L’ASH 2020 a été marqué non seulement par son format virtuel inédit, mais aussi par la multiplicité des communications sur les cellules CAR T et les anticorps...

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Dr Lucie Oberic*

* Service d’hématologie, pôle IUC Oncopole, CHU de Toulouse.

L’

ASH 2020 a été marqué non seulement par son format virtuel inédit, mais aussi par la multiplicité des communications sur les cellules CAR T et les anticorps bispécifiques, laissant entrevoir un possible avenir sans chimio- thérapie dans les lymphomes diffus à grandes cellules B (LDGCB), les lymphomes folliculaires et les lymphomes à cellules du manteau. Dans les LDGCB, les cellules CAR T veulent se placer en rattrapage des mauvais répondeurs à une pre- mière ligne de traitement (étude ZUMA 12) et confirment leur efficacité dans les rechutes (suivi à plus long terme des études JULIET et ZUMA 1).

Les anticorps bispécifiques sont étudiés dès la première ligne chez les sujets âgés sans chimio- thérapie (mosunétuzumab) et, en rechute, les études se multiplient alors que les associations de thérapies orales tentent de tirer leur épingle du jeu (étude VIPOR). En pratique clinique, la rechute méningée semble difficile à prévenir par les moyens couramment utilisés, comme en témoignent les 2 études rétrospectives présen- tées en session orale. L’ibrutinib confirme son efficacité dans les lymphomes indolents, comme le montre l’actualisation à 5 ans de l’étude iNNO- VATE dans la maladie de Waldenström, et le RCD est challengé sans succès par l’association avec le bortézomib en première ligne (étude ECWM1).

Les lymphomes T restent le parent pauvre de notre spécialité, car, malgré une connaissance croissante de la biologie, le traitement le plus utilisé en première ligne reste le CHOP, et l’ajout de romidepsine n’améliore pas les résultats (étude Ro-CHOP). L’immunothérapie poursuit par ailleurs son chemin dans le lymphome de Hodgkin, avec les très bons résultats de l’association anti-PD-1 + GVD en traitement de première rechute où l’on se permet de rêver à se passer de l’autogreffe, et son efficacité en première ligne chez les sujets âgés de plus de 60 ans, avec un bon profil de tolé- rance. Chez les sujets jeunes, les résultats finaux de l’étude AHL2011 confirment la stratégie de traitement adaptée à la réponse évaluée par la TEP, avec un impact moindre sur la fertilité, qui ne fait pas oublier la chimiothérapie dans cette maladie.

Lymphome diffus à grandes cellules B

La session consacrée aux lymphomes agressifs a fait la part belle aux nouvelles thérapies : cellules CAR T et anticorps bispécifiques.

Bispécifiques

En rechute, 3 anticorps bispécifiques CD3 X CD20 – l’odronextamab (voie i.v.), le glofitamab (voie i.v.

après administration d’obinutuzumab à J–7 pour limiter le risque de syndrome de relargage cyto- kinique (SRC) et l’epcoritamab (voie s.c.) – ont été évalués dans des études de phase précoce (I ou I-II) chez des patients présentant un lymphome non hodgkinien (LNH) en rechute ou réfractaire (R/R), majoritairement des LDGCB (tableau I, p. 12) (Bannerji R et al., abstr. 400 ; Hutchings M et al., abstr. 402 ; Hutchings M et al., abstr. 403). Le profil de tolérance est globalement comparable, désormais connu avec ce type de molécule : SRC et événe- ments neurologiques. Ces études montrent des signes d’efficacité, y compris chez les patients ayant rechuté après administration de cellules CAR T ; 2 de ces anticorps vont être évalués dans des études randomisées de phase III, compara- tivement à la chimiothérapie. Il faudra attendre les résultats de ces essais et ceux des cellules CAR T pour se prononcer sur le positionnement de ces thérapies dans l’arsenal thérapeutique du lymphome agressif.

Le pronostic des patients âgés avec LDGCB est moins bon que celui des sujets jeunes, avec une survie à 2 ans de 66 % et une survie sans progression (SSP) de 56 % (étude SENIOR), car les comor- bidités et la fragilité augmentent les toxicités et limitent l’usage d’une chimiothérapie à pleine dose. Peut-on alors rêver d’un traitement de pre- mière ligne sans chimiothérapie dans cette popu- lation ? Le mosunétuzumab, anticorps bispécifique CD20 X CD3, a ainsi été évalué dans une étude de phase I-II en consolidation après immunochimio- thérapie ou en monothérapie chez des patients âgés de 80 ans et plus, ou de plus de 60 ans avec comorbidités cardiaque, rénale ou hépatique ou diminution du score ADL ou IADL (échelles éva- luant la dépendance) (Olszewski AJ et al., abstr. 401).

