La Lettre du Gynécologue • N° 405 - novembre-décembre 2016 |
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1 2 3 4 Figure. Présentation clinique à l’âge pédiatrique (photographie et radiographie) d’un rachitisme hypophosphatémique.
GRIO
Coordonné par T. Thomas
(Saint-Étienne)
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Perspectives de prise en charge
des rachitismes hypophosphatémiques
A. Linglart
1, C. Chaussain
2, K. Briot
3(1 Département d’endocrinologie pédiatrique, AP-HP, hôpital Bicêtre Paris-Sud ; Centre de référence des maladies rares du métabolisme du calcium et du phosphore, et plateforme d’expertise Paris-Sud maladies rares, hôpital Bicêtre Paris-Sud, Le Kremlin-Bicêtre ;
2 Département d’odontologie, hôpital Bretonneau ; Centre de référence des maladies rares du métabolisme du calcium et du phosphore et EA 2496, laboratoire pathologies, imagerie et biothérapies orofaciales, école de dentisterie, université Paris-Descartes Sorbonne Paris Cité ; 3 Département de rhumatologie, hôpital Cochin, AP-HP ; Centre de référence des maladies rares du métabolisme du calcium et du phosphore, Paris)
L
e rachitisme est une maladie de l’os en croissance caractérisée par un défaut de minéralisation du cartilage de croissance et du tissu osseux résultant d’un défaut de différenciation et de maturation des chondro- cytes et d’une minéralisation insuffi sante du tissu ostéoïde. Les causes principales en sont le défaut de production de la vitamine D (rachi- tismes carentiels) ou le défaut d’action de la vitamine D (rachitismes pseudo-carentiels) ou encore l’hypo phosphatémie familiale (rachi- tismes vitamino- résistants ou hypo phospha- témiques) [1]. Ce sont ces hypophosphatémies héréditaires responsables de rachitisme dans l’enfance et de pathologies rhumatologiques sévères chez l’adulte que nous allons traiter ici.Le défaut primitif responsable de la majorité de la symptomatologie est la fuite rénale de phosphate alors que la fonction tubulaire est normale.
Dans la majorité des cas, les hypo phospha- témies sont consécutives à un excès de la signalisation du Fibroblast Growth Factor 23 (FGF23) : le FGF23 intact mesuré est élevé et n’est pas régulé. Ce sont des pathologies de la régulation de la sécrétion ou de l’action (résis- tance) du FGF23.
Le FGF23 est une hormone synthétisée par les ostéocytes, puis libérée dans la circulation.
Son organe cible est le tubule rénal proximal, où elle se lie à un récepteur de la famille des FGF-Rs. La spécificité de la liaison est assurée par la présence du corécepteur KLOTHO. La liaison du FGF23 à son récepteur en présence de KLOTHO a 2 conséquences :
➤l’inhibition de l’expression des cotranspor- teurs NaPi2a et NaPi2c ;
➤la répression de la 1-α-hydroxylase rénale, limitant ainsi la production de 1,25(OH) D (2).
Le diagnostic est fait devant le profil bio- chimique qui associe hypophosphatémie, phosphaturie inadaptée, calciurie indosable, calcémie à la limite inférieure de la normale, parathormone à la limite supérieure de la normale et phosphatases alcalines très élevées (marqueur de rachitisme actif). Le dosage du FGF23, non nécessaire au diagnostic, montre un taux élevé (3).
Dans 80 % des cas, les patients ont une muta- tion de PHEX, une endopeptidase codée par un gène localisé sur le chromosome X ( X-linked hypophosphatemia ; 1/20 000 naissances) [4].
Pendant l’enfance, la pathologie se manifeste par des déformations des genoux, plus souvent en varum qu’en valgum (figure), un retard statural (taille moyenne finale de 153 cm pour les filles et de 160 cm pour les garçons), avec des déformations osseuses, des douleurs osseuses, une hyperlaxité, une cranio sténose, un syndrome de Chiari, parfois une syringo- myélie et des anomalies dentaires sévères (nécroses et abcès spontanés, cellulites de la face). Chez l’adulte, les patients présentent des complications rhumatologiques osseuses et articulaires des déformations séquellaires de l’enfance : une arthrose très précoce des membres inférieurs, des entésopathies, des fissures des membres inférieurs, des douleurs
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musculo-squelettiques associées à une fatigue et à une altération de la qualité de vie (5).
Il s’y associe des anomalies endo criniennes : une hyper para thyroïdie et des complications métaboliques (obésité, syndrome métabolique), dont il est difficile de savoir si elles sont liées à la pathologie elle-même ou au défaut de mobilité. Les complications dentaires sont sous-estimées et touchent à la fois la dent et l’os parodontal. La fréquence et la sévé- rité des complications varient d’un patient à l’autre, mais aucune mutation particulière n’a été montrée comme prédictive du phénotype.
Ainsi, bien que le gène soit sur le chromo- some X, les femmes ne semblent pas moins sévèrement atteintes que les hommes.
Chez une minorité de patients (2 à 3 %), l’hypo- phospha témie avec perte de phosphate uri- naire est liée à une mutation du gène FGF23 sur le motif RXXR, qui confère une résistance au clivage de la protéine FGF23 et aboutit à la forme dominante du rachitisme (ADHR) [6].
Des mutations de DMP1, ENPP1 ou FAM20c peuvent également donner un phénotype de rachitisme hypophosphatémique avec FGF23 élevé. Enfin, certains patients ont des formes exceptionnelles d’ostéo malacie oncogénique liées à une sécrétion non contrôlée de FGF23, MEPE, sFRP4 ou autres phosphatonines hypo- phosphatémiantes par des tumeurs situées dans un tissu mésenchymateux (os, peau) [7].
