Facteurs de risque de thrombose de stent

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Cardio interventionnelle pour le praticien

L’angioplastie coronaire est née en 1977 à Zurich et a connu un développement exceptionnel avec la pose du premier stent par Jacques Puel en 1986. L’utilisation des thiénopy- ridines en association à l’aspirine, découverte française de Paul Barragan en 1991, a sauvé le stent coronaire.

La thrombose de stent reste une complication multifac- torielle et dramatique de l’angioplastie coronaire. Une meilleure compréhension de ses mécanismes physio- pathologiques, l’intensification des traitements antipla- quettaires et l’amélioration de la qualité des stents ont permis une diminution nette de cette complication au cours des 5 dernières années.

L

a définition ARC (Academic Research Consortium)a permis de standardiser et de caractériser la thrombose de stent en fonction de la date de survenue et du niveau d’évi- dence de cette thrombose⁽¹⁾(Figure 1).

Incidence et pronostic de la thrombose de stent

Les thromboses de stent précoces (thromboses de stent aiguës et subaiguës) représentent environ deux tiers des thromboses de stent observées. Leur incidence varie de 1 à 3% selon les études ⁽²⁾avec une incidence plus importante dans l’angioplastie des syndromes coronaires aigus en comparaison à l’angioplastie élective. La thrombose de stent tardive est plus rare, avec une incidence allant de 0,1% à 1%

selon les études et le type de stent. Enfin, les thromboses très tardives sont beaucoup plus rares, et leur incidence annuelle varie de 0,1 à 0,5% avec les stents actifs de pre- mière génération ⁽³⁾.

Le pronostic de la thrombose de stent reste sombre. L’infarctus, mode de présentation le plus fréquent, se caractérise par une masse thrombotique importante, des emboles dis- taux fréquents, une reperfusion efficace plus difficile à obte- nir, et un taux élevé de récidive. Les données des registres font état d’une mortalité de 20 à 40% pour les thromboses de stent précoces et de 5 à 10% pour les thromboses de stent tardives et très tardives ⁽⁴⁾.

Physiopathologie et facteurs prédictifs de la thrombose de stent

La thrombose de stent est une maladie complexe dont les facteurs de risque sont multiples et diffèrent selon le délai de survenue précoce ou tardif(Figure 2).

➜Facteurs cliniques et angiographiques

• Certains facteurs de risque sont liés au patientet ne sont pas modifiables, tels le diabète, l’insuffisance rénale, l’alté- ration de la fonction ventriculaire gauche, la présence d’une maladie artérielle périphérique et l’âge.

• Certains facteurs sont liés à la procédure. L’angioplastie dans un contexte de syndrome coronaire aigu et spécifique- ment l’infarctus avec sus-décalage sont des facteurs de risque indépendants puissants de thrombose de stent. Dans l’étude HORIZONS AMI ⁽⁵⁾, l’une des plus larges études d’angioplastie dans l’infarctus avec sus-décalage (n = 3 602 patients), le taux des thromboses de stent à 3 ans (certaines et proba- bles) était de 4,8% avec les stents au paclitaxel et de 4,3%

avec les stents nus (p = 0,63). Par ailleurs, d’autres facteurs de risque liés à la procédure ont été rapportés : les lésions

Guillaume Cayla

Service de cardiologie, CHU Nîmes, Institut de cardiologie, hôpital la Pitié-Salpêtrière, unité Inserm 937

J.-S. Hulot, S. O’Connor, J. Silvain, O. Barthelemy, F. Beygui, G.Montalescot,

J.-Ph. Collet

Institut de cardiologie, hôpital la Pitié-Salpêtrière, unité Inserm 937

TDS précoce

> 12 mois

aiguë subaiguë tardive très tardive

Thrombose de stent

> 24h-30 j 1-12 mois

< 24h

TDS TDS TDS

TDS

Figure 1.

