Extrait de la publication

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Tous droits de traduction, de reproduction et d'adaptation réservés pour tous pays, y compris la Russie.

Copyright by Librairie Gallimard, 1951.

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Quel monstre est-ce, que cette goutte de semence, de quoy nous sommes produicts, porte en soy les impres- sions, non de la forme corporelle seulement, mais des pensements et des inclinations de nos pères ? Cette goutte d'eau, où loge-t-elle ce nombre infiny de formes ? et comme portent-elles ces ressemblances, d'un pro- grez si téméraire, et si desreiglé que l'arrière-fils res- pondra à son bisayeul, le nepveu à l'oncle ?

MICIIEL DE MONTAIGNE, (Essais, Liv. II, 690.)

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CHAPITRE 1

LES APPLIC,ATIONS DE LA GÉNÉTIQUE

A LA MÉDECINE

Depuis le début du siècle, peu de branches de la Biologie ont pris l'essor de la Génétique, et l'esprit qui anime cette discipline nouvelle a suscité une

véritable rénovation des études héréditaires. Le mé-

decin ne pouvait se tenir hors de ce mouvement né d'une conception si féconde qu'il enveloppe tout ensemble l'origine, la genèse, la transmission, la

destinée des caractères héréditaires.

Mais les exemples les plus démonstratifs de la gé- nétique médicale, ceux qui permettent d'étendre à l'homme les principes de l'hérédité chromosomique avec les réserves qu'implique toujours la générali- sation humaine des faits expérimentaux, sont fon- dés sur des maladies peu communes, voire excep- tionnelles. Or, le médecin, aux prises avec les pro- blèmes journaliers du cancer, de la tuberculose, des infections, de l'allergie, se tourne vers la génétique pour connaître la part que l'hérédité prend à l'origine des maladies communes.

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L'HÉRÉDITÉ DES PRÉDISPOSITIONS MORBIDES

La complexité de ces problèmes écologiques ne permet pas encore de les résoudre avec toute la pré- cision souhaitable. Cependant les multiples travaux qu'ils ont provoqués retiennent l'attention non seulement par l'intérêt des faits isolés, mais encore par les idées nouvelles qu'ils inspirent. Ces faits et ces idées justifiaient une étude d'ensemble, travail d'approche, sans doute, mais nécessaire à l'appré- ciation du chemin déjà parcouru.

Si, au cours de mon exposé, après le rappel des buts de la génétique médicale et des définitions indispensables, je n'ai pas toujours exprimé comme

il l'eût désiré la pensée d'un auteur, qu'il veuille

bien me laisser l'entière responsabilité de mon in- terprétation.

Les recherches bibliographiques ont été grandement aidées par les moyens matériels mis à ma disposition par la Fondation J.-A. Sicard. Que ceux qui ont ainsi facilité ma tâche trouvent ici l'expression de ma gratitude. Les références ont été volontairement limitées aux travaux qui retenaient l'attention par leur nouveauté ou par l'abondance

de leur documentation.

En donnant à l'homme le moyen d'analyser son patrimoine héréditaire, la génétique lui donne en même temps la possibilité de sélectionner les ca- ractères qu'il veut retenir ou éliminer. Chacun jugeant le problème suivant ses tendances, des mesures tantôt raisonnables, tantôt extravagantes furent préconisées dont certaines semblaient bien s'inspirer des succès des éleveurs.

En réalité, si les progrès de la civilisation dépen- dent du contrôle que l'homme peut exercer sur sa propre nature et sur le milieu où se déroule son existence, le médecin doit s'efforcer de réaliser

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APPLICATION DE LA GÉNÉTIQUE A LA MÉDECINE

d'abord l'ambiance la plus favorable à l'épanouis-

sement de l'individu. Par le contrôle des facteurs exogènes de santé ou de maladie, et ceci est vrai surtout quand il s'agit de contrecarrer les risques de l'hérédité de tendances morbides, il est en me- sure d'améliorer rapidement la condition humaine.

Et cette tâche urgente réalisée, l'ambiance optimum créée, le médecin généticien discernera mieux la

valeur relative des caractères héréditaires et sera

mieux placé pour proposer des mesures de sélec-

tion.

Autant vaudront les hommes, autant vaudront les résultats qu'ils obtiendront. Le progrès humain dépend moins de la science des individus que de leur élévation morale et spirituelle. Ce ne sont pas les années que nous venons de vivre qui modifie- ront cette opinion.

Avec le sentiment qu'il est plus ou moins façonné par l'hérédité, quel est celui d'entre nous qui ne se demande parfois ce que recèle son patrimoine hé-

réditaire ?

Et ce désir, qu'il soit inspiré par la volonté de se mettre à l'abri d'une prédisposition morbide ou d'épargner à sa descendance quelque tare familiale, est mieux fondé aujourd'hui qu'il ne l'était autre-

fois.

Cependant, bien avant les travaux modernes, la pathologie humaine avait permis aux médecins de décrire certains modes d'hérédité qui ne devaient recevoir qu'un siècle plus tard une interprétation génétique.

Les maladies parentales, telle la cécité nocturne analysée par Cunier, dans la famille Nougaret à Vendémian, apparaissaient à chaque génération, inéluctables, imposant une impression de conti-

nuité et de similitude.

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L'tIEREniTË DES PREDISPOSITIONS MORBIDES

Les maladies matriarcales, l'hémophilie, le dalto- nisme, par exemple, n'affectaient que les hommes d'une lignée et étaient transmises par les femmes

seulement.

Les maladies fraternelles, telle une variété de surdi-mutité, n'obéissaient en apparence à aucune loi et frappaient, alors qu'on les croyait depuis longtemps éteintes, les descendants de parents in-

demnes.

Pour expliquer ces phénomènes d'atavisme, de résurgence, l'opinion médicale attribuait à l'héré- dité quelque force mystérieuse et incompréhensi- ble. Elle incriminait la consanguinité que certains n'hésitaient pas à charger aussi de propriétés né- fastes, se heurtant à ceux qui soutenaient la thèse opposée en de vives polémiques.

Ainsi, l'observation médicale avait tiré de la pathologie humaine si complexe mais si riche, des exemples de mendélisme avant la lettre. Mais à l'époque où ils furent isolés, ils ne pouvaient recevoir des doctrines en faveur aucune explication sa-

tisfaisante.

L'hérédité pour les naturalistes d'alors était un

« mélange de sangs ». Darwin et ses contemporains n'auraient pas accepté cette explication s'ils avaient

considéré l'évolution de la variabilité au sein des

espèces. Si les sangs se mêlaient, deux conjoints de taille différente devraient en effet engendrer un enfant de taille intermédiaire. Ainsi, les unions se faisant à peu près au hasard, les tailles des conjoints n'étant pas corrélatives l'une de l'autre (en pre- mière approximation en tout cas), cette variabilité de la taille devrait s'amenuiser, de génération en génération, dans la population considérée. Or, elle demeure à peu près constante et les mutations qu'on pourrait invoquer ne sont pas assez fréquentes pour

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l'entretenir en dépit d'un mélange qui devrait l'at-

ténuer.

Dominée par une thèse mal fondée, il est donc fort probable, en dépit des anticipations médicales, que l'étude de l'hérédité réduite à l'observation humaine, n'aurait pas connu le rapide essor de ces dernières années. Cet essor, elle le doit à la décou- verte expérimentale de l'hérédité chromosomique.

A l'opposé des théories antérieures, la conception chromosomique des phénomènes héréditaires s'ap- puie sur une base expérimentale solide. Elle est née de l'interprétation des expériences d'hybridation entre espèces, de Ch. Naudin (1863), et plus encore entre races s'opposant par 1, 2 ou 3 caractères, de G. Mendel (1865). Elle est fondée aujourd'hui sur une somme considérable de faits expérimentaux accumulés surtout au début de ce siècle et depuis 1910, sous l'impulsion de T.-H. Morgan et de son école. Ces faits ont conduit les biologistes à consi- dérer le patrimoine héréditaire comme la somme d'une série d'éléments, les gènes, disposés en série linéaire le long des chromosomes.

Toute cellule possède en double exemplaire chacun des chromosomes propres à son espèce elle possède 2 N chromosomes, elle est diploïde. Seules, les cellules sexuelles font exception. Au cours d'une division hétérotypique, dite division réduction- nelle, les cellules de la lignée germinale qui sont destinées à former les futurs gamètes, spermatozoï- des ou ovules, ne reçoivent que N des 2 N chromosomes elles sont haploïdes.

Mais au moment de la fécondation, le noyau du gamète mâle et le noyau du gamète femelle se ré- solvent chacun en N chromosomes, et dans l'œuf fécondé le zygote reconstitue le lot de 2 N chro-

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L'HEREDITE DES PRÉDISPOSITIONS MORBIDES

mosomes caractéristique de l'espèce. Dans la me- sure où le hasard seul dirige la répartition dans

chaque gamète de N des 2 N chromosomes du lot parental et plus tard le phénomène de la féconda-

tion, la distribution des chromosomes et par suite des gènes solidaires est accessible au calcul des pro-

babilités.

L'espèce humaine est pourvue de 24 paires chromosomiques et par suite chacun des gamètes de 24

chromosomes.

Dans ces conditions, l'enfant a reçu 24 chromosomes de son père et 24 de sa mère, c'est-à-dire de l'un et de l'autre, moitié de son lot héréditaire. Mais il a peu de chances de tenir de chacun de ses grands- parents 1/4 de ce patrimoine. En effet, la réparti-

tion entre les deux cellules sexuelles des 48 chro-

mosomes se faisant au hasard, elle équivaut à 24 tirages successifs du genre pile ou face et les pro-

babilités d'attribution de

0 chromosome du grand-père et 24 de la grand'- mère,

1 chromosome du grand-père et 23 de la grand'- mère,

12 chromosomes du grand-père et 12 de la grand'mère,

24 chromosomes du grand-père et 0 de la grand'- mère,

sont donnés par les 25 termes du développement

La probabilité qu'une cellule sexuelle ait hérité

ses 24 chromosomes d'un quelconque de ses deux grands-parents est très faible

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APPLICATION DE LA GÉNÉTIQUE A LA MÉDECINE ¹⁵

La probabilité qu'elle ail hérité 12 chromosomes de son grand-père et 12 de sa grand'mère est

2.704.156 # 0,161

16.777.216

Mais pour la seconde cellule sexuelle qui va con- tribuer avec la précédente à la formation de l'œuf fécondé, du zygote, la probabilité d'avoir 12 chromosomes de chacun de ses grands-parents est aussi 0,161. L'appareil chromosomique de l'oeuf fécondé étant formé par l'addition des 24 chromosomes de chacune des deux cellules sexuelles, spermatozoïde et ovule, nous avons affaire à deux événements in- dépendants qui doivent se produire ensemble et la probabilité est le produit des 2 probabilités élémen- taires 0,161 x 0,161 #0,026.

La probabilité pour un petit-fils d'hériter du quart du patrimoine de chacun de ses grands-parents est donc de 2,6 seulement.

Mais si l'héritage des quatre quarts patrimoniaux de la deuxième génération parentale est bien peu probable, que dire de l'héritage des huit huitièmes de la 3e, des seize seizièmes de la 4e.

Nous sommes loin de l'affirmation de la théorie

du mélange des sangs.

Ainsi apparaît une notion nouvelle qui oppose

les ancêtres réels aux ancêtres fictifs.

Au gré du hasard, nous possédons une partie plus ou moins importante des particules hérédi- taires des premiers tandis que nous ne possédons, malgré des liens généalogiques certains, aucun gène des seconds. Le nombre de ces ancêtres fictifs s'ac- croît rapidement avec le rang de la génération parentale puisqu'à la 6e nous avons déjà 64 aïeuls, c'est-à-dire 16 de plus que nous n'avons de chromosomes. Six générations dans l'histoire d'une

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l'hérédité DES prédispositions MORBIDES

lignée c'est peu de chose, une chaîne qui permet à un adulte contemporain d'atteindre le siècle de

Louis XIV.

