Membres du jury
M. le Professeur Éric Caillez | Président
Mme la Professeur Isabelle Pellier | Directrice
M. le Maitre de Conférence Olivier Capitain | Membre
Mme le Docteur Stéphanie Proust | Membre
M. le Docteur Thibaut Py | Membre
Soutenue publiquement le : 16 septembre 2020
2019-2020
THÈSE
pour le
DIPLÔME D’ÉTAT DE DOCTEUR EN MÉDECINE
Qualification en MÉDECINE GÉNÉRALE
Évaluation de la place du médecin généraliste dans le suivi à moyen et long terme chez les patients traités en oncologie pédiatrique
CONTANT Pierre
Né le 23 novembre 1991 à Angers (49)
Sous la direction de Mme La Professeur Isabelle Pellier
ENGAGEMENT DE NON PLAGIAT
Je soussigné Pierre CONTANT
déclare être pleinement conscient(e) que le plagiat de documents ou d’une partie d’un document publiée sur toutes formes de support, y compris l’internet, constitue une violation des droits d’auteur ainsi qu’une fraude caractérisée.
En conséquence, je m’engage à citer toutes les sources que j’ai utilisées pour écrire ce rapport ou mémoire.
signé par l'étudiant le 1/07/2020
LISTE DES ENSEIGNANTS DE LA FACULTÉ DE SANTÉ D’ANGERS
Doyen de la Faculté : Pr Nicolas Lerolle
Vice-Doyen de la Faculté et directeur du département de pharmacie : Pr Frédéric Lagarce
Directeur du département de médecine : Pr Cédric Annweiler PROFESSEURS DES UNIVERSITÉS
ABRAHAM Pierre Physiologie Médecine
ANNWEILER Cédric Gériatrie et biologie du
vieillissement Médecine
ASFAR Pierre Réanimation Médecine
AUBE Christophe Radiologie et imagerie médicale Médecine
AUGUSTO Jean-François Néphrologie Médecine
AZZOUZI Abdel Rahmène Urologie Médecine
BAUFRETON Christophe Chirurgie thoracique et
cardiovasculaire Médecine
BENOIT Jean-Pierre Pharmacotechnie Pharmacie
BEYDON Laurent Anesthésiologie-réanimation Médecine
BIGOT Pierre Urologie Médecine
BONNEAU Dominique Génétique Médecine
BOUCHARA Jean-Philippe Parasitologie et mycologie Médecine
BOUVARD Béatrice Rhumatologie Médecine
BOURSIER Jérôme Gastroentérologie ; hépatologie Médecine
BRIET Marie Pharmacologie Médecine
CAILLIEZ Eric Médecine générale Médecine
CALES Paul Gastroentérologe ; hépatologie Médecine CAMPONE Mario Cancérologie ; radiothérapie Médecine CAROLI-BOSC François-xavier Gastroentérologie ; hépatologie Médecine CHAPPARD Daniel Cytologie, embryologie et
cytogénétique Médecine
CONNAN Laurent Médecine générale Médecine
COUTANT Régis Pédiatrie Médecine
CUSTAUD Marc-Antoine Physiologie Médecine
DE CASABIANCA Catherine Médecine Générale Médecine DESCAMPS Philippe Gynécologie-obstétrique Médecine D’ESCATHA Alexis Médecine et santé au Travail Médecine DINOMAIS Mickaël Médecine physique et de
réadaptation Médecine
DIQUET Bertrand Pharmacologie Médecine
DUBEE Vincent Maladies Infectieuses et Tropicales Médecine
DUVAL Olivier Chimie thérapeutique Pharmacie
DUVERGER Philippe Pédopsychiatrie Médecine
EVEILLARD Mathieu Bactériologie-virologie Pharmacie FAURE Sébastien Pharmacologie physiologie Pharmacie
FOURNIER Henri-Dominique Anatomie Médecine
FURBER Alain Cardiologie Médecine
GAGNADOUX Frédéric Pneumologie Médecine
GARNIER François Médecine générale Médecine
GASCOIN Géraldine Pédiatrie Médecine
GOHIER Bénédicte Psychiatrie d'adultes Médecine GUARDIOLA Philippe Hématologie ; transfusion Médecine
GUILET David Chimie analytique Pharmacie
HAMY Antoine Chirurgie générale Médecine
HENNI Samir Chirurgie Vasculaire, médecine
vasculaire Médecine
HUNAULT-BERGER Mathilde Hématologie ; transfusion Médecine IFRAH Norbert Hématologie ; transfusion Médecine
JEANNIN Pascale Immunologie Médecine
KEMPF Marie Bactériologie-virologie ; hygiène
hospitalière Médecine
LACCOURREYE Laurent Oto-rhino-laryngologie Médecine
LAGARCE Frédéric Biopharmacie Pharmacie
LARCHER Gérald Biochimie et biologie moléculaires Pharmacie LASOCKI Sigismond
LEGENDRE Guillaume Anesthésiologie-réanimation
Gynécologie-obstétrique Médecine Médecine
LEGRAND Erick Rhumatologie Médecine
LERMITE Emilie Chirurgie générale Médecine
LEROLLE Nicolas Médecine Intensive-Réanimation Médecine LUNEL-FABIANI Françoise Bactériologie-virologie ; hygiène
hospitalière Médecine
MARCHAIS Véronique Bactériologie-virologie Pharmacie
MARTIN Ludovic Dermato-vénéréologie Médecine
MAY-PANLOUP Pascale Biologie et médecine du développement et
De la reproduction
Médecine
MENEI Philippe Neurochirurgie Médecine
MERCAT Alain Réanimation Médecine
MERCIER Philippe Anatomie Médecine
PAPON Nicolas Parasitologie et mycologie
médicale Pharmacie
PASSIRANI Catherine Chimie générale Pharmacie
PELLIER Isabelle Pédiatrie Médecine
PETIT Audrey Médecine et Santé au Travail Médecine PICQUET Jean Chirurgie vasculaire ; médecine
vasculaire Médecine
PODEVIN Guillaume Chirurgie infantile Médecine
PROCACCIO Vincent Génétique Médecine
PRUNIER Delphine Biochimie et Biologie Moléculaire Médecine
PRUNIER Fabrice Cardiologie Médecine
REYNIER Pascal Biochimie et biologie moléculaire Médecine RICHARD Isabelle Médecine physique et de
réadaptation Médecine
RICHOMME Pascal Pharmacognosie Pharmacie
RODIEN Patrice Endocrinologie, diabète et
maladies métaboliques Médecine ROQUELAURE Yves Médecine et santé au travail Médecine ROUGE-MAILLART Clotilde Médecine légale et droit de la santé Médecine ROUSSEAU Audrey Anatomie et cytologie
pathologiques Médecine
ROUSSEAU Pascal Chirurgie plastique,
reconstructrice et esthétique Médecine ROUSSELET Marie-Christine Anatomie et cytologie
pathologiques Médecine
ROY Pierre-Marie Thérapeutique Médecine
SAULNIER Patrick Biophysique et biostatistique Pharmacie
SERAPHIN Denis Chimie organique Pharmacie
TRZEPIZUR Wojciech Pneumologie Médecine
UGO Valérie Hématologie ; transfusion Médecine
URBAN Thierry Pneumologie Médecine
VAN BOGAERT Patrick Pédiatrie Médecine
VENIER-JULIENNE Marie-Claire Pharmacotechnie Pharmacie
VERNY Christophe Neurologie Médecine
WILLOTEAUX Serge Radiologie et imagerie médicale Médecine
MAÎTRES DE CONFÉRENCES
ANGOULVANT Cécile Médecine Générale Médecine
BAGLIN Isabelle Chimie thérapeutique Pharmacie
BASTIAT Guillaume Biophysique et biostatistique Pharmacie
BEAUVILLAIN Céline Immunologie Médecine
BELIZNA Cristina Médecine interne Médecine
BELLANGER William Médecine générale Médecine
BELONCLE François Réanimation Médecine
BENOIT Jacqueline Pharmacologie Pharmacie
BIERE Loïc Cardiologie Médecine
BLANCHET Odile Hématologie ; transfusion Médecine
BOISARD Séverine Chimie analytique Pharmacie
CAPITAIN Olivier Cancérologie ; radiothérapie Médecine
CASSEREAU Julien Neurologie Médecine
CHAO DE LA BARCA Juan-Manuel Médecine
CHEVALIER Sylvie Biologie cellulaire Médecine
CLERE Nicolas Pharmacologie / physiologie Pharmacie
COLIN Estelle Génétique Médecine
DERBRE Séverine Pharmacognosie Pharmacie
FORTRAT Jacques-Olivier Physiologie Médecine HAMEL Jean-François Biostatistiques, informatique médicale Médicale HELESBEUX Jean-Jacques Chimie organique Pharmacie
HINDRE François Biophysique Médecine
KHIATI Salim Biochimie et biologie moléculaire Médecine JOUSSET-THULLIER Nathalie Médecine légale et droit de la santé Médecine JUDALET-ILLAND Ghislaine Médecine Générale Médecine KUN-DARBOIS Daniel Chirurgie Maxillo-Faciale et
Stomatologie Médecine
LACOEUILLE Franck Biophysique et médecine nucléaire Médecine
LEBDAI Souhil Urologie Médecine
LANDREAU Anne Botanique/ Mycologie Pharmacie
LEBDAI Souhil Urologie Médecine
LEGEAY Samuel Pharmacocinétique Pharmacie
LE RAY-RICHOMME Anne-
Marie Pharmacognosie Pharmacie
LEPELTIER Elise Chimie générale Pharmacie
LETOURNEL Franck Biologie cellulaire Médecine
LIBOUBAN Hélène Histologie Médecine
LUQUE PAZ Damien Hématologie; Transfusion Médecine MABILLEAU Guillaume Histologie, embryologie et
cytogénétique Médecine
MALLET Sabine Chimie Analytique Pharmacie
MAROT Agnès Parasitologie et mycologie médicale Pharmacie
MESLIER Nicole Physiologie Médecine
MOUILLIE Jean-Marc Philosophie Médecine
NAIL BILLAUD Sandrine Immunologie Pharmacie
PAILHORIES Hélène Bactériologie-virologie Médecine
PAPON Xavier Anatomie Médecine
PASCO-PAPON Anne Radiologie et imagerie médicale Médecine
PECH Brigitte Pharmacotechnie Pharmacie
PENCHAUD Anne-Laurence Sociologie Médecine
PIHET Marc Parasitologie et mycologie Médecine
PY Thibaut Médecine Générale Médecine
RAMOND-ROQUIN Aline Médecine Générale Médecine
RINEAU Emmanuel Anesthésiologie réanimation Médecine
RIOU Jérémie Biostatistiques Pharmacie
ROGER Emilie Pharmacotechnie Pharmacie
SAVARY Camille Pharmacologie-Toxicologie Pharmacie
SCHMITT Françoise Chirurgie infantile Médecine
SCHINKOWITZ Andréas Pharmacognosie Pharmacie
SPIESSER-ROBELET
Laurence Pharmacie Clinique et Education
Thérapeutique Pharmacie
TANGUY-SCHMIDT Aline TESSIER-CAZENEUVE Christine
Hématologie ; transfusion
Médecine Générale Médecine
Médecine
VENARA Aurélien Chirurgie générale Médecine
VIAULT Guillaume Chimie organique Pharmacie
PROFESSEURS EMERITES
Philippe MERCIER Neurochirurgie Médecine
Dominique CHABASSE Parasitologie et Médecine Tropicale Médecine
Jean-François SUBRA Néphrologie Médecine
AUTRES ENSEIGNANTS
AUTRET Erwan Anglais Médecine
BARBEROUSSE Michel Informatique Médecine
BRUNOIS-DEBU Isabelle Anglais Pharmacie
CHIKH Yamina Économie-Gestion Médecine
FISBACH Martine Anglais Médecine
O’SULLIVAN Kayleigh Anglais Médecine
RE M E RC IE M E N TS
A vous tous, tous ceux qui font que j’en suis là aujourd’hui.
A Madame la Professeure Isabelle Pellier,
Merci pour ta patience, ton soutien, ton expérience et tes enseignements pour ce projet. Merci pour la confiance que tu m’as accordée pour la réalisation de ce travail.
A Monsieur le Professeur Éric Caillez,
Merci de me faire l’honneur de présider mon jury de thèse.
A Monsieur le Maitre de Conférence Olivier Capitain,
Depuis mon passage à l’ICO, tu as toujours été là pour moi, pour me conseiller, discuter, échanger et je t’en remercie. Encore merci pour tes conseils avisés.
A Madame le Docteur Stéphanie Proust,
Merci de m’avoir accueilli dans ton service, merci pour tous les enseignements dont tu m’as fait part. J’espère qu’ils seront encore nombreux pour le futur. Au plaisir de travailler à nouveau avec toi.
A Monsieur le Docteur Thibault Py,
Merci de me faire l’honneur de faire partie de mon jury de thèse.
A Maxime et Sophie, pour votre aide précieuse.
Aux médecins généralistes qui ont répondu à mon questionnaire et qui ont permis la réalisation de ce travail.
A Marine, pour ton soutien, ton aide et tes encouragements. A nos 6 ans de vie commune et nos futurs projets…
A ma mère, pour ta douceur, tes efforts et petites attentions sans lesquels je ne serais pas là où j’en suis aujourd’hui.
A mon père, pour m’avoir donné le goût de ce métier, pour tous les conseils que tu m’as donnés et que tu me donnes encore.
A mes frères et sœurs pour votre soutien et votre amour.
A Pierre K., pour m’avoir accompagné lors de mon stage à l’ICO, pour m’avoir fait découvrir l’oncologie pédiatrique. A notre future collaboration, enfin je l’espère ! A mes amis, Valentin, Maxime, Mathieu, Benoit, Valentin A., Valentin S., Pierre B., Florian, Éloïse, Noëllie, Flora, Thibault, Margaux, sans qui ma vie serait moins belle.
J’espère continuer ma route à vos côtés.
LISTE DES ABREVIATIONS
CAPDAC CAncers pédiatriques, du Diagnostic à l’Après Cancer ReCaPGO Registre des Cancers Pédiatriques du Grand Ouest GOCE Grand Ouest pour les Cancers de l’Enfant
CLCC Centre de Lutte Contre le Cancer INCa Institut national du Cancer
RNHE Registre National des Hémopathies malignes de l’Enfant RNTSE Registre National des Tumeurs Solides de l’Enfant
SFCE Société Française de lutte contre les Cancers de L’enfant LAL/M Leucémie aigue lymphoblastique/myéloblastique
SNC Système Nerveux Central
VEGF Vascular Endothélial Growth Factor MAPPYACTS Molecular
CCSS Childhood Cancer Survivor Study TMS Tumeur Maligne Secondaire CAR T cells Chimeric Antigen Receptor T cells AYA Adolescents and Young Adults
Gy Gray
PANCARE Pan European network for Care Survivors after Childhood and Adolescent Cancer
SALTO Suivi A Long Terme en Oncologie Pédiatrique ICC International Classification of Childhood Cancer FMC Formation médicale continue
Plan
INTRODUCTION
MÉTHODES
Types d’études
Questionnaire adressé aux médecins généralistes CAPDAC
RÉSULTATS
Questionnaire adressé aux médecins généralistes CAPDAC
DISCUSSION
Forces du questionnaire
Limites – biais du questionnaire
Les caractéristiques des médecins généralistes de notre échantillon
Les freins à la participation du suivi à long terme par le médecin généraliste Discussion de l’étude CAPDAC
Conclusions de notre étude
CONCLUSION
BIBLIOGRAPHIE
Liste des figures/Liste des tableaux Table des matières
Annexe
INTRODUCTION
La cancérologie pédiatrique est une discipline médicale multimodale justifiée par l'âge des patients, la spécificité des pathologies et les particularités de l'approche pédiatrique, intégrant dès le diagnostic la problématique de l’après-cancer.
Cette discipline se heurte à deux défis majeurs : guérir plus, grâce à l'apport de nouvelles approches thérapeutiques (thérapies ciblées, immunothérapie…) ; mais également guérir mieux, afin de préserver la qualité de vie du patient traité, en diminuant au mieux les effets secondaires des traitements utilisés.
Les progrès des dernières années dans la prise en charge globale des cancers pédiatriques (diagnostic, bilan d’extension, traitements anti-cancéreux) ont en effet amélioré considérablement la survie de ces patients. Grâce à cela, plus de 80 % des cancers pédiatriques peuvent maintenant être guéris (1).
L’évolution croissante du nombre de patients guéris d’un cancer dans l’enfance et à l’adolescence, et la mise en évidence de séquelles, ont fait émerger la nécessité d’établir un programme personnalisé d’après cancer.
En accord avec le plan cancer, les moyens mis en œuvre pour le suivi à long terme doivent permettre de réduire précocement la toxicité des traitements mais également d’étudier les effets secondaires des traitements reçus (chirurgie, radiothérapie, chimiothérapie), et ainsi améliorer la prise en charge des séquelles à long terme (2).
L’organisation interrégionale du Grand Ouest (GOCE), qui comprend 7 unités d’oncologie pédiatrique (CHU d’Angers, de Brest, Caen, Nantes, Poitiers, Rennes et Tours) et 3 CLCC (Centre de Lutte Contre le Cancer), a décidé d’établir sur ce territoire le suivi des malades dans l’après cancer. Pour cela, le projet CAPDAC (CAncers pédiatriques, du Diagnostic à l’Après
connaître le devenir de tous les patients traités pour un cancer pendant l’enfance, et ceci quel que soit leur âge au moment du diagnostic.
En se basant sur les patients de ReCaPGO (Recueil des Cancers Pédiatriques du Grand Ouest), un module de suivi a été créé, avec comme finalités : l’implication du patient, ses parents et le médecin traitant dans le suivi au long terme, permettre une surveillance large et systématisée des éventuelles séquelles liées au traitement, la prise en compte des conséquences psychosociales de la maladie.
La nécessité de faire intervenir précocement le médecin traitant dans ce dispositif de suivi à long terme est un travail primordial.
Le rôle du médecin généraliste dans certains aspects du suivi des patients atteints de cancer est en effet amené à se développer, ce d’autant qu’en France, le dernier Plan Cancer insiste sur la place du généraliste dans la prise en charge après le traitement initial du cancer.
Plusieurs travaux ont montré que le suivi à long terme après un cancer pouvait être assuré par les généralistes en garantissant la qualité de la prise en charge et la satisfaction des patients (3). Les politiques publiques de santé actuelles, en Europe comme aux États-Unis (4), incitent à un transfert de plus en plus précoce de la prise en charge de ces patients de l’hôpital vers la médecine de ville, le médecin généraliste devenant le pivot de la coordination des soins.
Ceci impose qu’il soit formé ou tout du moins informé, de la nature de la maladie et des effets indésirables attendus, par le biais de courriers des oncologues par exemple, les communications hôpital-ville étant trop souvent décriées par les médecins généralistes.
A. 1. Épidémiologie
En France, deux registres pédiatriques nationaux enregistrent en continu des informations sur les cas de cancers de l’enfant : le Registre National des Hémopathies malignes de l’Enfant (RNHE) dont l’enregistrement a commencé en 1990 et le Registre National des Tumeurs Solides de l’Enfant (RNTSE) qui a débuté en 2000.
Jusqu’en 2010 inclus, les cas éligibles pour les registres étaient tous les cas de cancers survenus chez des enfants âgés de 0 à 14 ans et résidant en France métropolitaine au moment du diagnostic. Ces critères ont été élargis en 2011, pour inclure les cas de 15 à 17 ans et ceux résidant dans les départements d’outre-mer (5).
1. Sex-ratio
Le sex-ratio est de 1.1 garçons pour 1 fille. Les leucémies aiguës lymphoblastiques, les lymphomes malins non hodgkiniens, les sarcomes osseux et des tissus mous et les tumeurs germinales sont plus fréquents chez les garçons (5).
A l’inverse, les carcinomes de la thyroïde et les lymphomes hodgkiniens prédominent chez les filles (6)
2. Chez les enfants de moins de 15 ans
2.1 Incidence des cancers pédiatriques
Sur la période 2010-2014, l’incidence annuelle des cancers de l’enfant (0-14 ans) est estimée à 151,9 cas par million d’enfants, ce qui représente environ 1 780 nouveaux cas par an en moyenne. En d’autres termes, un enfant sur 440 environ sera atteint d’un cancer avant l’âge de 15 ans. Ces estimations sont très proches de celles obtenues sur la période 2000-2004.
Les principaux types observés chez l’enfant sont les leucémies (29 % des cas, dont 80 % de leucémies aiguës lymphoblastiques), les tumeurs du système nerveux central (SNC : 25 %) et les lymphomes (10 %). 20% des tumeurs de l’enfant sont des tumeurs embryonnaires (néphroblastomes, neuroblastomes, rétinoblastomes...), quasiment inexistantes chez l’adulte.
(5)
2.2 Survie
La survie globale des enfants atteints de cancer sur la période 2000-2014 est estimée à 92 % à 1 an et à 82 % à 5 ans, tous types de cancers et tous âges confondus. Ces résultats sont similaires à ceux publiés sur la période 2000-2008 (7).
La probabilité de survie à 5 ans varie selon le groupe diagnostique, de 72-73 % pour les tumeurs du SNC et les sarcomes des tissus mous à 99 % pour les rétinoblastomes.
Elle varie également selon le type histologique à l’intérieur même d’un groupe diagnostique.
Par exemple, pour les leucémies, la survie à 5 ans est de 90 % pour les leucémies aiguës lymphoblastiques et de 68 % pour les leucémies aiguës myéloblastiques.
L’âge influence la survie, mais de manière différente selon le type de cancer : le pronostic des leucémies et des tumeurs du SNC est nettement plus sombre avant l’âge d’un an (59 % et 62
% de survie à 5 ans respectivement), alors que l’inverse est observé pour les tumeurs du système nerveux sympathique (neuroblastomes), et les tumeurs hépatiques (88-90 % de survie à 5 ans avant l’âge d’un an). (5)
2.3 Mortalité
Le nombre de décès par cancer pédiatrique diminue régulièrement, suivant ainsi l’amélioration continue de la survie par cancer dans cette tranche d’âge (0-14 ans).
Le nombre de décès total a diminué passant de 5 000 en 1999 à 3 686 en 2014. La part des décès par tumeurs reste ainsi quasiment stable : 7,2 % en 1999 et 7,8 % en 2014.
Le cancer représente la 4ème cause de décès entre 0 et 15 ans, après les affections néonatales (37 %), les malformations congénitales (17 %), les causes mal définies incluant la mort subite (13 %) et les accidents (10 %). Cette répartition est très différente entre la première année de la vie et la tranche d’âge 1-14 ans. Les cancers représentent moins de 1 % des décès avant 1 an et 24 % de 1 à 14 ans, ce qui en fait la 2ème cause de décès après les accidents (27 %) dans cette classe d’âge.
Les principales localisations cancéreuses responsables de décès sont le système nerveux central (SNC : 40 % des décès par cancers) et les leucémies (28 %). (5)
3. Chez les adolescents de 15 à 19 ans
3.1 Incidences des cancers pédiatriques
Parmi les 15-17 ans (2,3 millions d’enfants environ en 2011), sur la période 2010-2014, 1 625 cas de cancers (406 cas par an en moyenne) ont été enregistrés en France métropolitaine, ce qui correspond à un taux d’incidence de l’ordre de 177 cas par million d’enfants par an.
Les principaux types de cancer observés chez l’adolescent sont les lymphomes (27 % des cas, dont 75 % de maladie de Hodgkin), les tumeurs du système nerveux central (SNC : 17 %) et les leucémies (14 % des cas dont 63 % de leucémies aiguës lymphoblastiques).
Parmi les 15-19 ans, au cours des années 2000, l’incidence des cancers de l’adolescent est de 219.5 par million, c’est à dire que 850 nouveaux cas sont diagnostiqués chaque année.
Les types les plus fréquents sont les lymphomes hodgkiniens (22 % des cas), suivis des
lymphomes malins non hodgkiniens (7 %), des tumeurs germinales gonadiques (9 %) et des tumeurs du système nerveux central (8 %). (5)
3.2 Survie
En France, au cours des années 2000, la survie à cinq ans des adolescents atteints de cancer est de 78.5% pour les 15-19 ans.
On observe une survie à cinq ans supérieure à 80% pour les mélanomes, les lymphomes hodgkiniens et les tumeurs germinales. A contrario, la survie à cinq ans est inférieure à 60%
chez les patients atteints de leucémies aigues myéloides.
Les survies à cinq ans observées chez les adolescents de 15 à 19 ans sont inférieures à celles des 10 à 14 ans :
- Pour les leucémies aiguës lymphoblastiques (66.2% versus 83.9%) - Pour les lymphomes malins non hodgkiniens (77.3% versus 89.7%) - Pour les tumeurs du SNC (61.2% versus 78.9%)
- Pour les sarcomes osseux (49.1 % versus 74.7%)
Pour expliquer ces différences, sont évoqués (5) :
- le manque d’inclusion dans les essais thérapeutiques, qui passent de 60% chez l’enfant versus 5% chez l’adulte.
- le manque de protocoles communs enfant/adulte sur des tranches d’âge proches.
- le meilleur pronostic des protocoles pédiatriques : les traitements selon les protocoles pédiatriques semblent plus bénéfiques chez l’adolescent pour les leucémies aiguës lymphoblastiques, les leucémies aigues myéloides et les ostéosarcomes.
- les caractéristiques psychosociales des adolescents (plus grand délai de prise en charge thérapeutique, moins bonne compliance et observance du traitement).
3.3 Mortalité
En France, les cancers des 15-19 ans représentent la troisième cause de mortalité derrière les accidents et les suicides. A titre d’exemple, en 2009, sur 117 décès de pathologie cancéreuses, près de la moitié sont attribués aux leucémies et aux tumeurs du système nerveux central. (8)
A. 2. Les différents types de traitements en oncologie pédiatrique 1. La chimiothérapie
La chimiothérapie tient une place centrale dans le traitement des cancers de l’enfant.
En effet, les tumeurs malignes de l’enfant sont chimiosensibles dans la majorité des cas. Cette propriété est en général attribuée au caractère rapidement proliférant de ces tumeurs.
Elle est administrée soit oralement, soit au niveau d’une voie veineuse centrale, et possiblement en intra thécal (notamment aux cours des hémopathies malignes).
La chimiothérapie est prescrite en fonction de la surface corporelle de l’enfant, donc en mg/m2.
Cela s’explique car la chimiothérapie possède un index thérapeutique étroit : elle est utilisée à une dose proche ou souvent égale à la dose maximale tolérée (sauf pour les enfants de moins d’un an ou moins de dix kilogrammes : g/kg).
Certaines chimiothérapies sont dites à « haute dose », administrées pour les tumeurs à haut risque de rechute. Elles sont suivies généralement par un transfert de cellules souches hématopoïétiques autologues ou allogéniques. (9)
2. La radiothérapie
Environ 30 % des enfants atteints d’un cancer reçoivent une radiothérapie dans leur traitement
Les techniques d’irradiation sont similaires à celles utilisées chez l’adulte. L’irradiation conformationnelle reste le standard quand elle est optimale. Toutefois, la modulation d’intensité (radiothérapie conformationnelle avec modulation d’intensité [RCMI]) est de plus en plus utilisée, mais elle induit une dose intégrale plus importante que la radiothérapie conformationnelle chez l’enfant, l’exposant à un risque théorique de tumeurs secondaires plus important.
La radiothérapie en conditions stéréotaxiques a théoriquement les mêmes indications chez l’enfant que chez l’adulte. Par ailleurs, la radiothérapie en conditions stéréotaxiques semble intéressante pour l’amélioration de la tolérance à long terme.
En raison de son intérêt dosimétrique majeur, la protonthérapie est une option à discuter fréquemment chez l’enfant. La disponibilité encore limitée des protons reste toutefois un frein à leur utilisation large et les indications doivent actuellement être sélectionnées et priorisées, en privilégiant les tumeurs de la base du crâne, les tumeurs hypophysaires, certaines tumeurs cérébrales de bas grade. (10)
3. La chirurgie
La chirurgie est un traitement majeur de la plupart des tumeurs solides.
L'intervention vise à enlever la tumeur (on parle d'exérèse ou d'ablation complète de la tumeur).
Elle peut être le seul traitement réalisé ou être précédée/suivie d'une radiothérapie et/ou d'une chimiothérapie.
Des actes chirurgicaux successifs peuvent être nécessaires lors du diagnostic, puis pendant le traitement, voire plus tard pour corriger d'éventuels handicaps fonctionnels ou esthétiques.
4. Les thérapies ciblées
De nouveaux traitements ont été développés pour interférer avec des cibles moléculaires spécifiques tumorales.
La place des thérapies ciblées a toute son importance dans l’espoir de réduire les effets à long terme des thérapeutiques actuelles employées, ce d’autant que la découverte de mutations génétiques associées à la prédisposition au cancer est en augmentation.
Par exemple, le Bevacizumab, qui est un anticorps anti - VEGF (Vascular Endothelium Growth Factor) est une cible attrayante dans le traitement des tumeurs cérébrales. Il a démontré son efficacité dans le traitement de certaines tumeurs chez l'adulte. Il est maintenant proposé comme nouvelle stratégie thérapeutique pour les tumeurs cérébrales réfractaires ou récidivantes chez certains enfants, soit seul, soit en combinaison avec de la chimiothérapie.
(11)
Comprendre la biologie des tumeurs de l’enfant a une importance majeure pour mieux identifier les altérations pouvant servir de cibles thérapeutiques.
Pour cela la création d’une collection prospective systématique des échantillons biologiques pour tout enfant traité pour un cancer est essentielle. MAPPYACTS (MoleculAr Profiling for Pediatric and Young Adult Cancer Treatment Stratification) est un programme qui a pour objectif de réaliser une analyse moléculaire à haut débit et une évaluation immunologique des tumeurs des enfants en rechute ou en échec thérapeutique pour orienter vers des traitements innovants, afin de trouver la ou les anomalies qui pourraient être ciblées par de nouveaux médicaments, proposés dans des essais thérapeutiques.
5. La greffe de moelle osseuse
- Transfert de cellules souches hématopoïétiques ou autogreffe : l’enfant malade est son propre donneur. L’autogreffe consiste en une chimiothérapie à très forte dose (dite de conditionnement ou myéloablative) suivie de la réinjection de cellules souches qui auront été préalablement prélevées. À la suite de cette chimiothérapie, la réinjection de cellules souches permettra à la moelle osseuse de récupérer plus rapidement de l’aplasie. Cette technique est surtout utilisée pour le traitement des tumeurs solides en oncologie pédiatrique.
- L'allogreffe : le principe est le même, sauf que le donneur est, soit issu de la famille (frère ou sœur), soit issu des fichiers internationaux des donneurs anonymes de moelle osseuse, de cellules souches périphériques et de sang de cordon (sang placentaire qui provient du cordon ombilical que l'on conserve après la naissance). Cette technique est surtout utilisée pour le traitement des hémopathies.
A. 3. Les intérêts d’un suivi à long terme
Une morbi - mortalité accrue au cours du suivi chez les patients traités pour un cancer pédiatrique
Les taux de survie à cinq ans de la plupart des cancers pédiatriques se sont nettement améliorés au cours des quatre dernières décennies avec plus de 80% de guérison des enfants avec un diagnostic de tumeur maligne.
Les raisons sont en grande partie dues à l'utilisation de modalités de diagnostic avancées, et à l'amélioration des techniques de chirurgie et de radiothérapie, chimiothérapie et soins de support.
Cette augmentation spectaculaire de la survie a entraîné une population nouvelle et croissante de malades guéris à long terme du cancer chez l’enfant qui n’existait pas il y a plusieurs décennies.
Pendant longtemps, les objectifs uniques du traitement étaient la guérison.
Ces objectifs sont maintenus mais les médecins prenant en charge ces enfants s’attellent aussi à travailler sur les désescalades des traitements et sur les séquelles à éviter.
Ce jour, en France, on estime à 50 000 le nombre d’adultes guéris d’un cancer pédiatrique (1 adulte sur 850). (12)
Malheureusement, cette augmentation du taux de survie n’est pas sans répercussion pour l’enfant traité. On estime que 60% des anciens patients risquent un problème de santé lié à la maladie et/ou au traitement et 25% des cas de séquelles sont considérées comme sévères (13).
En 2006, une étude portant sur la plus grande cohorte américaine de patients traités pour un cancer pédiatrique, the Childhood Cancer Survivor Study (CCSS), met en exergue ces faits : la mortalité globale (cumulée) augmente de manière significative avec le temps : 6,5% à 10 ans (IC 95%, 6,2 à 6,9), 11,9% à 20 ans (IC 95%, 11,5 à 12,4), puis 18,1% à 30 ans (14).
Figure 1- Mortalité globale pour la population du CCSS par rapport à celle attendue dans la population américaine appariée selon l'âge et le sexe
Considérant que le risque de décès par rechute de la tumeur primitive diminue avec le temps,
Modification des causes de décès au cours du suivi
Cette même étude confirme le changement, au cours du suivi, de la proportion de décès attribuables à la récurrence / progression par rapport aux effets tardifs du traitement (tumeurs malignes secondaires, défaillances cardiaques, pulmonaires principalement).
Entre 15 et 30 ans, la mortalité cumulée imputable à la maladie primaire a augmenté de 6,3%
à seulement 7,8%, tandis que la mortalité cumulée due aux effets tardifs du traitement a augmenté de 2,0% à 7,0% au cours de la même période (14).
Figure 2- Incidence cumulée de la mortalité en fonction des causes spécifiques:
récurrence/progression du 1er cancer, les effets secondaires induits par le traitement et les causes externes
Ces résultats sont étayés par une cohorte anglaise, publiée en 2016, basée sur une population comprenant 34 489 adultes guéris, sur la période de 1940 à 2006. Au total, 4475 décès ont été observés, soit 9,1 (intervalle de confiance à 95% de 8,9 à 9,4) fois plus que dans la population générale.
Parmi les adultes guéris, âgés de 50 à 59 ans, 41% et 22% des décès étaient respectivement attribués à des tumeurs malignes secondaires (TMS) et à des problèmes circulatoires, tandis que les pourcentages correspondants chez les personnes âgées de 60 ans ou plus étaient de 31% et 37% (15).
Les résultats démontrent que les modalités de la mortalité tardive évoluent dans le temps et que la mort par séquelles des différents traitement reçus, 20 à 30 ans plus tôt, constituent une menace considérable pour cette population.
L’exemple des tumeurs malignes secondaires 3.1 Une incidence qui augmente avec le temps
Dans l’étude du Lancet publiée en 2019 (16), le risque cumulé à 25 ans de développer un second cancer, qu’elle que soit son histologie, est d’environ 7% chez les malades guéris d’un cancer du sein, d’un cancer de l’utérus, d’un cancer testiculaire, d’un lymphome de Hodgkin.
A 35 ans, le risque cumulé double, avec pour les malades guéris d’un lymphome de Hodgkin, un risque cumulé de 26%.
Ces données sont étayées par les études suivantes (17 et 18) : les graphiques montrent l’incidence cumulée des cas de seconds cancers en fonction du temps.
Figure 3 - Incidence cumulée des tumeurs secondaires (SN) 30 ans après le diagnostic initial de cancer (incidence cumulée de tout SN, cancer de la peau autre que le mélanome
(NMSC), hémopathies secondaires (SMN))
Dans cette figure ci-dessus, l’incidence cumulée à 30 ans après le diagnostic de cancer chez l'enfant est de 20,5%.
Dans la figure 4 ci-dessous, la courbe d’incidence cumulée pour les cas de seconds cancers dans la population AJA (adolescents-jeunes adultes, soit 15-25 ans) augmente plus rapidement que dans la population pédiatrique.
Figure 4 - L'incidence cumulée des néoplasies malignes secondaires (SMN) pour certaines tumeurs malignes primitives en fonction du groupe d'âge. (AYA: Adolescents et jeunes
adultes)
3.2 Une histologie et un pronostic différents
Sengelov et al (19) ont montré que les LAM (Leucémies Aiguës Myéloides) primaires et secondaires (spontanées et secondaires au traitement) sont des sous-types différents, sur le plan biologique et pronostic, avec une survie moins bonne pour les LAM secondaires induites par les traitements (Figure 5 ci-dessous).
L’intérêt d’un suivi à long terme (> 30 ans) est donc primordial, puisqu’à partir de cette période, le risque de développer certains types de cancer n’a jamais été aussi important pour les patients guéris d’un premier cancer dans l’enfance.
A. 4. Séquelles physiques et psychosociales
1. Seconds cancers
Chez ces adultes guéris, à long terme, la première cause de décès reste la rechute de la tumeur primitive, tandis que la deuxième est l’apparition et l’évolution d’une tumeur maligne secondaire (TMS).
Concernant les secondes pathologies malignes, le risque cumulé à 25 ans est de l’ordre de 4%
(20) et elles sont incriminées dans environ 20 % des décès tardifs.
Ce risque dépend du type de traitement(s) reçu(s) (radiothérapie et/ou chimiothérapie), d’une prédisposition héréditaire, de la nature du premier cancer, de l’âge de l’enfant au premier
Figure 5 - Courbes de survie de Kaplan-Meier selon le type de leucémie aigue myéloide (LAM) chez l'ensemble des patinets en intensification thérapeutique (MDS:
Myélodysplasie ; tAML: leucémie aigue myéloide induite par les traitements)
1.1 Facteurs de risque de seconds cancers
1.1.1 La radiothérapie
Les radiations ionisantes sont connues comme étant potentiellement mutagènes par les lésions de l’ADN qu’elles entraînent. Les cellules des tissus en croissance des enfants étant en prolifération active (tissus osseux et tissus mous), et sont plus facilement sujets à développer des clones mutés. A l’opposé, les cellules en fin de cycle (tissus épithéliaux : pulmonaires, gastro-intestinaux, génito-urinaires) ont besoin d’un temps de latence beaucoup plus long pour se transformer (21).
L’étude de Lee et al 2016 (22) montre que l’incidence cumulée de seconds cancers est influencée par le choix du traitement, et notamment par la radiothérapie (figure ci-dessous).
Figure 6 - L'incidence cumulée des néoplasies malignes secondaires (SMN) en fonction du rayonnement ou non chez les jeunes adultes
Dans l’étude de Friedman et al (23), en 2010, l’incidence cumulée de second cancer solide à 30 ans est calculée à 17.6% chez les patients recevant de la radiothérapie contre 12.4% chez ceux n’en recevant pas. (Figure ci-dessous)
Figure 7 - Comparaison de l’incidence cumulée entre les cancers secondaires solides (SN) et les hémopathies secondaires (SMN) en fonction du traitement par radiothérapie ou non.
Reulen et al (24), se sont intéressés à l’incidence cumulée du développement d'un deuxième cancer colorectal chez les survivants traités par irradiation abdomino-pelvienne en oncologie pédiatrique. Ce risque est comparable (1,2%) chez les personnes ayant au moins deux parents au premier degré atteints d'un cancer colorectal (population à risque élevé de développer un cancer colo rectal). (Figure ci-dessous)
Figure 8 - Incidence cumulée du Cancer Colorectal secondaire pour les survivants traités en oncologie pédiatrique avec une irradiation directe abdominopelvienne.
1.1.2 La chimiothérapie
Du fait de son activité anti-mitotique résultant de son interaction avec l’ADN, les chimiothérapies sont à l’origine de cancers secondaires. Par exemple, les leucémies chimio- induites sont connues depuis des dizaines d’années. Les drogues principalement incriminées sont, en premier, les alkylants (cyclophosphamide, et ifosfamide ; melphalan et busulfan) ; viennent ensuite les inhibiteurs de la topo-isomérase II (epipodophyllotoxines : étoposide et les anthracyclines : doxorubicine). Le principal tissu touché est le tissu hématopoïétique, hypervascularisé, qui est en multiplication cellulaire permanente. (21)
Praga et al se sont intéressés aux cas de leucémies aiguës myéloides chimio-induites, pour une population adulte (25) :
Les patients traités avec des doses cumulatives standard d'épirubicine, et de cyclophosphamide, pour un cancer du sein au stade précoce, ont une probabilité moins élevée de développer une leucémie aiguë secondaire myéloïde que les patients traités avec des doses cumulatives plus élevées (Figure ci-dessous).
Figure 9 - Incidence cumulée de leucémie aigue myéloide (LAM) et de syndrome myélodysplasique (SMD) après traitement par épirubicine et cyclophosphamide.