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Le mosunétuzumab était administré par voie intra- veineuse avec augmentation de dose à J1, J8 et J15 du cycle 1, puis administré à dose fixe toutes les 3 semaines pendant 8 cycles, puis jusqu’à 17 cycles maximum si une réponse partielle (RP) était obtenue après le cycle 8. Au total, 29 patients ont été inclus, dont l’âge médian était de 82 ans (extrêmes : 67-100) ; 72 % étaient âgés de 80 ans et plus, 62 % avaient un stade étendu (3-4) et le taux de LDH était augmenté dans 52 % des cas.

Le nombre médian de cycles administrés a été de 6 ; 25 patients (86 %) ont subi un effet indésirable, de grade 3-4 pour 9 d’entre eux, dont 4 liés au traitement. Cependant, il n’y a eu aucun décès toxique. Un SRC est observé dans 21 % des cas, tous de grade 1-2, un seul étant accompagné d’une toxicité neurologique de grade 2, résolutive en 2 jours sous dexaméthasone (et antibiotique + gabapentine). Chez les 22 patients évaluables, le taux de réponse globale (RG) est de 64 %, dont 46 % de réponse complète (RC). Le suivi médian est encore court, mais les 10 patients répondeurs n’ont pas rechuté. Ces signes d’efficacité et la bonne tolérance rapportée encouragent l’utilisation des

bispécifiques, notamment chez les sujets âgés, en traitement de première ligne en monothérapie ou en association.

Cellules CAR T

Le LDGCB en rechute ou réfractaire est longtemps resté un besoin médical non couvert en raison de son pronostic effroyable. Les cellules CAR T sont pour l’instant le seul traitement apportant l’espoir d’une guérison en 3^e ligne chez certains patients (AMM France). Les résultats à long terme des études pivotales ZUMA-1 et JULIET ont été communiqués sous forme de poster (tableau II) (Jacobson C et al., abstr. 1187 et Jaeger U et al., abstr. 1194). Ils confirment le bénéfice à plus long terme chez certains patients. Les travaux en cours au sein des groupes académiques ainsi que la pratique clinique aideront à mieux identifier les patients susceptibles de bénéficier de ces thérapies.

À ce jour, 2 CAR T ont reçu une autorisation de mise sur le marché (AMM) en France dans le traitement de 3^e ligne du LDGCB en R/R. La question de leur utilisation, de leur efficacité et de leur Tableau I. Anticorps bispécifiques dans les LDGCB en R/R.

Odronextamab

REGN 1979 Épcoritamab

GEN3013 Glofitamab

CD20-TCB

Schéma de traitement i.v.

Escalade de dose : J1 + J2 la 1^re et la 2^e semaine puis 1 injection hebdomadaire de dose fixe pendant 12 semaines, puis 1 injection

toutes les 2 semaines Jusqu’à progression ou toxicité

s.c.

1 mL hebdomadaire pendant 2 mois puis 1 injection toutes les 2 semaines pendant 4 mois

puis toutes les 4 semaines

Jusqu’à progression ou toxicité

Obinutuzumab J–7 puis augmentation J1 + J8 du 1^er cycle puis 1 injection toutes les 3 semaines à partir

du 2^e cycle

12 cycles Nombre de patients

LDGCB LF Autres

136 78 38 20

68 46 12 10

52 10 24 18

Âge médian (ans) 67 (27-88) 68 (21-84) 68 (44-85)

Nombre médian de lignes de traitement

Traitement antérieur par CAR T

3 (1-11) 35 (25 %)

3(1-18) 6(9 %)

3 (1-12) 3 (5,8 %) SRC

Grade 3 Grade 4

61 % 7 % 1 %

59 % 0 0

64 % 2 % 2 % Événements neurologiques

Grade 3-4

3,5 %

6 % -

- -

ORR RC

LDGCB/post-CAR T 55 %/30 % 55 %/21 %

LF 90 % 70 %

LDGCB/post-CAR T 91 %/100 %

55 %/50 %

LF 80 % 60 %

LDGCB 61 % 54 %

LF 67 % 54 %

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cliniques, soit en comparaison avec l’autogreffe en 2^e ligne de traitement, soit en rattrapage en cas de mauvaise réponse précoce après le traitement de 1^re ligne : c’est l’objet de l’étude ZUMA- 12, dont l’analyse intermédiaire a été présentée cette année (Neelapu S et al., abstr. 405). Cette étude multicentrique de phase II incluait des patients souffrant de LDGCB de haut risque, double- ou triple-hit (DH/TH, évalué par FISH) ou de score IPI ≥ 3. Les patients dont l’évaluation par TEP après 2 cycles d’immunochimiothérapie (comportant anti-CD20 et anthracycline) était classés selon le score de Deauville 4 ou 5, et étaient traités par cellules CAR T (axi-cel). Au total, 32 patients, dont l’âge médian était de 61 ans (extrêmes : 23-86), ont été réinjectés ; 53 % avaient un LDGCB DH/