Facteurs de risque

de thrombose de stent

Classement des thromboses de stent selon le degré de certitude et le délai de survenue (critères ARC)

Thrombose de stent

Certaine

Confirmation angiographiquede la thrombose de stent et présence d’un des critères suivants dans les 48 h : symptômes évocateurs d’une ischémie ou apparition de modifications à l’ECG ou élévation des marqueurs biologiques

Probable

Apparition dans les 30 joursaprès l’implantation d’un stent soit d’une mort inexpliquée,soit d’une ischémie myocardique dans le territoire du stent sans preuves angiographiques, quel que soit le délai

Possible Mort inexpliquée > 30 jours après implantation

(2)

Figure 2.

coronaires complexes (de type C selon la classification ACC/AHA ), les calcifications coronaires, la présence d’une dissection coronaire résiduelle, les lésions de pontage et les malpositions de stent, les lésions de bifurcation, la présence d’un thrombus résiduel ⁽⁶⁾.

Tous ces facteurs sont associés à une malapposition du stent sur la paroi, un facteur de risque émergent avec le déve- loppement des nouvelles techniques d’imagerie endoco- ronaire qui améliorent la façon de travailler de l’angio- plasticien.

• Certains facteurs liés aux stents sont également modifiables. La longueur totale du segment stenté, le nombre total de stents, le diamètre minimal du stent, mais aussi l’épais- seur de la maille du stent sont des facteurs universellement reconnus de thrombose de stent précoce ou tardive.

La réduction de l’épaisseur de la maille a été incontestable- ment associée à une diminution de la survenue d’une thrombose aiguë. Mais l’apparition de fractures de stent sur des plates-formes ayant moins de force radiale a été incriminée dans le développement des thromboses très tardives. Le développement de polymère biocompatible et résorbable est aussi associé à une réduction de la survenue des thromboses très tardives.

Ainsi, les endoprothèses actives de dernière génération ne sont pas plus thrombogènes que les stents nus. Il persiste cependant une tendance à davantage de thromboses tardives et très tardives, véritable maladie de la paroi vasculaire liée à son remodelage induit par le polymère, l’agent antiprolifératif, mais aussi la qualité du déploiement initial du stent.

Faut-il différencier thromboses tardives et très tardives (au- delà de 1 an) ? Cette question reste en suspens. Il est probable qu’il ne s’agisse pas exactement de la même maladie avec des facteurs prédictifs différents.

➜Les facteurs liés aux traitements antiagrégants plaquettaires et aux thiénopyridines

L’arrêt prématuré du traitement antiagrégant plaquettaire est le facteur de risque majeur de thrombose de stent ⁽⁷⁾. Le risque est d’autant plus grand que l’arrêt survient préco- cement après la mise en place du stent. C’est l’arrêt complet de la bithérapie qui est associé à la survenue de la thrombose dans un délai moyen de 10 jours.

A l’inverse, en cas de maintien de l’aspirine à faible dose, le délai de survenue de la thrombose de stent est de 122 jours, remettant en cause le lien de causalité immédiat entre l’ar- rêt du clopidogrel et la survenue de l’accident thrombotique aigu ⁽⁸⁾.

La réponse biologique au clopidogrelapparaît comme l’au- tre facteur de risque majeur de thrombose de stent en rapport avec le traitement antiagrégant plaquettaire. De très nombreuses études ont fait un lien entre l’hyperactivité plaquettaire résiduelle sous clopidogrel et le risque de thrombose de stent ⁽⁹⁾. L’origine de cette variabilité de la réponse au clopidogrel est multifactorielle (Figure 3).

Le clopidogrel est une prodrogue qui nécessite deux étapes clés de biotransformation pour générer son métabolite actif.

La perte de fonction d’origine génétique du cytochrome hépatique P450 2C19 (CYP2C19) a été identifiée comme le facteur le plus important de diminution de la génération de métabolite actif^(10,11).

Une méta-analyse récente rapporte un risque de thrombose de stent multiplié par 4 chez le patient porteur de ce variant à l’état homozygote et par 2,7 chez le patient porteur du variant à l’état hétérozygote ⁽¹²⁾.

L’implication d’autres variants dans le métabolisme du clopidogrel dans le système de coagulation a été suspectée, mais non confirmée à ce jour.

Facteurs liés à la procédure

• Procédure réalisée dans un contexte de SCA

• Dissection

• Longueur des lésions

• Sténose résiduelle

• Angioplastie de pontage

Facteurs liés au traitement AAP

• Arrêt précoce du traitement AAP

• Hyperactivité persistante sous traitement

• Type d’inhibiteur P2Y12 utilisé

• FEVG < 30%

• Maladie artérielle périphérique

• Age

• Compliance aux AAP

• Retard d’endothélialisation

• Inflammation chronique

• Hypersensibilité

• Plate-forme, polymère, type de drogue

Facteurs génétiques

• Variants génétiques en rapport avec la réponse au clopidogrel

• Autres variants génétiques ?

(3)

Cardio interventionnelle pour le praticien

➜Le registre français ONASSIST : vers un modèle prédictif de thrombose de stent ?

L’étude ONASSIST(ONline ASSIstance for Stent Thrombosis) est une étude cas- témoins récemment publiée par notre groupe dans le JAMA⁽¹³⁾dont l’objectif était de réaliser une analyse systéma- tique et simultanée des différents facteurs cliniques, angiographiques et génétiques associés à la thrombose de stent précoce, chez les patients traités par aspirine et clopidogrel.

De janvier 2007 à mai 2010, 233 thromboses de stent ont été recrutées dans ce registre parmi lesquelles 123 thromboses de stent précoces survenues sous l’association aspirine-clopidogrel. Pour chaque thrombose de stent, deux témoins n’ayant pas présenté de thrombose de stent sous bithérapie antiplaquettaire ont été appariés par âge et par sexe.

En plus des facteurs cliniques et angiographiques classiques, l’étude compor- Figure 3. D’après Angiolillo D, et al. JACC2007 ; 49 : 1505-16.

Principaux facteurs impliqués

dans la variabilité de réponse au clopidogrel

Facteurs génétiques

• Polymorphismes de CYP

• Polymorphismes de GPIa

• Polymorphismes de P2Y12

• Polymorphismes de GPIIIa

Facteurs cliniques

• Mauvaise compliance/absence de prescription

• Sous-dosage

• Faible absorption

• Interactions médicamenteuses liées au CYP3A4

• Syndrome coronaire aigu

• Diabète de type 2, insulino- résistance

• IMC élevé

Facteurs cellulaires

• Accélération du turn-over plaquettaire

• Réduction de l’activité métabolique du CYP3A

• Augmentation de l’exposition ADP

• Régulation positive de la voie P2Y12

• Régulation positive de la voie P2Y1

• Régulation positive des voies indépen- dantes du récepteur P2Y (collagène, épinéphrine, TXA₂, thrombine)

Liste des 23 variants candidats, analysés dans l’étude ONASSIST

Absorption intestinale Estérase Métabolisme hépatique Fonction des récepteurs plaquettaires

ABCB1 Paraoxonase 1 CYP 450 P2Y12

ABCB1 C3435T PON1L55M rs854560 CYP2C19*2 rs4244285 P2Y12 rs2046934

rs1045642 PON1Q192R rs662 CYP2C19*3 rs4986893

rs28399504 CYP2C19*4

rs56337013 CYP2C19*5

rs72552267 CYP2C19*6

rs12248560 CYP2C19*17

rs1799853 CYP2C9*2

rs1057910 CYP2C9*3

rs3211371 CYP2B6*5

rs5918 ITGB3

rs3745274 CYP2B6*9

rs3776746 CYP3A5*3

rs1057868 POR*28

Figure 4.

Coagulation et système fibrinolytique rs1801133 MTHFR

rs1799889 PAI 1

rs6025 Facteur V

rs1799963 Prothrombine G20210

rs1800790 Chaîne βdu fibrinogène

rs2359612 VKORC1

(4)

tait une analyse génétique de 23 variants impliqués dans le métabolisme du clopidogrel ainsi que le système de coagulation et de fibrinolyse (Figure 4). Après analyse multivariée, des facteurs de risque cliniques et génétiques ont été iden- tifiés.

Sur le plan génétique,cette étude confirme l’impact majeur délétère du variant *2 (perte de fonction) du cytochrome CYP2C19 et retrouve pour la première fois dans la thrombose de stent une fréquence moindre du variant *17 (gain de fonction).

