnel. Les données sur la taille adulte définitive après traitement par <Nom de fantaisie> sont indisponibles (pour les enfants présentant un syndrome de Turner) ou limitées (pour les enfants présentant une

insuffisance rénale chronique).

La stimulation de la croissance chez les enfants peut uniquement se faire avant que les épiphyses ne soient soudées.

La posologie chez les enfants atteints d’insuffisance rénale chronique est individuelle et doit être adaptée en fonction de la réponse individuelle au traitement.

Le retard de croissance lié à l’insuffisance rénale doit être clairement établi avant traitement par <Nom de fantaisie> par le suivi de la croissance sous un traitement conservateur optimal de l’insuffisance rénale pendant un an. Le traitement de l’insuffisance rénale devra être maintenu et si besoin associé à la dialyse pendant la durée du traitement par <Nom de fantaisie>.

Les patients ayant une insuffisance rénale chronique développent habituellement une dégradation progressive de la fonction rénale. Par prudence, lors du traitement par <Nom de fantaisie>, la fonction rénale doit être surveillée pour dépister une dégradation excessive ou une augmentation de la filtration glomérulaire (qui pourrait être une hyperfiltration).

Chez les enfants nés petits pour l’âge gestationnel, les autres causes ou traitements pouvant expliquer un retard de croissance doivent être exclus avant de commencer le traitement.

Chez les enfants nés petits pour l’âge gestationnel, il est recommandé de mesurer l’insulinémie et la glycémie à jeun avant de commencer le traitement puis annuellement. Chez les patients ayant un risque accru de diabète (antécédents familiaux de diabète, obésité, insulino-résistance sévère,

acanthosis nigricans), un test d’hyperglycémie provoqué par voie orale doit être réalisé. Si un diabète clinique apparâit l’hormone de croissance ne devra pas être administrée.

Chez les enfants nés petits pour l’âge gestationnel, il est recommandé de mesurer les taux d’IGF-I avant d’instaurer le traitement et par la suite de le faire 2 fois par an. Si sur des mesures répétées les taux d’IGF-I sont supérieurs à +2 DS par rapport aux normes par âge et stade pubertaire, le ratio IGF- I/IGFBP-3 devrait être pris en consideration pour l’ajustement de la dose.

L’expérience en ce qui concerne l’initiation du traitement chez les enfant nés petits pour l’âge gestationnel juste avant la puberté est limitée. Par conséquent, il n’est pas recommandé d’initier le traitement juste avant la puberté.

L’expérience chez les patients atteints du syndrome de Sylver Russel est limitée.

Une partie de gain de taille chez les enfant nés petits pour l’âge gestationnel traités par l’hormone de croissance pourrait disparaître si le traitement est arrêté avant que de la taille finale ne soit atteinte.

Du fait de l’influence de la somatropine sur le métabolisme glucidique, les patients doivent être surveillés à la recherche d’une intolérance au glucose.

Les taux sériques de thyroxine peuvent chuter lors du traitement par <Nom de fantaisie> à cause d’une augmentation de la désiodation périphérique de T4 en T3.

Chez les patients atteints de maladie hypophysaire évolutive une hypothyroïdie peut se développer.

Les patients atteints du syndrome de Turner présentent un risque accru de développement d’hypothyroïdie hypophysaire lié à des anticorps anti-thyroïdiens.

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Sachant que l’hypothyroïdie interfère avec le traitement par «Dénomination », les patients doivent faire contrôler régulièrement leur fonction thyroïdienne et doivent recevoir des hormones

thyroïdiennes en traitement de substitution si nécessaire.

Chez les patients sous insuline, la posologie de l’insuline peut être adaptée après le début du traitement par <Nom de fantaisie>.

En cas de déficit somatotrope secondaire à une lésion intracrânienne, les patients devront être examinés fréquemment afin de détecter une éventuelle progression ou récidive d’un processus malin sous-jacent.

Certains cas de leucémies ont été rapportés chez un petit nombre de patients atteints d’un déficit en hormone de croissance, dont certains avaient été traités par l’hormone de croissance.

Sur la base des données sur 10 ans, il n’y a pas de risque de développement de leucémie lors du traitement par la somatropine.

Chez les patients en rémission complète de tumeurs ou de maladies malignes, le traitement par l’hormone de croissance n’a pas été associé à une augmentation du taux de rechute.

Néanmoins, les patients qui sont arrivés à une rémission complète d’une maladie maligne doivent être suivis sérieusement en vue d’une éventuelle rechute après le début du traitement par <Nom de fantaisie>.

Les patients ayant des troubles endocriniens ont un risque accru d’épiphysiolyse et la maladie de Legg-Calvé-Perthes peut atteindre plus souvent les patients de petite taille. Les médecins et les parents doivent être alertés en cas de survenue d’une boiterie ou d’une douleur de la hanche ou du genou (symptômes de ces maladies).

Une scoliose peut progresser chez enfants au cours d’une croissance rapide. Les signes de scoliose doivent être surveillés au cours du traitement. Néanmoins, il n’a pas été démontré que le traitement par hormone de croissance augmentait l’incidence ou la sévérité de scolioses.

En cas de céphalées sévères ou répétées, de troubles visuels, de nausées et/ou vomissements, il est recommandé d’effectuer un fond d'oeil à la recherche d’un oedème papillaire. En cas d’oedème papillaire confirmé, il faut envisager un diagnostic d'hypertension intracrânienne bénigne et le traitement par l'hormone de croissance sera interrompu si nécessaire.

A l'heure actuelle, il n’y a pas suffisamment de données pour orienter la décision clinique chez les patients ayant une hypertension intracrânienne résolue. Si le traitement par hormone de croissance est ré-instauré, une surveillance attentive à la recherche de signes d'hypertension intracrânienne est nécessaire.