Par conséquent, toute cause d'erreur mise à part, des ancêtres relativement proches peuvent être étrangers à la constitution de notre appareil chro-

somique, tandis que des ancêtres dont le souvenir

même s'est effacé, au cours de multiples généra- tions, peuvent marquer encore de leur empreinte le patrimoine dont nous avons hérité.

Nous sommes plus parents de certains ancêtres que d'autres.

Cependant, le nombre de nos ancêtres fictifs est moins grand qu'il ne le semble de prime abord il est réduit à la fois par la consanguinité et par les recombinaisons chromosomiques.

La consanguinité joue de façon importante. S'il n'en était pas ainsi, nous devrions avoir, 30 géné- rations en arrière, plus d'ancêtres que l'humanité n'a jamais compté de représentants à la surface du globe.

La recombinaison chromosomique, phénomène fondamental que nous allons envisager est l'échange au cours de la méiose entre deux chromosomes ap- pariés de segments homologues. Sans ces recombinaisons dont le mécanisme est encore en grande partie inconnu, nul d'entre nous ne pourrait tenir son patrimoine chromosomique de plus de 48 an- cêtres. Mais ce nombre des ancêtres réels peut être accru, en théorie, grâce à ces échanges de segments homologues entre chromosomes. Ainsi, la part de certains de nos parents peut fort bien être repré- sentée dans notre patrimoine par quelques lam- beaux chromosomiques de plus ou moins grande valeur génétique.

Tous les chromosomes, en effet, ne semblent pas

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posséder un potentiel héréditaire équivalent. A l'exemple de la Drosophile, le sexe masculin, dans l'espèce humaine, se distingue du sexe féminin par une paire chromosomique différente. A côté de 23 paires équivalentes formées de chromosomes non sexuels, dits autosomes, existe une 24e paire formée chez la femme de 2 chromosomes X, chromosomes sexuels, dits gonosomes, et chez l'homme d'un chromosome X seulement, et d'un chromosome Y qui n'a pas la même valeur génétique.

La découverte des chromosomes sexuels a permis de déchiffrer les pédigrés autrefois insolubles des

maladies matriarcales.

Le phénomène de la recombinaison chromosomique est à la base de la théorie génique de Th. H.

Morgan. Il conduit à admettre que la condition interne responsable du caractère mendélien est une unité héréditaire, un gène situé en un point déter- miné, un locus du chromosome. Disposés en série linéaire le long de leur support chromosomique les gènes sont sujets à des transformations brusques, les mutations, au sens de de Vries. Elles peuvent être induites par des radiations ionisantes et J. H. Muller en mettant cette possibilité expérimentale entre les mains du généticien a grandement contribué à l'essor de la génétique expérimentale. De même que le physiologiste précise souvent le rôle d'un organe en troublant ses fonctions, le généticien découvre un gène en décelant les conséquences de ses mutations. Mais cette analyse progresserait bien lente- ment si elle se limitait aux effets des mutations spontanées. Fort heureusement, divers artifices expérimentaux permettent d'induire des transformations brusques. Et. même, en comparant les effets mutationnels des rayons X et des neutrons on

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LHÉHÉDITÉ DES PRÉDISPOSITIONS, MORBIDES

est parvenu à se faire une idée des dimensions du

gène. Cet édifice moléculaire, chez Drosophila me- lanogaster serait formé de 1.000 atomes environ et

occuperait un volume de 2,8 x 10~20cm3. Le chro-

mosome X de cette mouche porterait 1.800 gènes

environ.

Les gènes bien entendu sont appariés comme les

chromosomes qui les portent et à la série linéaire ABCDE de l'un des chromosomes correspond la

série linéaire ABCDE de l'autre.

En théorie, n'importe lequel de ces gènes est ca- pable de muter c'est-à-dire de donner naissance par transformation brusque à un gène nouveau, gène

allélomorphe (a>.V/Xo-y.op(prO différent par ses effets mais attaché aux mêmes fonctions. Ce gène allélo-

morphe est bien souvent récessif par rapport au gène dont il dérive. C, par exemple, gène condi- tionnel de la pigmentation peut donner par muta- tion c. Mais C dominant c le sujet qui porte dans

un de ses chromosomes C et dans le chromosome

apparié c, n'extériorise pas ce gène c, récessif. Mal- gré son génotype Ce, il est tout aussi pigmenté que s'il avait un génotype CC il a la même apparence,

le même phénotype (de <paiu(o paraître) que CC.

Seul, le sujet doté du génotype ce sera dépourvu de pigment, albinos.

Les individus CC et cc qui portent dans chacun des chromosomes appariés le même gène sont dits homozygotes pour le caractère déterminé par ce gène. CC est homozygote dominant ce est homozygote récessif. Les individus Cc au contraire sont hétérozygotes.

Au cours de la division réductionnelle, avant de gagner la cellule fille à laquelle il échoit, le chromosome échange parfois un segment plus ou moins important avec son congénère. Deux chromosomes

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appariés A B c D E et a B C de pourront être deve-

nus quand ils se sépareront A B C d e et a B c D E..

Ce phénomène a reçu le nom de « crossing over », de « recombinaison ». On conçoit qu'il séparera d'autant plus facilement deux gènes que ceux-ci siégeront en des points plus éloignés du même chromosome il permet donc de mesurer la rigi- dité des « liaisons factorielles » et d'assigner à chaque gène sa place chromosomique approximative, son locus particulier.

A première vue, la génétique peut paraître une descendante spirituelle de la vieille théorie préfor- miste, fondée sur l'existence d'éléments héréditai- res, hypothétiques, sortes de monades, indivisi-

bles, leibnitziennes. En réalité, aucun lien n'unit

cette conception purement imaginative à la conception actuelle, strictement expérimentale. La gé- nétique n'est pas née d'expériences inspirées par les idées de Weismann sur d'hypothétiques déter- minants, elle est née de l'observation des faits d'hybridation. Elle explique bien l'hérédité par la transmission de « conditions internes », de particules disposées linéairement le long des chromosomes, les gènes, mais, dépourvue de toute idée finaliste, elle est purement expérimentale.

Les travaux qui préludèrent à la découverte du gène rappellent par leur rigueur ceux qui condui-

sirent à la découverte de l'atome.

Si les morts vivent en nous, c'est par l'intermé- diaire de ces molécules héréditaires, évocatrices de la magnifique image de Lucrèce « Quasi cur- sores vitae lampada tradunt ».

Le gène concourt, avec tous les autres gènes, à la réalisation de caractères plus ou moins complexes, de fonctions entre les gènes et les particularités corporelles, il y a tout le développement individuel,

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l'hérédité DES PRÉDISPOSITIONS MORBIDES

l'ontogénèse. Chaque gène ne correspond pas à un caractère descriptif, mais il déclenche des mouve- ments de l'embryogénèse. C'est à son niveau que

semblent s'opérer « les mystérieuses jonctions de

la vie et de la matière », suivant l'expression de Louis de Broglie.

Emportés par l'enthousiasme qui suit les pre-

mières découvertes, certains généticiens proclamè- rent, dit-on, quand la conception génétique fut édi- fiée sur des bases assez solides, que le problème de l'hérédité était résolu. Mais qui peut se vanter d'avoir trouvé la solution définitive d'un problème biologique ? D'une part, certains des arguments de la théorie chromosomique sont imparfaitement vé- rifiés d'autre part, nous devons compter avec les possibilités d'une hérédité extra-chromosomique

encore indéterminée.

A l'origine de la théorie chromosomique, nous trouvons le phénomène de recombinaison. Or, son mécanisme, pourtant fondamental, demeure en partie mystérieux, car l'étude cytologique des

chromosomes aux stades de la méiose est très dif-

ficile et l'étude génétique est handicapée dans la plupart des cas par la perte de trois chromatides sur les quatre qui existaient lors de la synapse.

Le mécanisme de la ségrégation lui-même est mal élucidé. Le hasard seul ne semble pas jouer en tout cas il y a des exceptions à la règle commune de répartition des lots chromosomiques.

L'inconnu de l'hérédité extra-chromosomique doit inciter aussi à de sages réserves. Le cytoplasme ne contient-il pas, en dehors du noyau,. des élé- ments dont le partage accompagne celui de la cellule. Le corps de Golgi, les mitochondries qui semblent jouer un rôle fondamental dans la physiologie

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