TH, 72 % avaient un score IPI ≥ 3, la moitié (50 %) avait une TEP classée Deauville 4 et l’autre moitié (50 %) une TEP classée Deauville 5. Après un suivi médian encore court de 9,3 mois, le taux de RG est de 85 % et le taux de RC est de 74 % chez les 27 patients évaluables. Les principaux effets indésirables de grade ≥ 3 sont la leucopénie, la neutropénie et l’encéphalopathie. Le taux de SRC de grade ≥ 3 est de 9 %, le taux d’événement neurologique de grade ≥ 3 est de 25 %. On note un taux élevé de lymphocytes T CCR7+CD45RA+

dans le produit préinfusion associé à une meilleure expansion du CAR T, traduisant une meilleure

“forme” du lymphocyte T en traitement de 1^re ligne si on compare à l’étude de rechute. Dans ces cas, le taux de réponse est bon et mérite d’être confirmé avec un suivi plus long et par d’autres études. Une nuance est à apporter à ces résultats : nous n’avons pas de détails sur les résultats des patients classés Deauville 4. Or, le critère de Deauville n’a pas de valeur pronostique démontrée après 2 cycles de traitement (contrairement au Δ SUV) : certains malades ont donc été exposés à la toxicité des cellules CAR T alors qu’ils étaient peut-être répon- deurs à la chimiothérapie.

Un des mécanismes d’échappement aux cellules CAR T est la perte d’expression de la cible, le CD19.

Pour limiter l’impact de cette perte, les auteurs de cette étude (Borchmann P et al., abstr. 404) ont déve- loppé un CAR T CD19 et CD20, le MB-CART2019.1, dont les résultats de l’étude multicentrique de phase I concernant des patients avec LDGCB R/R CD19+ CD20+ ont été présentés. L’étude incluait 12 patients (6 dans chaque cohorte de dose), dont

l’âge médian était de 72 ans (extrêmes : 20-78), parmi lesquels on comptait 11 LDGCB et 1 lymphome à cellules du manteau (LCM). Le délai de fabrication était rapide et le MB-CART2019.1 était réinjecté 14 jours après la leucaphérèse. La tolé- rance est excellente : pas de dose limitante toxique, 7 SRC tous de grade 1-2, aucune neurotoxicité de grade ≥ 3. Le taux de RG est de 75 %, avec des réponses maintenues après un suivi médian de 10 mois (les 5 patients sont toujours en RC). Le développement de cette thérapie est à suivre pour évaluer le bénéfice de ce CAR T en tandem par rapport aux CAR T ciblant un seul antigène.

Reste-t-il une place pour les thérapies ciblées au milieu de cette profusion de présentations d’essais sur les cellules CAR T et les bispécifiques ? L’étude VIPOR a testé l’association vénétoclax + ibrutinib + prednisone + obinutuzumab + lénalidomide dans les lymphomes non hodgkiniens B (LNH-B) en R/R.

Le schéma comportait une escalade de dose du vénétoclax (de 200 à 800 mg) de J2 à J14 en association avec l’ibrutinib 560 mg/j de J1 à J14 + prednisone 100 mg/j de J1 à J7 + obinutuzumab (1 000 mg i.v. à J1 et J2) + lénalidomide (15 mg de J1 à J14), pour 6 cycles de 21 jours. Au total, 58 patients ont été inclus : 20 LDGCB, 21 lymphomes folliculaires (LF), 15 LNH-B DH/TH et 2 lymphomes de la zone marginale (LZM). Tous avaient été lourdement prétraités, avec en médiane 3 lignes de traitement antérieures, et on dénombrait 13 rechutes après administration de cellules CAR T. Les effets indési- rables de grade ≥ 3 sont principalement une toxi- cité hématologique (gérable avec administration de G-CSF), hépatique (cytolyse) et digestive (diar- rhée), comme attendu avec les molécules utilisées.

Le taux de RG est de 71 %, dont 52 % de RC chez

Axi-cel Tisa-cel

Suivi médian 51,1 mois 40,3 mois

Âge médian (ans) 58 (23-76) 56 (22-76)

Nombre de patients traités 101 99

Sous-type histologique LDGCB /

LB médiastin / LFt LDGCB

RG/RC 83 %/58 % 54 %/40 %

SSP 39 % à 2 ans 31 % à 3 ans

SG 44 % à 4 ans 36 % à 3 ans

SRC grade 3 11 % 23 %

EN grade 3 32 % 12 %

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43 patients évaluables. Une réponse était constatée chez 30 % des patients préalablement traités par cellules CAR T. Cette association donne donc des réponses durables ; des analyses complémentaires sont en cours pour identifier quels sous-types histo- logiques pourraient en bénéficier.

Prophylaxie méningée

Les rechutes neuroméningées sont une compli- cation rare, survenant dans 5 % des cas, mais de pronostic extrêmement défavorable, avec des médianes de survie ne dépassant pas l’année. Le score CNS-IPI permet d’identifier les patients à haut risque de rechute cérébrale et méningée. Les moyens de prévention reposent sur les injections intrathécales de méthotrexate (MTX i.t.) ou l’administration de méthotrexate à haute dose (MTX HD).

Deux études ont évalué de manière rétrospec- tive l’impact de cette prévention sur le risque de rechute. La première est une étude cana- dienne (Puckrin R et al., abstr. 477) portant sur 905 patients présentant un LDGCB. Les patients considérés comme à risque (score CNS-IPI ≥ 4 ou DH/TH ou localisation à risque testiculaire ou rénale) recevaient une prophylaxie méningée par MTX HD (3 injections de 3,5 g/m²) après les 2ê, 4ê et 6ê cycles de R-CHOP, soit 35 % des malades.

Il n’y avait pas de différence significative entre les patients ayant reçu cette prévention et ceux sans prophylaxie (rechute cérébrale et méningée dans 11 et 12 % des cas, respectivement). En analyse multivariée, l’administration de MTX HD n’était pas associée à une diminution du risque de rechute.

Une tendance à la baisse de ce risque était notée lorsque les patients recevaient une intensification thérapeutique, soulignant le fait qu’un meilleur contrôle systémique peut être le meilleur garant de la rechute cérébrale et méningée.

La seconde étude (Orellana-Noia VM et al., abstr. 478) est un travail rétrospectif américain rapportant l’expérience de 19 centres entre 2013 et 2019, et comparant la prévention par MTX HD versus MTX i.t. L’étude incluait 1 056 patients, dont l’âge médian était de 56 ans ; 20 % ont reçu une prévention i.v., 77 % par voie i.t. Le taux de rechute cérébrale et méningée dans la cohorte globale est de 5,5 % : 7 % dans le groupe MTX HD versus 5 % dans le groupe MTX i.t., non statistiquement différent (p = 0,18), et ce quel que soit le sous- groupe de patients. L’étude confirme la valeur pronostique du score CNS-IPI et montre que les atteintes extranodales, notamment hépatique et

testiculaire, sont associées à un risque élevé de rechute cérébrale et méningée.

Ces 2 études confirment la gravité de la rechute cérébrale et méningée et questionnent sur la meilleure prévention de ce risque. Néanmoins, il sera difficile dans notre pratique quotidienne de se passer de cette prophylaxie, par voie intra- veineuse ou intrathécale, sur la base de ces résul- tats rétrospectifs.

Une meilleure identification précoce des patients à haut risque de rechute cérébrale et méningée par la détection d’ADN tumoral circulant (ADNtc) dans le liquide cérébrospinal (LCS) est-elle possible ? Les auteurs de cette étude (Olszewski AJ et al., abstr. 530) ont évalué de manière prospective sur un petit échantillon de malades présentant un LDGCB systémique l’impact de la présence d’ADN circulant dans le sang et dans le LCS au diagnostic.

Après séquençage de la tumeur, les séquences clonotypiques identifiées ont été recherchées chez 19 patients sans atteinte cérébrale ou méningée au diagnostic (IRM et ponction lombaire : cyto- logie/cytométrie en flux/étude de clonalité). Sur les 19 malades, 8 présentaient une séquence clono typique détectable dans le LCS, et 2 d’entre eux ont développé une rechute neuroméningée dans l’année, contre aucun des 11 patients sans séquence clonotypique détectable. Il faut, bien sûr, valider cette technique sur un échantillon plus important de patients, mais cet outil, mieux que les facteurs clinicobiologiques actuels, permettrait d’identifier les patients à haut risque susceptibles de bénéficier d’une adaptation thérapeutique.

Lymphomes à cellules du manteau

Maladie résiduelle

Les résultats de l’impact pronostique de la maladie résiduelle (MRD moléculaire) dans l’étude LYMA (traitement par induction R-DHAP, autogreffe et randomisation entre rituximab d’entretien après autogreffe versus simple surveillance chez les sujets jeunes souffrant d’un LCM non préalable- ment traité) ont été présentés par M. Callanan (abstr. 120) pour le groupe LYSA. La MRD est éva- luée par la méthode ASO IGH-qPCR, avec une sen- sibilité minimale de 10^–4. Sur les 290 patients inclus, 220 étaient évaluables pour la MRD sang et/ ou moelle osseuse, 195 en préautogreffe, et 205 en postautogreffe. En préautogreffe, la MRD sang/

moelle osseuse était négative pour 77 et 64 % des

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négative sang/moelle osseuse en préautogreffe était prédictive de la SSP et de la survie globale (SG) (figure 1). Pour les patients ayant une MRD négative sang et moelle osseuse, le traitement d’entretien par rituximab améliore quand même la SSP et la SG, ce qui soulève la question d’une action de l’entretien sur des cellules dormantes.