Le déficit en hormone de croissance chez l’adulte est une maladie chronique qui doit être traitée comme telle, cependant, les données chez les patients ayant un déficit en hormone de croissance âgés de plus de 60 ans, traités depuis plus de plus de cinq ans sont encore limitées.

4.5 Interactions avec d’autres médicaments et autres formes d’interaction

L'administration concomitante de glucocorticoïdes peut ralentir la croissance et inhiber l'effet de <Nom de fantaisie> sur la croissance. L’effet de l’hormone de croissance sur la taille définitive peut aussi être influencé par un traitement simultané avec d’autres hormones, comme les gonadotrophines, les stéroïdes anabolisants, les estrogènes et les hormones thyroïdiennes.

4.6 Grossesse et allaitement

Actuellement, les données sur la sécurité du traitement par la somatropine pendant la grossesse sont insuffisantes. La possibilité de la sécrétion de somatropine dans le lait ne peut pas être écartée.

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4.7 Effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines Aucun effet.

4.8 Effets indésirables

Une rétention hydrique avec des oedèmes périphériques peut survenir et notamment chez les adultes un syndrome du canal carpien peut apparaître. Ces symptômes sont normalement transitoires et dépendent de la posologie utilisée mais peuvent nécessiter une diminution de la dose.

Des arthralgies modérées, des douleurs musculaires et des paresthésies peuvent également survenir chez l’adulte mais en général ces symptômes sont autolimitants.

Les effets secondaires chez les enfants sont rares. La base de données concernant <Nom de fantaisie>

comporte des données sur les enfants traités jusqu’à huit ans. La céphalée a été rapportée avec une incidence de 0,04 par année patient.

Un nombre très faible de patients traités par <Nom de fantaisie> développe des anticorps anti- hormone de croissance. Les capacités de liaison de ces anticorps et leur nombre sont très faibles et leur présence après l’administration de <Nom de fantaisie> n’a pas de retentissement sur la croissance.

Une réaction locale au site d'injection peut survenir pendant le traitement par <Nom de fantaisie>.

Quelques rares cas d’hypertension intracrânienne bénigne ont été rapportés.

4.9 Surdosage

Il n’existe pas d’information sur le surdosage et l’intoxication.

Un surdosage aigu peut entraîner initialement une hypoglycémie, suivie d'une hyperglycémie.

L’hypoglycémie a été mise en évidence par un examen sanguin mais sans signes cliniques.

Un surdosage à long terme pourrait entraîner des signes et des symptômes correspondant aux effets connus d’un excès en hormone de croissance humaine.

5 PROPRIÉTÉS PHARMACOLOGIQUES 5.1 Propriétés pharmacodynamiques Classe ATC : H01 AC 01

<Nom de fantaisie> contient de la somatropine, l'hormone de croissance humaine produite par la technique de l’ADN recombinant. Ce peptide anabolisant est formé de 191 acides aminés stabilisés par 2 ponts disulfures et sa masse moléculaire est de 22 000 Daltons environ.

Les effets principaux de <Nom de fantaisie> sont la stimulation de la croissance osseuse et somatique ainsi qu’un effet important sur les processus métaboliques.

Lors du traitement d'un déficit en hormone de croissance, on assiste à une normalisation de la composition corporelle avec une augmentation de la masse maigre et une diminution de la masse grasse.

Les actions de la somatropine s’exercent en majorité par le biais de l’IGF-I (Insuline-like Growth Factor I) qui est produit dans tous les tissus de l’organisme, essentiellement dans le foie. IGF-I se fixe à plus de 90% aux protéines liantes (IGFBP’s), la principale d’entre elles étant l’IGFBP-3.

Cette hormone a un effet lipolytique et un effet protecteur de protéine qui devient particulièrement important pendant le stress.

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La somatropine favorise également le renouvellement osseux objectivé par une augmentation des taux plasmatiques des marqueurs osseux. Chez l’adulte la masse osseuse diminue légèrement pendant les premiers mois de traitement à cause d’une résorption osseuse plus importante, cependant la masse osseuse augmente au cours d’un traitement au long cours.

Lors d’études cliniques sur des enfants nés petits pour l’âge gestationnel, des dosages de 0,033 et 0,067 mg/kg/jour ont été utilisés jusqu’à la taille finale.

Pour 56 patients traités en continu et qui ont atteint (ou presque) leur taille finale, la variation moyenne de taille depuis le début du traitement est de +1,90 DS (0,033 mg/kg/jour) et +2,19 DS (0,067 mg/kg/jour).

Les données de la littérature suggèrent une croissance tardive de 0,5 DS chez les enfants nés petits pour l’âge gestationnel non traités et sans rattrapage de croissance.

Les données de sécurité à long terme sont encore limitées.

5.2 Propriétés pharmacocinétiques

Après perfusion intraveineuse de <Nom de fantaisie> (33 ng/kg/min pendant 3 heures) chez 9 patients présentant un déficit en hormone de croissance, les résultats ont été les suivants : ½ vie sérique : 21,1

± 1,7 min ; clairance métabolique : 2,33 ± 0,58 ml/kg/min ; volume de distribution : 67,6 ± 14,6 ml/kg.

5.3 Données de sécurité précliniques

6 DONNÉES PHARMACEUTIQUES 6.1 Liste des excipients

6.2 Incompatibilités

6.3 Durée de conservation

6.4 Précautions particulières de conservation

6.5 Nature et contenu de l’emballage extérieur

6.6 Instructions pour l’utilisation et la manipulation

7 TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ

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8 NUMERO D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

9 date de PREMIERE autorisation/DE RENOUVELLEMENT DE L’AUTORISATION

10 DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE