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Reference
Diabétologie
JORNAYVAZ, François
Abstract
The field of diabetes is constantly evolving, with numerous new molecules reaching the market for the treatment of type 2 diabetes. Paradoxically, this drug jungle is difficult for the primary care physician and can lead to therapeutic inertia. The aim of this article is to discuss new molecules and new cardiovascular outcome studies that lead to changes in guidelines pertinent to the pharmacological treatment of type 2 diabetes.
JORNAYVAZ, François. Diabétologie. Revue médicale suisse , 2018, vol. 14, no. 588-589, p.
30-33
PMID : 29337445
Available at:
http://archive-ouverte.unige.ch/unige:109394
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Diabétologie
La diabétologie est une discipline en pleine évolution, notam- ment suite à l’apparition sur le marché de nombreuses nouvelles molécules qui enrichissent la panoplie des traitements possibles dans le diabète de type 2. Ceci s’accompagne paradoxalement d’une plus grande difficulté pour le médecin traitant à se retrouver dans cette jungle thérapeutique, ce qui peut mener à une cer- taine inertie thérapeutique. Le but de cet article est de faire le point sur les nouvelles molécules, ainsi que sur les nouvelles études de sécurité cardiovasculaire qui mènent aux changements dans les recommandations du traitement pharmacologique dans le diabète de type 2.
News in diabetology 2017
The field of diabetes is constantly evolving, with numerous new molecules reaching the market for the treatment of type 2 diabetes.
Paradoxically, this drug jungle is difficult for the primary care physi- cian and can lead to therapeutic inertia. The aim of this article is to discuss new molecules and new cardiovascular outcome studies that lead to changes in guidelines pertinent to the pharmacological treatment of type 2 diabetes.
INTRODUCTION
Dans cet article, nous allons présenter les faits les plus mar- quants dans le domaine de la diabétologie en 2017. Au vu de l’évolution rapide de la diabétologie, notamment dans l’appa- rition de nouvelles molécules et de nouvelles études, entre autres sur la sécurité cardiovasculaire, il devient difficile pour le médecin de premier recours de s’y retrouver, ce qui peut mener paradoxalement à une inertie thérapeutique. Le but de cet article est donc de présenter les nouveautés 2017 et d’aider le praticien à s’orienter dans la prise en charge de ses patients diabétiques de type 2. Les diabétiques de type 1, quant à eux, devraient être suivis par un spécialiste pour l’aspect pure- ment diabétologique. Le tableau 1 résume les mécanismes d’action, ainsi que les avantages et désavantages des princi- pales molécules antidiabétiques disponibles actuellement.
NOUVELLES ÉTUDES DE SÉCURITÉ CARDIOVASCULAIRE
Suite à l’affaire sur la rosiglitazone, la Food and Drug Admi- nistration (FDA) avait ordonné que tout nouvel antidiabétique apparaissant sur le marché fasse l’objet d’une étude de sécurité cardiovasculaire. Parmi les nouvelles molécules, l’étude EMPA- REG avait démontré que l’empagliflozine (Jardiance) apportait
un bénéfice significatif sur le 3-point MACE («Major Adverse Cardiovascular Events» qui consiste en mortalité cardiovas- culaire, infarctus myocardique non fatal, et AVC non fatal), mais aussi sur la mortalité cardiovasculaire, la mortalité de toute cause, ainsi que les hospitalisations pour insuffisance cardiaque. L’étude LEADER, s’intéressant au liraglutide (Vic- toza) avait aussi démontré un bénéfice significatif sur le 3-point MACE, la mortalité de cause cardiovasculaire et la mortalité toute cause. Cependant, il n’y avait pas de bénéfice en termes d’hospitalisations pour insuffisance cardiaque. Ces deux études avaient conduit à des modifications des recom- mandations suisses dans la prise en charge médicamenteuse du diabète de type 2 et avaient donc placé l’empagliflozine et le liraglutide comme molécules à favoriser en cas de maladie cardiovasculaire avérée.1 Cette année, un autre inhibiteur SGLT2, la canagliflozine (Invokana) a fait l’objet d’une étude de sécurité cardiovasculaire, l’étude CANVAS. Cette dernière a montré un bénéfice significatif sur le 3-point MACE, mais pas sur la mortalité cardiovasculaire, ni sur la mortalité totale.2 Cependant, on retrouve un bénéfice sur les hospitalisations pour insuffisance cardiaque, mais aussi sur la progression de l’at- teinte rénale, comme cela avait été le cas pour l’étude EMPA- REG. Toutefois, l’étude de sécurité cardiovasculaire de la canagliflozine a montré un risque quasiment doublé d’ampu- tation, significatif, chez les patients traités par cette molécule.
Il convient, dès lors, de rester prudent lors de son utilisation , particulièrement chez les patients à risque de lésions de type pied diabétique. De plus, le nombre de fractures osseuses était numériquement plus important dans le groupe canagliflozine.
A noter que l’étude CANVAS incluait environ un tiers de pa- tients en prévention primaire, alors que l’étude EMPA-REG comportait des patients en prévention secondaire à plus de 99%. Il est intéressant de constater que dans une autre étude, observationnelle, l’étude CVD-REAL, on note un bénéfice en termes d’hospitalisations pour insuffisance cardiaque et de mortalité toute cause chez les patients qui étaient sous inhibi- teur SGLT2 versus ceux qui ne l’étaient pas.3 Dès lors, il semble au final que les inhibiteurs SGLT2 présentent un effet bénéfique vraisemblablement de classe sur les hospitalisa- tions pour insuffisance cardiaque, mais possiblement aussi sur la diminution de la progression de l’atteinte rénale. Ceci reste cependant à confirmer et l’étude DECLARE-TIMI 58 pour la dapagliflozine (Forxiga), qui inclut une proportion importante de patients en prévention primaire et pas uni- quement en prévention secondaire, va probablement nous éclairer. Cette étude devrait être publiée fin 2018.
Dans les autres études de sécurité cardiovasculaire, un agoniste du récepteur du glucagon-like peptide-1 (GLP-1), l’exénatide une fois par semaine (Bydureon) a démontré une neutralité cardiovasculaire dans l’étude EXSCEL.4
Finalement, l’étude DEVOTE, qui s’est intéressé à la sécurité car- diovasculaire de l’insuline dégludec (Tresiba) comparée à l’insu- Dr FRANÇOIS R. JORNAYVAZ a
Rev Med Suisse 2018 ; 14 : 30-3
a Unité de diabétologie, Service d’endocrinologie, diabétologie, hypertension et nutrition, HUG, 1211 Genève 14 francois.jornayvaz@hcuge.ch
Classes Composé(s) Mécanisme(s)
cellulaire(s) Action(s) physiologique(s) primaire(s)
Avantages Désavantages
Biguanides • Metformine Active AMP-kinase Inhibe mGPD
• ↓ Produc- tion hépatique du glucose
• Grande expérience
• Pas d’hypoglycémie
• ↓ événements CV (UKPDS)
• Effets secondaires gastro-intesti- naux (diarrhée, douleurs abdomi- nales)
• Risque d'acidose lactique (rare)
• Carence en vitamine B12
• Multiples contre-indications : CKD, acidose, hypoxie, déshydratation, etc.
Sulfonylurées • Gliclazide*
• (Glyburide/glibencla- mide)
• (Glipizide)
• (Glimépiride)
Ferme les canaux KATP sur les membranes plasmatiques des cellules β
• ↑ Sécrétion
d’insuline • Grande expérience
• ↓Risque microvasculaire (UKPDS, ADVANCE)
• Hypoglycémie
• ↑ Poids
• Prédisposition à l’ischémie myocar- dique ?
• Durée d’action limitée dans le temps Glinides • Répaglinide
• Natéglinide Ferme les canaux KATP sur les plasmatiques des cellules β
• ↑ Sécrétion
d’insuline • ↓ Glucose postprandial
Flexibilité de dosage • Hypoglycémie
• ↑ Poids
• Courte durée d’action, nombreuses prises
Glitazones • Pioglitazone Active PPAR-γ • ↑ Sensibilité à l’insuline
• Hypoglycémies rares
• ↑ HDL-C
• ↓Triglycérides (pioglitazone)
• ? ↓ Evénements CV (étude PROactive)
• ↑ Poids
• Insuffisance cardiaque /œdèmes
• Fracture osseuses
• ↑ Œdème maculaire
• ↑ Cancer de la vessie ?
• Utilisation durant maximum 2 ans selon le Compendium suisse des médicaments
Inhibiteurs
DDP-4 • Sitagliptine
• Vildagliptine
• Saxagliptine
• Linagliptine
• Alogliptine
Inhibe l’activité de la DDP-4, augmentation des concentra- tions postpran- diales d’incrétines (GLP-1, GIP)
• ↑ Sécrétion d’insuline (glu- cose-dépendant)
• ↓ Sécrétion du glucagon (glu- cose-dépendant)
• Hypoglycémies rares
• Bien toléré
• Œdème veineux/urticaire et autres effets dermatologiques immunitaires
• ↑ Hospitalisations pour insuf- fisance cardiaque (saxagliptine ; alogliptine ?)
• ↑ Pancréatite aiguë ?
Inhibiteurs
SGLT2 • Canagliflozine
• Dapagliflozine
• Empagliflozine
Inhibe le SGLT2 dans le néphron proximal
• Bloque la réabsorption du glucose par le rein, et augmente la glucosurie
• Hypoglycémies rares
• ↓ Poids
• ↓Tension artérielle
• ↓ Mortalité CV, hospitalisation pour IC et progression atteinte rénale (empagliflozine, canagliflozine)
• Efficace dans toutes les étapes du T2DM
• Infections urogénitales
• Polyurie
• Hypovolémie/hypotension/étour- dissement
• ↑ Créatinine (transitoire)
• ↑ Kaliémie (canagliflozine) ?
• Atteinte osseuse (canagliflozine;
dapagliflozine ?)
• ↑ Risque d’amputation (orteils, métatarse) (canagliflozine) Analogues
du GLP-1 • Exénatide
• Exénatide à libération prolongée
• Liraglutide
• Dulaglutide
• Lixisénatide
Active les récepteurs GLP-1
• ↑Sécrétion d’insuline (glu- cose-dépendant)
• ↓Sécrétion du glucagon (glu- cose-dépendant)
• Ralentit la vidange gastrique
• ↑ Satiété
• Hypoglycémies rares
• ↓ Poids
• ↓ Glucose postprandial
• Injection hebdomadaire (exénatide à libération prolongée, dulaglutide)
• ↓ Mortalité CV (liraglutide)
• Effets secondaires gastro-intesti- naux (nausées/vomissements/diar- rhée)
• ↑ Rythme cardiaque
• Hyperplasie des cellules C/tumeurs médullaires de la thyroïde chez les animaux
• Injectable
Enseignement nécessaire line glargine (Lantus), a montré une non-infériorité de l’insuline
dégludec par rapport à la glargine en ce qui concerne les événe- ments cardiovasculaires majeurs.5 De plus, les hypoglycémies sévères étaient significativement abaissées dans le groupe traité par insuline dégludec comparé à celui traité par insuline glargine.
Malheureusement, les hypoglycémies non sévères n’ont pas été rapportées, ce qui aurait été intéressant afin de savoir si la réduc- tion de ces hypoglycémies est cliniquement relevante.
Au final, il convient d’observer les caractéristiques de base des patients inclus dans ces différentes études de sécurité cardiovasculaire, puisque les conclusions s’appliquent aux populations étudiées.
A noter qu’à l’heure actuelle, on a tendance à tenir de plus en plus compte de l’insuffisance cardiaque chez les patients diabétiques, souvent négligée car difficile à diagnostiquer,
TABLEAU 1 Principales molécules antidiabétiques, leur(s) mécanisme(s) d’action, avantages et désavantages
CKD : chronic kidney disease ; CV : cardiovasculaire ; GIP : glucose-dependant insulinotropic peptide ; HDL-C : HDL cholestérol ; LDL-C : LDL cholestérol ; mGPD : isoforme mitochondriale de la glycérophosphate déshydrogénase ; PPAR-γ : peroxisome proliferator-activated receptor γ ; PROactive : prospective pioglitazone clinical trial in macrovascular events ; T2DM : diabète de type 2 ; UKPDS : UK prospective diabetes study ; *à privilégier parmi les SU ; ↑ augmentation ; ↓ diminution.
s’agissant souvent d’une insuffisance cardiaque diastolique.
Cependant, chez les patients avec insuffisance cardiaque connue, les inhibiteurs SGLT2 semblent montrer un avan- tage. D’ailleurs, la Société suisse d’endocrinologie et diabéto- logie favorise l’utilisation de cette classe de molécules chez les patients diabétiques de type 2 avec insuffisance cardiaque.1
DONNÉES RÉNALES DE L’ÉTUDE LEADER
L’année 2017 a aussi vu la publication des données rénales de l’étude LEADER.6 Chez les 9340 patients randomisés et suivis sur une médiane de 3,84 ans, l’issue rénale (composite de macroalbuminurie, doublement de la créatinine sérique, in- suffisance rénale terminale ou mortalité de cause rénale) était atteinte significativement moins souvent sous liraglutide que sous placebo, et ceci était dû essentiellement à un ralentisse- ment de la macroalbuminurie. Dès lors, le liraglutide permet aussi un certain degré de protection rénale, tout comme les inhibiteurs SGLT2 empagliflozine et canagliflozine.
NOUVEAUX TRAITEMENTS
Cette année est apparue sur le marché une nouvelle insuline ultrarapide, la Faster-Acting Insulin Aspart (Fiasp), qui pré- sente un pic d’action plus précoce que sa grande sœur l’insu- line asparte (NovoRapid). Cette insuline peut vraisemblable- ment présenter des avantages surtout dans le diabète de type 1, mais on manque encore de recul dans l’utilisation clinique à l’heure actuelle. Sur le marché est aussi apparu le lixiséna- tide (Lyxumia), un agoniste du récepteur du GLP1 de courte durée d’action qui s’injecte une fois par jour avant n’importe quel repas. On s’attend à un effet éventuellement plus pro- noncé sur les glycémies postprandiales qu’avec d’autres ago-
nistes du récepteur du GLP1. A noter qu’une combinaison à doses fixes de lixisenatide et d’insuline glargine (Suliqua) est aussi disponible. Finalement, on assiste à l’apparition en Suisse de combinaisons inhibiteur SGLT2-inhibiteur DPP4, qui peuvent avoir leur place pour diminuer le nombre de comprimés.
NOUVELLES TECHNOLOGIES
L’événement marquant de l’année 2017 est la modification de la prise en charge assécurologique du FreeStyle Libre, un Flash Glucose Monitoring (FGM), puisqu’une nouvelle posi- tion de la LiMA est apparue aussi bien pour le lecteur que pour les capteurs. Cependant, la prescription se fait unique- ment par un endocrinologue diabétologue. Quant au Con- tinous Glucose Monitoring Systems (CGMS), on dispose actuellement du Dexcom G5 et du Guardian Connect, qui ont l’avantage de disposer d’alarmes et de réglages que n’a pas le FreeStyle Libre. A noter que pour tous ces appareils, on peut directement transférer les données sur un smartphone (ce- pendant, ils ne sont pas tous adaptés au système iPhone et/ou Android). Depuis cette année, on dispose d’un système CGM implantable, l’Eversense, qui permet de fournir des données durant 3 mois. Cependant, ce système doit être introduit sous la peau par une petite intervention en anesthésie locale et retiré/remplacé par la même procédure. En Suisse romande, les Hôpitaux universitaires de Genève ont été les premiers à proposer ce dispositif depuis octobre 2017.
CONCLUSION
L’année 2017 a donc montré que de nouvelles études de sécu- rité cardiovasculaire sur les antidiabétiques sont fréquem-
Classes Composé(s) Mécanisme(s)
cellulaire(s) Action(s) physiologique(s) primaire(s)
Avantages Désavantages
Insuline • Analogues à action ultra rapide – Faster-acting insuline aspart
• Analogues à action rapide
– Lispro – Asparte – Glulisine
• Action de durée moyenne – NPH
• Analogues de longue durée d’action – Glargine (U100, U300) – Détémir – Dégludec
• Insulines prémélan- gées(plusieurs types)
Active les récep- teurs de l’insuline
• ↑ Captation périphérique du glucose
• ↓ Produc- tion hépatique de glucose
• Théoriquement efficacité illimitée
• ↓ Risque microvasculaire (UKPDS)
• Sécurité CV (glargine, dégludec)
• Hypoglycémie
• Prise de poids
• Injectable
• Réticence des patients
• Enseignement nécessaire
(Adaptée de réf. 7).