Quand, couplée à la TEP, la MRD permet d’identifier les patients à risque de rechute (SSP médiane : 30,6 mois si TEP+/MRD+ en préautogreffe, 60,8 mois si TEP–/MRD sang– en préautogreffe), en postautogreffe, le statut MRD sang et moelle osseuse couplé à la TEP influence la SG. En résumé, la MRD sang/moelle osseuse en préautogreffe est prédictive de la SSP et de la SG chez les patients traités par R-DHAP et autogreffe. Le traitement d’entretien par rituximab est bénéfique, même en cas de MRD négative. Coupler la MRD moléculaire à la TEP aidera dans les essais à venir à identifier les patients à risque pour lesquels une adaptation thérapeutique pourra être proposée.

Cellules CAR T

Les cellules CAR T ont été étudiées dans le LCM, avec la communication des résultats du lisocabtagène maraleucel (étude TRANSCEND) dans le sous-groupe de patients traités pour un LCM R/R (Palomba LM et al., abstr. 118). Au total, 32 patients, dont l’âge médian était de 67 ans (extrêmes : 36-80), ont été traités et étaient éva-

le ki67 était à plus de 30 % dans 72 % des cas. Un patient présentait une rechute du système nerveux central au moment de la réinjection. Le taux de SRC est de 50 %, dont 31 % de grade 3 ou plus ; le taux d’événement neurologique est de 31 %, dont 12 % de grade 3 ou plus. Le taux de RG est de 89 %, dont 66 % de RC (figure 2), mais le suivi est encore court (5,9 mois). Les réponses sont équivalentes dans les sous-groupes de patients de mauvais pronostic : ki67 supérieur à 30 % (n = 23), forme blastoïde (n = 13), mutation de TP53 (n = 7).

Ces résultats confirment ceux de l’étude ZUMA-2 qui évaluait la sécurité et l’efficacité du KTE-X19, publiée l’an dernier par M. Wang, et dont le suivi à plus long terme a été communiqué sous forme de poster (Wang M et al., abstr. 1120). Après un

Figure 1. Étude LYMA : impact de la MRD (sang) sur la survie sans progression (A) et la survie globale (B).

1,0 0,8 0,6 0,4 0,2 0,0

0 12 24 36 48 60

Mois

n Évts Censuré Médiane

de survie (IC₉₅)

MRD+ 43 60,5 % (26) 39,5 % (17) 34,9 (21,7-49,9) MRD– 144 25 % (36) 75 % (108) 60,8 (48,2-60,8)

p < 0,0001

Patients, n

43 33 22 11 5 0 144 133 100 63 25 3

1,0 0,8 0,6 0,4 0,2 0,0

0 12 24 36 48 60

Mois

MRD+ 43 41,9 % (18) 58,1 % (25) 39,6 (33,8-NA) MRD– 144 15,3 % (22) 84,7 % (122) 60,8 (56,2-60,8)

p < 0,0001

Patients, n

43 35 27 12 5 144 140 106 68 30 4

A B

Figure 2. Étude ZUMA 2 : taux de réponse.

20 40 80 60 100

0

Réponse globale Maladie stable 3 % 84 %

(IC₉₅ : 67-95)

Patients (%)

RC 66 % RP

(47-81) 19 %

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suivi médian de 17,5 mois, le taux de réponse chez les 55 patients est de 92 %, dont 67 % de RC. Les médianes de durée de réponse, SSP et SG ne sont pas atteintes. La SSP et la SG à 15 mois sont éva- luées à 59 et 76 % respectivement. Là aussi, la réponse au traitement est indépendante du ki67, du sous-type blastoïde et du statut mutationnel TP53. Concernant la tolérance, il n’y a pas de nou- veau signe d’alerte, le taux de survenue des effets indésirables diminuant avec le temps.

Les taux de réponse excellents dans cette maladie, y compris chez des patients avec facteurs bio- logiques pronostiques défavorables, font du LCM R/R un bon candidat pour ce type de thérapie.

Chemo-free

Le LCM a rapidement bénéficié des thérapies ciblées, notamment l’ibrutinib et le lénalidomide (qui ont tous les 2 obtenu l’AMM en France pour le traitement des rechutes). L’étude SYMPATICO, en cours, compare l’association ibrutinib + véné- toclax – molécule intéressante dans le traitement du LCM – versus ibrutinib + placebo. C.S. Tam (abstr. 2938) a présenté les résultats de la phase de safety run de cette étude de phase III.

La phase d’évaluation de la toxicité sur 21 patients avait comme objectif principal la survenue d’un syndrome de lyse tumorale (SLT) et l’évaluation de la dose limitante. L’ibrutinib était instauré à la dose de 560 mg/j en même temps que le véné- toclax, prescrit à 20 mg/j la première semaine puis avec escalade de dose hebdomadaire jusqu’à 400 mg/j, le traitement étant ensuite poursuivi en association pendant 2 ans, puis par l’ibrutinib seul par la suite jusqu’à progression ou intolérance.

Après un suivi médian de 22 mois, le taux de RG est de 81 %, dont 62 % de RC ; 11 patients éva- luables avaient une MRD–. Un patient a présenté un SLT biologique, et 3 patients une DLT. Quatre patients ont arrêté le traitement pour toxicité.

Les effets indésirables les plus fréquents étaient la diarrhée (76 %) et la fatigue (62 %), ceux de grade 3-4 étaient la neutropénie (7 patients, 33 %), les infections (5 patients, 24 %), 1 fibrillation auri- culaire et 1 hématome sous-dural. Le taux de RG est toutefois encourageant, de 81 %, dont 62 % de RC, et une médiane de durée de réponse NA après un suivi médian de 22 mois. Cette association est actuellement comparée au schéma ibrutinib + placebo : une cohorte de patients traités en première ligne va être ouverte pour évaluer l’efficacité dans cette indication.

Lymphome folliculaire

Après le LDGCB, l’efficacité et la tolérance des cellules CAR T CD19 (axi-cel dans l’étude ZUMA-5 et liso-cel dans l’étude ELARA) ont été évalués dans les lymphomes indolents en rechute : LF et LZM (Jacobson C et al., abstr. 700). ZUMA-5 est une étude de phase II multicentrique incluant 151 patients en rechute : 146 ont été traités par axi-cel (124 LF et 22 LZM) et 104 étaient évaluables pour l’analyse d’efficacité (84 LF et 20 LZM). L’âge médian était de 61 ans (extrêmes : 34-79), le nombre médian de lignes antérieures était de 3. Chez les patients avec LF, 44 % avaient un index FLIPI de 3-5, 55 % avaient progressé dans les 2 ans après le premier traitement (POD24), 52 % étaient GELF ≥ 0. Chez les 84 patients LF évaluables, après un suivi médian de 17,5 mois, le taux de RG était de 94 %, dont 80 % de RC. Chez les 20 patients avec LZM, le taux de RG était de 85 %, dont 60 % de RC. Il n’y avait pas de corré- lation entre la réponse et les sous-groupes. La SSP et la SG à 1 an sont de 74 et 93 % respectivement. Les effets indésirables de grade 3-5 ont été : cytopénies (70 %), infections (16 %, dont 1 décès), toxicité neurologique (18 %), SRC (7 %, dont 1 décès). Ce traitement est donc efficace, mais on peut se poser la question du rapport efficacité- risque pour ces cas rares, notamment pour les patients traités pour un LZM, d’évolu- tion indolente, qui répond généralement aux traitements.

L’étude ELARA (Fowler N et al., abstr. 1149) a traité 97 patients avec LF en rechute par tisa-cel.

L’âge médian était de 57 ans (extrêmes : 29-73), 59,8 % des patients avaient un FLIPI à 3 ou plus, la médiane de lignes antérieures était de 4 (extrêmes : 2-13), 59,8 % des patients avaient un POD24, 77 % avaient une maladie réfractaire à la ligne antérieure. Le taux de RG est de 83 %, dont 65 % de RC. Après un suivi médian de 9,9 mois, les médianes de DDR et de SSP ne sont pas atteintes.

Le taux de SRC était de 48 % (tous grades), aucun n’étant de grade 3 ou plus. On note 9 % d’événe- ment neurologique, dont 1 de grade 3 et plus, 4 % d’infections et 25 % de neutropénies de grade 3 et plus. Ces résultats préliminaires (suivi court) confirment l’efficacité des cellules CAR T dans la prise en charge du LF, et les études à venir aideront à positionner cette thérapie, notamment par rapport aux anticorps bispécifiques et aux thérapies orales.

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C. Buske (abstr. 336) a présenté les résultats finaux de l’étude de phase III iNNOVATE, qui comparait ibrutinib jusqu’à progression associé au rituximab (8 injections dont 4 hebdomadaires le 1^er mois et 4 le 5^e mois) (bras RI) versus placebo et rituximab (bras R), chez des patients préalablement traités mais non réfractaires au rituximab. L’étude a inclus 150 patients, 75 dans chaque bras de traitement.

Après un suivi médian de 50 mois, l’objectif principal, qui était la SSP, est largement atteint : la SSP dans le bras RI est NA, contre 20 mois dans le bras R (HR = 0,25, p < 0,0001). Ce bénéfice est indépen- dant du génotype (statut MYD88 et CXCR4) et de la ligne de traitement. Il n’y a pas de différence en termes de SG, mais un crossover était autorisé pour les patients en rechute dans le bras R : 35 patients en ont bénéficié (47 %). Avec un recul plus important, il n’y a aucun nouveau signe de toxicité et la grande majorité des effets indésirables ont été résolus par une adaptation de la dose d’ibrutinib. Cette étude confirme le bénéfice sur le long terme de l’association ibrutinib + rituximab dans la maladie de Waldenström en rechute. Étant donné le caractère indolent de cette maladie et l’effica- cité de ce schéma dans le traitement en rechute, il pourrait être réservé aux rechutes après une 1^re ligne d’immunochimio thérapie. Il est important de noter que l’association n’a pas reçu d’AMM à ce jour en France.