De manière complémentaire, le variant 3435 TT (vs TC ou CC) du gène ABCB1 codant pour la glycoprotéine P, protéine de transport modulant l’absorption intestinale du clopidogrel, était associé à une augmentation du risque de thrombose de stent. Enfin l’isoforme PLA2 du gène ITGβ3 codant pour le récepteur plaquettaire IIb/IIIa avait un effet protec- teur vis-à-vis de la thrombose de stent.

Les facteurs non génétiques(au nombre de 6) retrouvés étaient l’angioplastie dans un contexte aigu, les lésions angiographiques complexes (type C), l’altération de la fonction ventriculaire gauche (< 40%), le diabète, la prise d’inhibiteur de la pompe à protons, et une faible dose de charge de clopidogrel (Figure 5).

A partir des données de l’équation d’analyse multivariée, nous avons pu élaborer deux scores différents et évaluer leur effet synergique. Un score de risque clinique (intégrant les 6 facteurs), un score génétique (intégrant les 4 variants) et finalement un score global clinique et génétique (intégrant tous les facteurs).

0,83]).

De plus, les patients se situant dans le tertile supérieur de risque selon ce modèle présentaient un risque relatif de thrombose de stent précoce multiplié par 7,63 (IC 95% [4,18-13,91]).

Les résultats de ce travail confirment l’apport de la génétique dans la prédic- tion de la thrombose de stent précoce et l’identification des patients à risque de thrombose de stent.

Vers une diminution de la thrombose de stent ?

➜Thrombose de stent précoce

Dans le contexte de syndrome coronaire aigu, l’utilisation de plus fortes doses de charge de clopidogrel (CURRENT OASIS 7) ⁽¹⁴⁾ou de nouveaux antiagrégants plaquettaires, comme le prasugrel (TRITON) ou le ticagrelor (PLATO), a permis une diminution de 30 à 60% du taux de thromboses de stent, en particulier pour les thromboses de stent précoces^(15,16).

Rappelons que les nouveaux inhibiteurs des récepteurs P2Y12 ne sont indiqués que dans la pathologie coronaire instable et que de nombreuses angioplasties à risque sont réalisées en dehors de ce contexte.

➜Thrombose de stent tardive et très tardive

La physiopathologie de la thrombose de stent tardive et très tardive est davantage liée au type de stent et à la procédure initiale (qualité de l’apposition du stent). Les malappositions de stent précoces (liées à la procédure) ou tardives (remodelage positif du vaisseau, disparition du thrombus mural), l’inflammation locale et l’hypersensibilité au polymère, les retards d’endothélialisation, les fractures de stent en sont les principaux déterminants. Ils démontrent qu’il s’agit davantage d’une maladie de la paroi vasculaire.

Les thromboses de stent très tardives surviennent avec les stents actifs, mais aussi avec les stents nus.

Les stents actifs de dernière génération sont associés à une diminution de l’incidence des thromboses de stent, en particulier précoces. Si la fréquence des thromboses tardives et très tardives reste supérieure avec les stents actifs par rapport aux stents nus, il existe une grande disparité en fonction de la nature du polymère et de la plate-forme comme le rapportent les études cliniques à très long terme ^(17,18).

Le score ONASSIST est basé sur l’équation suivante : (0.7861 * inhibiteur de la pompe à protons) + (0.6878

* statut métabolique pour le CYP2C19) – (0.6609 * ITGB3 PlA2 génotype) + (0.6010 * diabète) + (0.8151 * dysfonction ventriculaire gauche) + (0.7720 * ABCB1 TT génotype) + (0.8479 * lésion de type C) + (1.1160

* contexte aigu) – (0.3199 * dose de charge de clopidogrel) – 2.9580

Figure 5.

Facteurs cliniques Facteurs génétiques

Angioplastie contexte aigu CYP2C19*2

Lésion de type C CYP2C19*17

Diabète ABCB1 (TT vs TC et CC)

Traitement par IPP ITGB3

FEVG < 40%

Score prédictif de thrombose de stent précoce Faibles doses de charge de clopidogrel

(5)

Cardio interventionnelle pour le praticien

Ainsi, le zotarolimus et l’évérolimus sont associés à moins de thromboses de stent tardives par rapport au sirolimus ou au paclitaxel ^(19,20). De la même façon, les polymères biodé- gradables sont associés à moins de thromboses de stent tardives que les polymères « durables »⁽²¹⁾(Figure 6).