TABLEAU 1 Principales molécules antidiabétiques, leur(s) mécanisme(s) d’action, avantages et désavantages (suite) CKD : chronic kidney disease ; CV : cardiovasculaire ; GIP : glucose-dependant insulinotropic peptide ; HDL-C : HDL cholestérol ; LDL-C : LDL cholestérol ; mGPD : isoforme mitochondriale de la glycérophosphate déshydrogénase ; PPAR-γ : peroxisome proliferator-activated receptor γ ; PROactive : prospective pioglitazone clinical trial in macrovascular events ; T2DM : diabète de type 2 ; UKPDS : UK prospective diabetes study ; *à privilégier parmi les SU ; ↑ augmentation ; ↓ diminution.
ment publiées, et que de nouvelles molécules apparaissent sur le marché. Dès lors, il devient toujours plus difficile pour le médecin de premier recours de s’y retrouver dans cette pléthore de médicaments et d’études, qui induisent aussi des changements dans les recommandations de la prise en charge médicamenteuse du diabète de type 2. Il est dès lors impor- tant que les médecins de premier recours et les diabétologues puissent mieux communiquer entre eux, ceci afin d’optimali- ser la prise en charge de nos patients diabétiques.
Ce que l’on savait déjà : la metformine constitue le premier pilier pharmacologique du traitement du diabète de type 2 en l’absence de contre-indication, après les mesures hygiéno-diététiques qu’il ne faut pas négliger.
Ce qui est nouveau : la canagliflozine diminue le 3-point MACE, mais pas la mortalité cardiovasculaire, contrairement à l’empagliflozine dans l’étude EMPA-REG. De plus, la canagliflozine augmente de près de 2 fois le risque d’amputation chez les patients diabétiques. Il
convient, dès lors, de faire attention à cette éventualité, et de suivre la situation pour savoir si cet effet pourrait être un effet de classe, bien qu’à l’heure actuelle nous n’ayons pas de données permettant d’objectiver une augmentation du risque d’amputation chez les patients sous empagliflozine ou dapagliflozine. Il en va de même pour le risque de fracture osseuse.
Ce que l’on ne sait toujours pas : il semble que les inhibiteurs SGLT2 soient des molécules d’avenir, puisqu’il y a un bénéfice notamment sur le 3-point MACE et les hospitalisations pour insuffisance cardiaque, ainsi que sur la progression de l’atteinte rénale. Cependant, il sera important de confirmer cet effet notamment chez les patients en prévention primaire, et l’étude DECLARE-TIMI 58 pour la dapagliflozine va nous éclairer sur ce point. En cas de bénéfices en prévention primaire, les recommandations risquent de changer à l’avenir.
Conflit d’intérêts : L’auteur n’a déclaré aucun conflit d’intérêt en relation avec cet article.
1 ** http://sgedssed.ch/fileadmin/
files/6_empfehlungen_fachpersonen/61_
richtlinien_fachaerzte/1703_SGED_
Empfehlung_BZ-Kontrolle_T2DM_Finale_
Version_13_FR.pdf
2 Neal B, Perkovic V, Mahaffey KW, et al.
Canagliflozin and cardiovascular and renal events in type 2 diabetes. N Engl J Med 2017;377:644-57.
3 * Kosiborod M, Cavender MA, Fu AZ, et al. Lower risk of heart failure and death in patients initiated on sodium-glucose cotransporter-2 inhibitors versus other glucose-lowering drugs : the CVD-REAL study (comparative effectiveness of cardiovascular outcomes in new users of sodium-glucose cotransporter-2 inhibitors). Circulation 2017;136:249-59.
4 Holman RR, Bethel MA, Mentz RJ, et al.
Effects of once-weekly exenatide on cardiovascular outcomes in type 2 diabetes. N Engl J Med 2017;377:1228-39.
5 Marso SP, McGuire DK, Zinman B, et al.
Efficacy and safety of Degludec versus Glargine in type 2 diabetes. N Engl J Med 2017;377:723-32.
6 Mann JFE, Ørsted DD, Brown-Frand-
sen K, et al. Liraglutide and renal outcomes in type 2 diabetes. N Engl J Med 2017;377:839-48.
7 American Diabetes Association. 8.
Pharmacologic Approaches to Glycemic Treatment. 2017;40(Suppl.1):S64-74.
* à lire
** à lire absolument