L’association RCD (rituximab + cyclophosphamide + dexaméthasone) est le traitement de 1^re ligne le plus utilisé dans la maladie de Waldenström symptomatique, en raison de son efficacité et de son bon profil de tolérance. Le bortézomib, inhibiteur de protéasome, ayant montré une efficacité en monothérapie ou associé au rituximab et à la dexa- méthasone dans cette maladie, l’étude randomisée ECWM1 de phase II, à laquelle le groupe français a largement participé, a comparé l’association bor- tézomib + RCD (B-RCD) au schéma RCD (Buske C et al., abstr. 337). Les 202 patients inclus (101 dans le groupe B-RCD et 100 dans le groupe RCD) avaient un âge médian de 68 ans. L’objectif principal était la SSP, qui, après un suivi médian de 27,5 mois, est non atteinte (NA) dans le bras expérimental versus 50,1 mois dans le bras RCD, mais cette différence est non significative (HR = 0,759, p = 0,32). La survie médiane est NA dans les 2 bras, avec une SG à 2 ans de 96 % dans le groupe B-RCD versus 94 % dans le groupe RCD. La SSP est non significativement diffé-

Le taux de RG est de 91,2 % dans le bras B-RCD versus 86,7 % dans le bras RCD. La tolérance est identique dans les 2 groupes, en dehors des neuro- pathies (17,6 versus 3 %, avec seulement 2 % de grade 3). L’ajout du bortézomib au RCD, tout en donnant de bons résultats, n’améliore donc pas la SSP des patients traités en 1^re ligne pour une maladie de Waldenström.

Lymphome T

La romidepsine est un inhibiteur de l’histone désacétylase, qui a montré une efficacité dans le traitement du lymphome T périphérique en R/R.

En 1^re ligne, le standard de prise en charge reste le CHOP, dont les résultats méritent toutefois d’être améliorés. E. Bachy (abstr. 39) a présenté les résultats attendus d’une étude de phase III randomisée comparant l’association romidepsine + CHOP (Ro-CHOP) versus CHOP dans les LNH-T en 1^re ligne de traitement. L’objectif principal était l’amélioration de la SSP. Les patients étaient stratifiés selon l’IPI, l’âge et le caractère nodal ou extranodal. La romidepsine était administrée à la dose de 12 mg/m² à J1 et J8 de chaque cycle. Au total, 421 patients, dont l’âge médian était de 65 ans, ont été inclus, dont 18 % avec un PS de 2 ou 3, majoritairement avec un stade étendu 3-4 (85 %). Après un suivi médian de 27,5 mois, la SSP n’est pas significativement dif- férente entre le bras Ro-CHOP et le bras CHOP (SSP médiane de 12 mois versus 10,2 mois respectivement ; HR = 0,81, p = 0,096), et ce quels que soient les sous-groupes stratifiés (figure 3). Il n’y a pas de différence non plus en termes de SG (51,8 versus

Figure 3. Étude Ro-CHOP : survie sans progression.

1,0 0,8 0,6 0,4 0,2

0,0 0 6 12 18 24 30 36 42 48 54 60 66 72 78 Mois depuis la randomisation

Ro-CHOP CHOP 12 mois

10,2 mois

p = 0,096

Patients, n

210 119 80 67 62 45 30 23 15 10 6 3 1 0 211 129 92 86 77 58 46 29 21 13 10 2 1 0

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42,9 mois). On note davantage d’effets indésirables de grade 3-4 avec la romidepsine, notamment la thrombopénie (50 versus 10 %), l’anémie (47 versus 17 %) et la neutropénie (49 versus 33 %), entraînant une interruption de traitement plus fréquente dans le bras expérimental (63 versus 36 %) et une réduc- tion de dose dans 37 versus 26 % des cas. Cette étude est donc négative, et l’amélioration du pronostic des patients en 1^re ligne reste encore un défi.

Lymphome de Hodgkin

Cette session a confirmé les résultats de 1^re ligne d’une stratégie guidée par la TEP et précise la nouvelle place des traitements non chimio- thérapeutiques dans la prise en charge.