Aujourd’hui, le traitement de l’enfant doit être instauré le plus tôt possible. Il associe
analogues de la vitamine D (alfacalcidol) et suppléments de phosphates (4 fois, puis 3 fois/ j). Il permet d’améliorer certains des signes cliniques (1, 3). La fréquence des prises, associée à la galénique et au goût, limite l’observance des patients, notamment au moment de la puberté. Parfois, il faut uti- liser des traitements adjuvants pour améliorer la prise en charge de ces patients : diurétiques thiazidiques, calcimimétiques, paricalcitol ou hormone de croissance (3). Les résultats de ce traitement peu évalué restent modestes avec un gain d’environ 1 DS de taille (5 cm).
La moitié des patients gardent une taille finale inférieure à – 2 DS, et la moitié doivent recourir à une intervention chirurgicale de redressement des membres inférieurs en fin de croissance (8).
Chez l’adulte, le traitement est indispensable à certaines périodes de la vie comme la grossesse et la ménopause, ou lors des chirurgies den- taires et orthopédiques. Il semble cependant de plus en plus évident que la poursuite du trai- tement soit bénéfique pour la santé osseuse, dentaire et musculaire (1).
La découverte du FGF23 a ouvert une nouvelle ère thérapeutique. Les anticorps anti-FGF23 ont déjà montré, chez l’animal comme chez l’adulte atteints, leur capacité à normaliser la phosphatémie et la calcitriolémie (9). L’impact de ces nouvelles thérapeutiques sur la correc- tion du rachitisme et sur les conséquences de la perte de phosphate chez l’enfant est par-
ticulièrement attendu. Les premiers résultats, dévoilés lors des congrès européens de 2016, semblent annoncer un bénéfice en termes de guérison du rachitisme (10).
Chez un petit nombre de patients, l’hypo- phospha témie est associée à une hyper calciurie et à un FGF23 adapté ( c’est-à-dire indosable).
Ces hypophosphatémies sont toujours liées à une atteinte du tubule rénal proximal isolée ou couplée à d’autres atteintes plus complexes, comme dans les syndromes de Fanconi. La plupart sont dues à une atteinte du rein par les dysglobulinémies ou les médicaments (ténofovir, aminosides, acide valproïque, topi- ramate), ou aux intoxications par les métaux lourds. Les hypophosphatémies génétiques isolées représentent parmi elles un très faible pourcentage des hypophospha témies chroniques. Elles sont causées par des muta- tions bialléliques dans le gène du transporteur NaPi2c. Ces patients présentent une hypophos- phatémie, un FGF23 effondré, une synthèse accrue de 1,25(OH) 2D, une hypercalciurie et une néphrocalcinose (11).
Le traitement de ces hypo phosphatémies est délicat. Il est souvent limité aux apports en phosphate tout en contrôlant la PTH.
Du fait de l’hypercalcitriolémie, il faut éviter tout apport de calcitriol et toute charge de 25(OH) D. Les taux sériques de 25(OH) D doivent être suivis avec attention pour éviter l’ostéo malacie. La calciurie est le point de sur-
veillance crucial. ■
1. Linglart A, Biosse-Duplan M, Briot K et al. Therapeutic management of hypophosphatemic rickets from infancy to adult hood. Endocr Connect 2014;3(1):R13-30.
2. Feng JQ, Clinkenbeard EL, Yuan B, White KE, Drezner MK. Osteocyte regulation of phos- phate homeostasis and bone mineralization underlies the pathophysiology of the heritable disorders of rickets and osteomalacia. Bone 2013;54(2):213-21.
3. Carpenter TO, Imel EA, Holm IA, Jan de Beur SM, Insogna KL. A clinician’s guide to X-linked hypophosphatemia. J Bone Miner Res 2011;26(7):1381-8.
4. A gene (PEX) with homologies to endopeptidases is mutated in patients with X-linked hypophosphatemic rickets. The HYP Consortium. Nat Genet 1995;11(2):130-6.
5. Che H, Roux C, Etcheto A, Rothenbuhler A et al. Impaired quality of life in adults with X-linked hypophosphatemia and skeletal symptoms. Eur J Endocrinol 2016;174(3):325-33.
6. ADHR Consortium. Autosomal dominant hypophosphataemic rickets is associated with mutations in FGF23. Nat Genet 2000;26(3):345-8.
7. Carpenter TO. Disorders of mineral metabolism in childhood. In : Rosen CJ et al. Primer on the metabolic bone diseases and disorders of mineral metabolism. 8th edition. ASBMR.
Oxford : Wiley Blackwell, 2013:651-6.
8. Gizard A, Rothenbuhlerb A, Pejin Z et al. Results of orthopaedic surgery in children with X-linked hypophosphatemic rickets (XLHR). ESPE 2016 : abstr. 86 RFC2.4.
9. Carpenter TO, Imel EA, Ruppe MD et al. Randomized trial of the anti-FGF23 antibody KRN23 in X-linked hypophosphatemia. J Clin Invest 2014;124:1587-97.
10. Carpenter T. FGF23, Klotho and PTH in the Regulation of Mineral Homeostasis. ESPE 2016 : abstr. 86 WG4.5.
11. Yu Y, Sanderson SR, Reyes M et al. Novel NaPi-IIc mutations causing HHRH and idio- pathic hypercalciuria in several unrelated families: long-term follow-up in one kindred.
Bone 2012;50(5):1100-6.
Références bibliographiques
A. Linglart et K. Briot déclarent avoir des liens d’intérêts avec Ultragenyx (instigatrices pour les essais cliniques utilisant les anti-FGF23).
C. Chaussain n’a pas précisé ses éventuels liens d’intérêts.
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