1.1.3 Autres facteurs
a) Les prédispositions génétiques
Celles-ci jouent un rôle particulier en pédiatrie, puisque la composante génétique dans la prédisposition au cancer semble plus importante que chez les adultes. Plusieurs prédispositions sont connues pour influer sur le risque de second cancer tel que la neurofibromatose de type 1 (NF1), le syndrome de Li Fraumeni (mutation de p53), l’ataxie télangiectasie, le rétinoblastome, etc.
Par exemple, le gliome des voies optiques est la tumeur cérébrale la plus rencontrée chez les porteurs d’une NF1. Dans une étude publiée en 2006 (26), le risque de tumeur secondaire du système nerveux est considérablement accru chez les patients NF1 ayant reçu une radiothérapie pour leur gliome des voies optiques.
b) L’âge au premier diagnostic et le sexe
Le sexe : Le risque relatif (RR) diffère peu en fonction du sexe, il est de 1,38 pour les hommes et de 1,32 pour les femmes, alors que l’ERA (différence entre le risque observé et le risque attendu) est beaucoup plus important chez les hommes (58,6 pour 10 000) que chez les femmes (21,7 pour 10000), soit trois fois plus élevé. La différence d’écart hommes-femmes entre l’ERA et le RR s’explique par un taux d’incidence des cancers en population générale nettement supérieur chez les hommes.
L’âge : En ce qui concerne l’âge au diagnostic du premier cancer, le RR de second cancer est d’autant plus important que les patients étaient jeunes, avec un RR de 2,14 chez les moins de 44 ans. Cet effet est constaté aussi bien chez les hommes que chez les femmes (Figures ci- dessous). (27).
Figure 10 - Risque relatif de second cancer en fonction du sexe et de l’âge ; excès de risque absolu de second cancer en fonction de l’âge et du sexe.
c) Le type de premier cancer
Dans l’étude de Friedman DL et al (23), le lymphome de Hodgkin est le cancer avec le plus haut risque de développer un cancer secondaire. Ici sont comparées les incidences cumulées de seconds cancers entre le Lymphome de Hodgkin, les Leucémies, les Lymphomes non hodgkiniens et les Neuroblastomes (Figure ci-dessous).
Figure 11 - Incidence cumulée de second cancer (SN : cancer solide secondaire ; SMN : hémopathie secondaire) en fonction de la tumeur primitive (NHL : Lymphome non
hodgkinien, NBL : Neuroblastome)
d) Les facteurs environnementaux
Il a été démontré que le tabagisme augmentait considérablement le risque de second cancer du poumon chez les patients atteints d'un lymphome de Hodgkin primaire (28). La consommation d'alcool et l'obésité ont également été impliquées en tant que facteurs de risque de second cancer (29).
La place des thérapies ciblées a toute son importance dans l’espoir de réduire les effets à long terme des thérapeutiques employées à l’heure actuelle.
Par exemple, le Bevacizumab, qui est un anticorps anti - VEGF (Vascular Endothelium Growth Factor) est une cible attrayante dans le traitement des tumeurs cérébrales. Il a démontré son efficacité dans le traitement de certaines tumeurs chez l'adulte. Il est maintenant proposé comme nouvelle stratégie thérapeutique pour les tumeurs cérébrales réfractaires ou récidivantes chez certains enfants, soit seul, soit en combinaison avec de la chimiothérapie.
(11)
La toxicité à court terme liée au Bevacizumab est moins importante, même en association avec de la chimiothérapie. Par ailleurs, pour les gliomes de bas grade, il existe une réduction du volume tumoral. L’adjonction de ces traitements efficaces sur la tumeur permet d’épargner le plus longtemps possible les traitements délétères tels que la radiothérapie.
Cependant, quels sont les effets à long terme de ce traitement chez un organisme en développement ? Les effets secondaires à long terme seront-ils aussi importants que ceux induits par la chimiothérapie et/ou la radiothérapie ?
1.2 Quel délai d’apparition des cas de seconds cancers ?
Certaines études se sont intéressées à déterminer le temps d’apparition de seconds cancers en fonction de la chimiothérapie utilisée.
Dans une population d’adultes (30), la latence médiane d’apparition des leucémies aiguës myéloïdes (LAM) secondaires aux traitements est estimée à 5,7 ans après traitement des hémopathies.
Plus particulièrement, l’apparition de LAM secondaires aux traitements est inférieure à 5 ans pour les inhibiteurs de topo isomérases et entre 5 et 10 ans pour les alkylants (Figure ci- dessous).
Figure 12 - Délai d’apparition des LAM en fonction de la chimiothérapie.
Par ailleurs il est montré que le temps d’apparition du second cancer après radiothérapie seule est significativement plus long qu'après chimiothérapie seule ou schéma thérapeutique combiné CHT / RT.
De plus, l’ajout d'inhibiteurs de la topoisomérase II aux agents alkylants a été associé à une latence plus courte.
Ces données chez les adultes sont superposables chez l’enfant (20) où 28.9% des cas de LAM secondaires sont diagnostiquées dans les 3-9 ans (Figure 9).
1.3 Quels cancers secondaires ?
1.3.1 En fonction de la tumeur primitive
L’étude de Bright et al (16) publiée dans le Lancet, s’est intéressée aux cas de seconds cancers dans une population d’adolescents/jeunes adultes (15-39 ans) d’Angleterre et du Pays de Galles, du 1er janvier 1971 au 31 décembre 2006.
Elle a mis en évidence un certain nombre de cancers secondaires « spécifiques » pour certaines néoplasies primaires chez une population AJA (adolescents-jeunes adultes), en Grande Bretagne.
A 30 ans après le diagnostic :
- Les adultes guéris d’un cancer du sein sont atteints un cancer du poumon dans 45.2%.
- Les adultes guéris d’un lymphome de Hodgkin sont atteints d’un cancer du poumon à 41.2%.
- Les adultes guéries d’un lymphome de Hodgkin sont atteintes d’un cancer du sein à 42.6%
(contre 15.4% de cancers du poumon).
- Les adultes guéries d’un cancer de la thyroïde sont atteintes d’un cancer du sein dans 80.4%.
1.3.2 En fonction du traitement
Outre la tumeur primitive, le choix du traitement influe sur l’histologie du second cancer.
Le risque de cancer du sein est élevé chez les jeunes femmes traitées pour un cancer dans l’enfance avec irradiation au niveau du tissu mammaire avec des estimations de l’incidence allant de 5% à 14% à l’âge de 40 ans, soit un pourcentage élevé (31).
Oeffinger et al (32) ont pu montrer que l'incidence cumulée du cancer du sein à l'âge de 50 ans était de 30% avec une incidence de 35% chez les survivantes du lymphome de Hodgkin, soit une incidence similaire aux patientes porteuses du gêne BRCA1.
De plus, dans cette même étude, la réduction du volume de tissu mammaire irradié est associée à une incidence plus faible du cancer du sein secondaire. Cependant, cette incidence cumulée est encore nettement supérieure à celle de la population générale (Figure ci-dessous).
Figure 13 - Comparaison du risque cumulé du lymphome de Hodgkin comparé aux patientes porteuses des gènes BRCA1 et 2.
2. Séquelles cardiaques
Après les cancers secondaires, les maladies cardiaques sont la 2ème complication à long terme la plus fréquente et la plus sévère des traitements.
La prévalence de la cardiotoxicité imputable aux traitements varie de 0 à 16 % lorsque seul le critère d’insuffisance cardiaque est repris, mais atteint 57 % lorsque le critère de dysfonctionnement cardiaque subclinique est pris en compte.
Les maladies cardiaques les plus souvent rencontrées sont les insuffisances cardiaques congestives, les coronaropathies, les valvulopathies, les arythmies et les péricardites constrictives.
Les anthracyclines et la radiothérapie médiastinale sont les deux principaux traitements cardiotoxiques qui contribuent à cette morbidité et à une mortalité significative à long terme :
2.1 Les anthracyclines
L'effet cardiotoxique induit par les anthracyclines a été mis en évidence dans les années 1970.
Au cours des décennies suivantes, l'impact à long terme des anthracyclines sur la fonction cardiaque a été bien documenté.
Le mécanisme qui permet aux anthracyclines d'endommager le myocarde n'est pas complètement compris. Cependant, il est de plus en plus évident que le stress oxydatif contribue pour une part importante à une lésion myocardique directe.
Le risque d’insuffisance cardiaque induite par les antracyclines, qui peut se présenter sous forme d'anomalies cardiaques cliniques ou asymptomatiques.