Confirmation de la stratégie guidée par TEP

O. Casasnovas (abstr. 475) a présenté pour le groupe LYSA l’actualisation de l’étude AHL 2011, qui évaluait une stratégie de traitement guidé par TEP chez des patients présentant un lymphome de Hodgkin (LH) étendu, qui, depuis la publica- tion de l’étude, est devenue le traitement standard en France dans cette situation. Pour rappel, 823 patients avec LH de stade II-B avec facteurs défavorables ou de stade II/IV ont été randomisés entre un bras standard de traitement (6 cycles de BEACOPP escaladé) et un bras expérimental, qui permettait en cas de RC métabolique après 2 cycles

une désescalade par 4 cycles d’ABVD. Les résultats présentés avec un suivi de 67 mois confirment la non-infériorité de cette stratégie en termes de SSP (86,7 versus 87,5 %, p = 0,7) et la SG à 5 ans est identique (96,7 % dans les 2 bras). Le facteur influençant la SSP et la SG est une TEP intermédiaire après 2 ou 4 cycles positive (figure 4). En termes de toxicité, comme attendu, le bras expérimental entraîne moins de toxicités hématologiques (cytopénies) et infectieuses, et moins d’arrêts de traitement pour effets indésirables graves. Il diminue aussi le risque d’insuffisance ovarienne précoce chez les femmes et permet une meilleure récupéra- tion de la qualité du sperme chez les hommes.

L’impact pronostique défavorable des patients ayant une TEP C2+ devra concentrer les efforts pour les stratégies futures, et les analyses annexes (volume métabolique, ADN circulant) permettront peut-être leur identification précoce.

Traitement de 1^re ligne du sujet âgé Les patients âgés traités pour un LH ont un pronostic moins bon que les sujets jeunes, en raison notamment de la présence de comorbidités limitant les traitements intensifs et du fait de la biologie intrinsèque de la tumeur. Le brentuxi- mab vedotin (BV), anticorps couplé à la MMAE, dirigé contre le CD30 a un excellent profil de tolé- rance. L’équipe de Rochester (Yasenchak CA et al., abstr. 471) a présenté les résultats d’une étude de phase II non randomisée d’efficacité évaluant le taux de RG du BV, en monothérapie (n = 26) ou associé à une chimiothérapie (dacarbazine : n = 20 ou bendamustine : n = 20) ou au nivolumab (n = 21) chez 87 patients d’âge moyen de 73 ans (extrêmes : 60-92). Les taux de RG/RC étaient de 92 versus 72 %, 100 versus 68 %, 100 versus 88 % et 95 versus 79 % respectivement dans chaque cohorte. La SSP de 10 mois, 47 mois, 43 mois et NA, la SG médiane de 82, NA, 47 mois et NA. La cohorte BV + bendamustine a été fermée en raison des toxicités. Le principal effet indésirable était une neuropathie périphérique d’intensité modérée et gérable. L’association BV + nivolumab semble donc prometteuse en termes de rapport efficacité/ toxi- cité chez ces patients fragiles. Ces résultats devront être confirmés sur un suivi plus long et sur un plus grand nombre de patients.

Rechute du sujet jeune

Chez les sujets jeunes, le traitement standard du LH en rechute comporte une chimiothérapie en Figure 4. Survie sans progression selon les résultats TEP après 2 et 4 cycles.

100 80 60 40 20

0 0 1 2 3 4 5 6 7

Années (%)

p < 0,0001

n = 654 (86 %) ; SSP à 5 ans = 92,3 %

n = 62 (8 %) ; SSP à 5 ans = 75,4 % n = 43 (6 %) ; SSP à 5 ans = 46,5 %

Patients, n

62 50 48 45 43 21 15 4 654 626 602 589 558 407 467 40 43 20 20 20 17 11 3 1

TEP2+/TEP4– 62 24,2 % (15) 75,8 % (47) NA TEP2–/TEP4– 654 8,3 % (51) 91,7 % (600) NA TEP4+ 43 53,5 % (23) 46,5 % (20) 0,4 (0,3-NA)

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Le Dr Lucie Oberic déclare avoir des liens d'intérêts avec Roche, Takeda et Janssen.

désormais autorisé aux États-Unis en association avec l’AVD (étude ECHELON 1) chez les patients présentant un LH étendu, l’étude présentée par A.J. Moskowitz (abstr. 470) associe le schéma GVD (gemcitabine + vinorelbine + doxorubicine lipo- somale) à un inhibiteur de checkpoint, le pembroli- zumab, administré à J1 de chaque cycle. Cette étude de phase II a inclus 39 patients, d’un âge médian de 38 ans (extrêmes : 21-71) ; 41 % étaient réfractaires à la dernière ligne de traitement et 38 % étaient en rechute dans l’année. L’objectif principal était le taux de RC TEP après 2 et 4 cycles. Après 2 cycles

35 patients vont être autogreffés et 11 vont recevoir une consolidation par BV. Les toxicités sont modé- rées, principalement de grade 1-2, avec 4 événe- ments de grade 3 (4 élévations des transaminases, 3 neutropénies, 1 rash et 2 mucites). Après un suivi médian de 11 mois postautogreffe, aucun patient n’a rechuté. Bien sûr, il faut attendre un suivi plus long, mais l’excellent taux de réponse et la faible toxicité soulèvent la question du remplacement de l’autogreffe par une consolidation par pembrolizu- mab après 4 cycles de pembro-GVD. La cohorte va

être constituée : à suivre ! ■