Si les chiffres absolus sont faibles, l’impact sur la mortalité est signifi- catif.

L’impact du traitement antiagrégant plaquettaire et la durée de la bithé- rapie par l’association aspirine-clopidogrel sur la survenue des thromboses tardives restent débattus. Les données récentes de la littérature ne sont pas en faveur d’une augmentation des thromboses de stent tardives lorsque le clopidogrel est stoppé 12 mois ⁽²²⁾et même 6 mois ⁽²³⁾après l’angioplastie en comparaison à une poursuite 24 mois après l’angioplastie.

De nombreuses études randomisées sont actuellement en cours et devraient nous aider à mieux préciser la durée mini- male de la bithérapie après la mise en place d’un stent actif.

En conclusion

La thrombose de stent est une complication grave de l’angioplastie coronaire dont l’incidence tend à diminuer, mais qui impacte la mortalité précoce et à long terme.

La thrombose de stent précoce est une maladie de l’ineffi- cacité du clopidogrel, alors que la thrombose tardive semble davantage liée aux caractéristiques du stent lui-même et à la paroi vasculaire.

L’utilisation de nouveaux inhibiteurs des récepteurs P2Y12 dans le contexte d’un syndrome coronaire aigu permet une diminution de la thrombose de stent.

En dehors des syndromes coronaires aigus, l’utilisation de scores « clinico-génomiques » pourrait aider à identifier les malades à haut risque de thrombose de stent précoce.

La thrombose de stent tardive tend aussi à diminuer avec les améliorations techniques des stents de dernière génération, et en particulier des polymères biodégradables et les nou-

veaux agents antiprolifératifs. ■

Pour en savoir plus

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Stent thrombosis. J Am Coll Cardiol 2010; 56(17): 1357-65.

Ce qu’il faut retenir

➜La thrombose de stent coronaire est une complication rare, mais grave.

➜Les nombreux facteurs de risque rapportés sont soit liés au patient, et généralement non modifiables, soit liés au stent, à la procédure et/ou au traitement anti- agrégant plaquettaire, et généralement modifiables.

➜La thrombose de stent précoce (≤1 mois) a une physiopathologie différente de la thrombose de stent tardive (entre 1 mois et 1 an) et très tardive (au-delà de 1 an).

➜La thrombose de stent précoce est avant tout liée à l’inefficacité de la bithérapie antiagrégante plaquettaire, et son arrêt prématuré en reste la principale cause.

➜Les facteurs cliniques et génétiques à l’origine d’une hyperactivité persistante sous clopidogrel majorent le risque de thrombose de stent précoce. L’utilisation de scores de risque « clinico-génomiques » permet l’identification des malades à risque.

➜Les nouveaux inhibiteurs du récepteur P2Y12 dimi- nuent par 2 la thrombose de stent par rapport au clopidogrel.

➜L’utilisation de stents actifs de dernière génération semble diminuer le risque de thrombose de stent tardive avec un effet sur la mortalité.

HR (IC 95%) thrombose de stent tardive

Polymère biodégradable

Polymère durable

RR (IC 95%)

ISAR-TEST 3 1/202 2/202

9/1 299 9/652

20/857 32/850

0,50 (0,05-5,47) 0,50 (0,20 -1,26) 0,58 (0,37-0,93) 0,62 (0,36-1,08) ISAR-TEST 4

LEADERS TOTAL

Test d’incohérence I² = 0 Test d’hétérogénéité p = 0,92 Test de l’effet global p = 0,022

En faveur

du polymère durable En faveur

du polymère biodégradable

0,1 0,2 0,5 1 2 3 4

Figure 6. D’après Stefanini G, Byrne R et al. Lancet2011.

Impact du type de polymère sur la thrombose de stent tardive

Thrombose de stent tardive avec un polymère biodégradable versusun polymère durable à 3 ans

Pour toute correspondance avec l’auteur [email protected]

(6)

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