Il est fortement dépendant de la dose reçue et il existe un consensus général pour affirmer qu'une exposition cumulée aux anthracyclines de moins de 250 mg / m2 est associée à un risque minimal de concomitance cardiaque (33).
Figure 14 - Incidence cumulée des défaillances cardiaques en fonction des doses/m2 d’antracyclines.
Cependant, le suivi à long terme des facteurs de risque cardiovasculaires supplémentaires a permis d'identifier des risques bien présents lors de toute exposition à l'anthracycline.
toxicité au long cours (moins de cardiotoxicité en perfusion lente (6h) qu’en bolus). Le jeune âge (< 4—5 ans) et l’association à la radiothérapie médiastinale favorisent les séquelles cardiaques. Le sexe féminin est un facteur aggravant, probablement parce que les anthracyclines sont mal absorbées par le tissu lipidique. En effet, les femmes ayant un pourcentage plus élevé de tissu graisseux, cela entraîne une concentration plus importante du médicament au niveau du muscle cardiaque (1).
2.2 La radiothérapie
Toute radiothérapie médiastinale ou thoracique peut conduire à un dysfonctionnement cardiaque. L’irradiation entraine des lésions de fibrose du myocarde, du péricarde et des valves. Elle altère aussi la paroi des vaisseaux et entraine des lésions d’athérosclérose responsable de coronaropathies.
Les patients peuvent rester asymptomatiques pendant des années et les dommages peuvent apparaître de manière insidieuse. La fibrose est la marque histopathologique de la maladie cardiaque induite par radiothérapie (1).
3. Séquelles pulmonaires
Les séquelles pulmonaires représentent la deuxième cause de mortalité après les seconds cancers et avant les toxicités cardiaques.
Elles se manifestent par un asthme, une toux chronique, un emphysème pulmonaire, une oxygénodépendance, une fibrose pulmonaire, des pneumonies récurrentes.
Les principaux acteurs de ces toxicités sont la radiothérapie thoracique, la chimiothérapie dont les sels de platine, la bléomycine, le busulfan, le méthotrexate, et la chirurgie thoracique.
La toxicité pulmonaire tardive après la chimiothérapie et / ou la radiothérapie a été rapportée semble la plus fréquente chez les survivants du lymphome de Hodgkin, de la leucémie, du
rhabdomyosarcome et de la transplantation de cellules souches hématopoïétiques.
Figure 15 - Incidence cumulée des affections pulmonaires : (A) toute affection pulmonaire, (B) asthme, (C) toux chronique, (D) emphysème, (E) Oxygénorequérance, (F) Fibrose
pulmonaire, (G) Récividive pneumomie
L'incidence cumulée de la fibrose pulmonaire, de la toux chronique et de la dyspnée d’effort continue d'augmenter jusqu'à 25 ans après le diagnostic chez les survivants traités par chimiothérapie ou radiothérapie, avec un risque le plus élevé lorsque ces deux traitements sont associés. (34).
Séquelles rénales
Les séquelles rénales secondaires aux traitements se manifestent par une atteinte des fonctions tubulaires et glomérulaires, une protéinurie et une hypertension artérielle secondaire.
Les causes de telles atteintes rénales chroniques sont variées. Parfois, la pathologie maligne en elle-même peut causer une insuffisance rénale chronique, par exemple en endommageant le tissu rénal normal par une infiltration tumorale ou par obstruction des voies urinaires.
Les lésions rénales chroniques liées au traitement sont liées : à la chimiothérapie (les agents impliqués dans ces séquelles sont le méthotrexate, l’ifosfamide, le cisplatine et le carboplatine), la radiothérapie, la chirurgie, et le traitement de support (antibiotiques de type aminoglycosides, antifongiques de type amphotéricine).
Parmi les principaux facteurs de risque d’altération de la fonction rénale :
4.1 Ifosfamide
Il expose à une réduction de la fonction glomérulaire, retrouvée entre 17% et 50% des cas.
La fonction tubulaire est altérée dans 30% des cas, avec pour corolaire dans 5% des cas, un syndrome de Fanconi, responsable d’une amino acidurie, une glycosurie normoglycémique et une phosphaturie, et donc d’une ostéomalacie.
La toxicité de l’ifosfamide est dose dépendante, significative à partir de 80 mg/m2. Elle est aussi fonction de l’âge du patient (< 3 ans au moment du diagnostic), d’une administration concomitante de sels de platine, d’une irradiation rénale, d’une néphrectomie unilatérale.
Figure 16 - Relation entre la dose/m2 cumulée d’ifosfamide et le taux de filtration glomérulaire et du phosphore.
4.2 Cisplatine/Carboplatine
Concernant le Cisplatine, sa toxicité glomérulaire apparaît dans 60-80% des cas alors que sa toxicité tubulaire est présente dans 10-30% des cas, selon les différentes études.
Le Carboplatine semble moins néphrotoxique que le Cisplatine.
4.3 Radiothérapie abdominale
La plupart des études sur les effets tardifs rénaux sous irradiation ont été réalisées chez des enfants atteints d'une tumeur de Wilms. En général, des études ont montré que le risque d'insuffisance rénale est plus élevé chez les enfants recevant des doses de rayonnement plus élevées. (35, 36, 37).
Séquelles neurosensorielles
La prise en charge oncologique expose l’enfant à un risque de troubles sensoriels pouvant toucher le goût, l’olfaction, la vision et l’audition.
Ces atteintes neurosensorielles peuvent être liées à la toxicité de la chimiothérapie ou à une action directe de la radiothérapie ou de la chirurgie dans le cadre du traitement des lésions cranio-faciales.
Ces troubles peuvent être temporaires mais sont le plus souvent définitifs et présentent en outre un risque d’aggravation secondaire.
Elles exposent, lorsqu’elles touchent le goût ou l’olfaction, à un risque d’altération nutritionnelle, de l’état général et de la qualité de vie. L’hyposialie, conséquence de l’irradiation des glandes salivaires, majore les altérations du goût et le risque de caries dentaires.
Le risque de cataracte est présent pour les patients ayant reçu de fortes de dose de corticoïdes,
Lorsque les lésions concernent l’audition, elles peuvent conduire à un risque d’altération des performances scolaires ou intellectuelles et ont un retentissement sur la qualité de vie en l’absence de prise en charge. Les agents chimiotoxiques principalement impliqués dans les atteintes de l’audition sont les sels de platine (39)
Enfin, il existe parfois des séquelles esthétiques (alopécie, cicatrices) qui altèrent la qualité de vie des patients.
Séquelles neurologiques
Les systèmes nerveux central et périphérique peuvent être fortement affectés, non seulement par la tumeur maligne, mais également par les interventions mises en œuvre pour le traitement.
Le traitement des cancers pédiatriques est souvent multimodal et peut inclure une irradiation crânienne, une chimiothérapie, une greffe et une immunothérapie, qui comportent chacun des risques neurologiques distincts.
La chirurgie est associée à un ensemble de complications neurologiques potentielles, les atteintes de la fosse postérieure étant une cause fréquente de morbidité chez les patients atteints de tumeurs cérébelleuses, après une résection neurochirurgicale.
L'irradiation crânienne peut causer des séquelles neurologiques telles que des encéphalopathies, une vasculopathie cérébrale, des tumeurs secondaires cérébrales et un dysfonctionnement cognitif.
La toxicité neurologique centrale des médicaments cytotoxiques est fonction de leur capacité à traverser la barrière hématoencéphalique. Les médicaments diffusant aisément sont ceux dont la toxicité neurologique est la plus importante : alkylants (métabolites du cyclophosphamide et de l’ifosfamide, le thiotépa et le melphalan à fortes doses), busulfan, dérivés du platine, aracytine et méthotrexate.
Les atteintes neurologiques périphériques sont un effet secondaire extrêmement fréquent de la chimiothérapie. Il s'agit généralement d'un effet dose dépendant. Chaque classe de médicament a un mécanisme de dommage différent : par exemple, les sels de platine impliquent plus souvent de grandes fibres alors que les taxanes affectent également les grandes et les petites fibres.
Les greffes de cellules souches hématopoïétiques présentent un risque élevé de complications neurologiques, y compris infections du système nerveux central, convulsions et accidents vasculaires cérébraux.
