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MYCOLOGIE
26 | La Lettre de l'Infectiologue • Tome XXXII - n° 1 - janvier-février 2017
Contexte
L’isavuconazole est un nouvel antifongique triazolé à large spectre admi- nistrable per os (p.o.) et en intraveineux (i.v.). La molécule est administrée sous la forme d’une prodrogue soluble constituée de sulfate d’isavuco- nazonium. Celle-ci est métabolisée par les estérases du plasma en isavu- conazole, principe actif. Différentes études ont démontré l’effi cacité de l’isavuconazole en cas de candidose invasive, d’aspergillose invasive, de mucormycose et de cryptococcose (1).
Cette étude de phase III était une étude de non-infériorité, randomisée, contrôlée, en double aveugle, prospective multicentrique (mars 2007- mars 2013) [2]. Elle avait pour but de comparer l’isavuconazole au vorico- nazole pour le traitement d’infections fongiques invasives à fi lamenteux en première intention (Aspergillus et autres). Le critère de jugement principal était la mortalité, toutes causes confondues, à J42 pour les patients inclus ayant reçu au moins une dose de traitement.
Méthode
Les patients étaient issus de 102 centres répartis dans 26 pays dont la France. Parmi les 532 patients adultes inclus, tous suspects d’infections fongiques à fi lamenteux et n’ayant pas reçu de prophylaxie antifongique, 527 ont été randomisés et 516 répartis en 2 bras de 258 en intention de traitement (ITT). Pour l’isavuconazole, le traitement était de 372 mg de sulfate d’isavuconazonium (équivalent à 200 mg d’isavuconazole) toutes les 8 heures en i.v. pendant 48 heures, suivis de 372 mg de sulfate d’isavuconazonium p.o. ou i.v. par 24 heures. Pour le voriconazole, la posologie était de 6 mg/kg toutes les 12 heures pendant 24 heures, puis de 4 mg/kg toutes les 12 heures par voie i.v. ou p.o.
Résultats
La majorité des patients (84 %) souffraient de pathologies hématologiques.
Les durées médianes de traitements ont été de 45 jours (5 jours i.v. et 60 jours p.o.) pour l’isavuconazole versus 47 jours (5 jours i.v. et 53 jours p.o.) pour le voriconazole. La mortalité à J42 après au moins une dose de traite- ment (ITT) était de 19 % (n = 48) pour l’isavuconazole et de 20 % (n = 52) pour le voriconazole, la différence de 1 % (IC90 : –7,8-5,7) permettant d’affi rmer la non-infériorité de l’isavuconazole. En ne considérant que les diagnostics d’infection probable (pb) et prouvée (pv) selon les critères EORTC/MSG (European Organization for Research and Treatment of Cancer/
Mycoses Study Group), les groupes ont été réduits à 143 (29 pv, 114 pb) dans le bras isavuconazole et à 129 (36 pv, 93 pb) dans le bras voriconazole en intention modifi ée de traitement. Dans cette sous-population (mITT), la mortalité à J42 était de 19,6 % (n = 28) dans le bras isavuconazole versus 23,3 % (n = 30) dans le bras voriconazole confi rmant la non-infériorité.
De même, en ne considérant que les patients atteints d’une aspergillose probable ou prouvée (myITT), la mortalité à J42 montre encore une non- infériorité de l’isavuconazole (18,7 % de mortalité) versus le voriconazole (22,2 %) [diapositive 1].
Des événements indésirables (diapositive 2) ont été observés chez presque tous les patients, que ce soit avec l’isavuconazole (99 %) ou le voriconazole (98 %). Le plus souvent, il s’agissait de troubles digestifs (68 % pour l’isavuconazole et 69 % pour le voriconazole). Toutefois, certains ont été plus souvent observés avec le voriconazole comme l’apparition de lésions cutanées (42 versus 33 % ; p = 0,03), de troubles visuels (27 versus 15 % ; p = 0,002) et hépatobiliaires (16 versus 9 % ; p = 0,016).
Cette étude démontre la non-infériorité de l’isavuconazole par rapport au voriconazole pour le traitement en première intention des aspergilloses invasives. Toutefois, il est à noter qu’il n’y a pas eu de dosages sériques de voriconazole, alors que différentes études ont mis en évidence une corrélation entre échec thérapeutique et taux sériques insuffi sants. Dans la population d’analyse constituée des patients ayant une aspergillose prouvée ou probable, le pourcentage de patients pour lesquels un geste chirurgical a été associé au traite- ment antifongique n’est pas précisé. Enfi n, dans son avis du 16 mars 2016, la Commission de la transparence de la Haute
Autorité de santé (3) fait remarquer que les résultats de cette étude doivent être interprétés avec précaution en raison, notamment, du nombre important d’arrêts prématurés de traitement (plus de la moitié des patients).
L’isavuconazole a l’avantage, par rapport au voriconazole, d’être actif sur les mucorales et de renforcer notre arsenal thérapeutique pour lequel nous ne disposons que de l’ampho- téricine B et du posaconazole. En dehors de sa bonne tolé- rance, un autre de ses avantages est que la forme i.v., soluble, ne nécessite pas l’adjonction, comme pour le voriconazole, d’un excipient néphrotoxique (cyclodextrine).
Commentaire
Isavuconazole versus voriconazole pour les infections invasives à Aspergillus et autres champignons fi lamenteux
André Paugam
Service de parasitologie-mycologie, hôpital Cochin, Paris
0026_LIF 26 15/02/2017 16:48:48
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La Lettre de l'Infectiologue • Tome XXXII - n° 1 - janvier-février 2017 | 27
Références bibliographiques 1. Natesan SK, Chandra- sekar PH. Isavuconazole for the treatment of invasive aspergillosis and mucormy- cosis: current evidence, safety, effi cacy, and clinical recom- mendations. Infect Drug Resist 2016;9:291-300.
2. Martens JA, Raad II, Marr KA et al. Isavuconazole versus voriconazole for primary treatment of invasive mould disease caused by Asper- gillus and other fi lamentous fungi (SECURE): a phase 3, randomized-controlled, non- inferiority trial. Lancet 2016;
387(10020):760-9.
3. http://www.has-sante.fr/
portail/upload/docs/evamed/
CT-14849_CRESEMBA_PIC_
INS_Avis2_CT14849.pdf
A. Paugam déclare avoir des liens d’intérêts avec MSD.
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