Les nouvelles thérapies (CAR T cell, anti CTLA 4) pourraient donner des atteintes neurologiques, en cours d’évaluation (40, 41,42).
La neuropathie est généralement réversible, mais certains cas peuvent prendre des mois.
Séquelles endocriniennes
Les complications endocriniennes sont très fréquentes chez les adultes guéris du cancer pédiatrique avec environ 50% de ces patients qui connaîtront au moins un trouble hormonal au cours de leur vie.
Les atteintes hypothalamo hypophysaires
Les déficits en une ou plusieurs hormones hypophysaires peuvent être secondaires à des tumeurs de la région hypothalamo-hypophysaire (craniopharyngiomes, gliomes ou tumeurs germinales) ou à leur exérèse chirurgicale et survenir dès la prise en charge de la tumeur. Ils peuvent aussi survenir plus tardivement dans les suites d’une radiothérapie englobant la région hypothalamo-hypophysaire.
Les lésions hypothalamo hypophysaires peuvent résulter des affections suivantes : - Déficit en hormone de croissance (GH)
- Déficit en hormone lutéinisante / hormone de stimulation des follicules (LH / FSH) - Déficit en hormone de stimulation de la thyroïde (TSH)
- Déficit en hormone adrénocorticotrope (ACTH)
La sécrétion de GH est en général la première à être affectée par la radiothérapie. Les atteintes des autres axes hypothalamo-hypophysaires sont plus rares et plus tardives.
Le diabète insipide central est généralement provoqué par des dommages dus à la croissance de la tumeur et / ou à une résection chirurgicale et est observé dans les premières semaines suivant l'intervention.
Les désordres hypothalamo hypophysaires induits par les radiations ont tendance à apparaître séquentiellement de manière dose-dépendante, plusieurs mois après plusieurs irradiations.
Des déficits hypothalamo hypophysaires ont été rapportés chez des patients traités par thérapies ciblées, tels que l'imatinib, un inhibiteur de la tyrosine kinase (TKI).
Les atteintes thyroïdiennes
La glande thyroïde fait partie des organes les plus sensibles à la radiothérapie chez l’enfant, lorsqu’elle est incluse dans le champ d’irradiation.
Outre la radiothérapie, d’autres facteurs de risque ont été mis en évidence : le sexe féminin, le jeune âge au diagnostic du premier cancer, le délai écoulé depuis l’irradiation.
On remarque 3 principales atteintes :
- Hypothyroïdie : L’hypothyroïdie est l’un des effets tardifs les plus fréquemment observés avec une prévalence qui a été rapportée entre 13,8% et 20,8%. La plus haute incidence a été rapportée chez les survivants du lymphome de Hodgkin après une irradiation de la nuque. Les
patients traités par radiothérapie craniospinale représentent une autre population à haut risque. Plus récemment, l'hypothyroïdie a été reconnue comme l'un des effets indésirables les plus courants des TKI, en particulier le sorafénib, le sunitinib et l'imatinib, de mécanisme à ce jour inconnu. Ce peut être un effet indésirable du traitement avec des modulateurs du système immunitaire, tels que les anticorps monoclonaux anti – CTLA-4 (ipilimumab, , nivolumab et pembrolizumab).
- Hyperthyroïdie : L’hyperthyroïdie survient moins fréquemment que l’hypothyroïdie. Elle survient après une irradiation craniospinale ou de la nuque.
- Néoplasies thyroïdiennes : Après 20 ans de suivi, 10% des adultes guéris vont développer un cancer de la thyroïde et 20 à 40% auront des nodules. Ce risque, lié à la radiothérapie persiste toute la vie. Il augmente dès 10 Gy, jusqu’à un plateau à 30 Gy puis diminue mais reste significatif.
L’agressivité des cancers secondaires à la radiothérapie n’est pas supérieure à celle des cancers survenant en dehors d’un contexte d’irradiation
Les atteintes parathyroïdiennes
Les chiffres de prévalence de l’hyperparathyroïdie primaire varient de 0.06 % à 14 % selon les séries.
Le délai après l’irradiation est inférieur à 20 ans.
L’atteinte parathyroïdienne semble plutôt associée à une dose élevée d’irradiation.
Croissance
Les adultes guéris d’un cancer pédiatrique présentent un haut risque d’atteinte de la croissance aboutissant à une petite taille adulte.
Outre les atteintes endocriniennes directes des tumeurs de la région hypothalamo- hypophysaire et la mauvaise croissance liée aux difficultés nutritionnelles durant la période de chimiothérapie, les deux principales causes de petite taille adulte chez ces survivants sont : - Le déficit en GH post-radiothérapie,
- Le défaut de croissance du squelette après irradiation, en particulier des vertèbres ou de l’ensemble des cartilages de croissance lors des irradiations corporelles totales et ce d’autant plus important que la dose d’irradiation est élevée.
Les atteintes gonadiques
A côté de l’atteinte gonadotrope cité ci-dessus, le traitement du cancer dans l’enfance affecte aussi les gonades.
- Chez l’homme : L’infertilité touche 40 à 60% des survivants de cancer, quel que soit l’âge auquel le traitement a été administré, par deux principaux mécanismes :
• Atteinte de la spermatogénèse. Les chimiothérapies les plus souvent associées à une infertilité sont les agents alkylants. La radiothérapie, quand elle porte sur les gonades est aussi associée à une altération de la spermatogenèse pour des
doses aussi basses que 0.15 Gy. Généralement quand la dose est <1-2 Gy, la spermatogénèse récupère.
• Atteinte de la fonction leydigienne. Là encore les agents alkylants sont le plus délétères. La radiothérapie, surtout si elle est associée à une chimiothérapie est responsable d’une dysfonction leydigienne, mais pour des doses (>20 Gy).
- Chez la femme : Le risque d’insuffisance ovarienne augmente avec l’âge au diagnostic du cancer.
L’incidence des insuffisances ovariennes aiguës (survenant pendant ou immédiatement après les traitements) est de 6% et celle de la ménopause précoce (apparaissant plusieurs années après le traitement et avant l’âge de 40 ans) est de 8%.
Si l’atteinte se produit avant la puberté, l’insuffisance se manifestera par un retard pubertaire ou une aménorrhée. Au-delà, la patiente présentera une aménorrhée secondaire avec des bouffées de chaleur.
Les agents alkylants, quand ils sont donnés à fortes doses sont responsables d’insuffisance ovarienne.
La radiothérapie abdominale, pelvienne ou spinale, si elle touche les 2 ovaires, est associée à un risque d’insuffisance ovarienne.
Les ovaires des enfants les plus jeunes tolèrent des doses supérieures à ceux des enfants plus âgés ou des adolescents. Cependant, même après de petites doses, les patientes sont moins fertiles que les femmes témoins.
Les atteintes métaboliques
La prévalence des atteintes métaboliques est estimée à 32% (le syndrome métabolique, l’hypertension artérielle, l’obésité, le diabète, la dyslipidémie). Ces atteintes ont pour corolaire une majoration du risque cardiovasculaire.
Les patients présentant une atteinte hypothalamique résultant soit d'une tumeur soit d’une résection chirurgicale représentent le groupe avec le risque le plus élevé d'obésité. Les survivants des leucémies aigues lymphoblastiques représentent un autre groupe à haut risque en raison du traitement par irradiation crânienne et de la corticothérapie à forte dose.
Une radiothérapie abdominale a également été associée à un risque accru d’intolérance au glucose et de diabète sucré chez les survivants de tumeurs solides.
Les atteintes osseuses
La prévalence de l’atteinte de la densité minérale osseuse est estimée entre 9% et 18%.
Plusieurs facteurs contribuent à une mauvaise acquisition osseuse et à des altérations de la résorption osseuse : l’impact de la tumeur primitive en elle-même (leucémies aigues lymphoblastiques) sur le squelette , le traitement par glucocorticoïdes, les chimiothérapies ostéotoxiques (méthotrexate haute dose), la radiothérapie et les conditions concomitantes telles que les déficits endocriniens induits par le traitement (déficit en hormone de croissance, hypogonadisme, par exemple), la malnutrition durant la phase de traitement, et le jeune âge au moment du diagnostic (43, 44).
Séquelles psychologiques
Le cancer reste une épreuve difficile aussi bien sur le plan physique que sur le plan psychologique, avec des répercussions sur la vie personnelle et sociale.
