Résultats de la neurostimulation tibiale postérieure transcutanée pour

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ARTICLE ORIGINAL

Résultats de la neurostimulation tibiale postérieure transcutanée pour

hyperactivité vésicale chez les patients diabétiques

Outcomes of transcutaneous posterior tibial nerve stimulation for overactive bladder in diabetic patients

L. Mathieu

, B. Peyronnet

, N. Senal

,

S. Fontaine

, A. Manunta

, T. Honoré

, J. Hascoet

, M. Damphousse

, I. Bonan

, J. Kerdraon

aServicedemédecinephysiqueetrééducation,CHUdeRennes,35000Rennes,France

bUniversitéRennes1,35000Rennes,France

cServiced’urologie,CHUdeRennes,35000Rennes,France

dÉquipethématiqueINPHYCIC1414,InsermUMR991,CHUdeRennes,35000Rennes,France

eCentrederééducationdeKerpape,56270Ploemeur,France

Rec¸ule30mai2017 ;acceptéle17aoˆut2017 DisponiblesurInternetle28septembre2017

MOTSCLÉS Stimulation électrique;

Neurostimulationdu nerftibial

postérieur; Hyperactivité vésicale

Résumé

Objectif.—Letraitementparneurostimulationtibialepostérieuretranscutanée(NTPT)amon- trésonefficacitédansletraitementdel’hyperactivitévésicale(HAV),maissoneffetchezles patientsdiabétiquesestmalconnu.Le butdecetteétudeétaitdecomparerl’efficacitédu traitementparNTPTchezlespatientsdiabétiquesayantuneHAVetchezlespatientsayant uneHAVsansdiabète.

Méthodes.—UneétudeprospectivemonocentriqueincluaittouslespatientstraitésparNTPT pourtroublesvésico-sphinctériensentre2012et2016.Lecritèredejugementprincipalétait l’efficacité≥50%delasymptomatologieévaluéeaumoyend’uneéchellevisuelleanalogique (EVA)àdeuxmois.LetraitementinstauréconsistaitenuneséancedeNTPTquotidiennede

∗Auteurcorrespondant.Servicedemédecinephysiqueetrééducation,hôpitalPontchaillou,2,rueHenri-Le-Guilloux,35000Rennes, France.

Adressee-mail:lorene.mathieu@gmail.com(L.Mathieu).

https://doi.org/10.1016/j.purol.2017.08.006

1166-7087/©2017ElsevierMassonSAS.Tousdroitsr´eserv´es.

20min.Les critèresde jugementsecondaires étaient lesdonnéesducalendrier mictionnel, l’UrinarySymptomProfile(scored’hyperactivitévésicale),leretentissementsurlemoralet surlesactivitésdelaviequotidienneévaluésparEVA.

Résultats.—Soixante et onzepatients ontété inclus, dont10 étaient diabétiques.Le taux d’efficacité(EVA≥50 %)n’était passignificativement différentdans legroupe despatients diabétiques(70%vs. 44,1%danslegroupenondiabétique ;p=0,17),demême quel’EVA efficacitémoyenne(4/10vs.4/10;p=0,98).Lesous-scoreUSPHAVdiminuaitsignificativement danslesdeuxgroupes à2mois(−3pointsdans legroupe diabétique;−1,9pointsdansle groupenondiabétique;p=0,03etp<0,0001respectivement).Iln’yavaitpasdedifférence significativeentrelesgroupes,hormisletauxdepatientsayantarrêtéletraitementà6mois, supérieurchezlespatientsdiabétiques(100%vs.63,5%;p=0,04).

Conclusion.—LesrésultatsfonctionnelsdelaNTPTsemblentsimilairesdansletraitementde l’HAVchezlespatientsdiabétiquesetchezlespatientsnondiabétiques.

Niveaudepreuve.— 4.

©2017ElsevierMassonSAS.Tousdroitsr´eserv´es.

KEYWORDS Electrical stimulation;

Tibialposteriornerve stimulation;

Overactivebladder

Summary

Objective.—Treatmentwithtranscutaneousposteriortibialneurostimulation(NTPT)hasbeen showntobeeffectiveinthetreatmentofoveractivebladder(OAB),butitsoutcomesindiabetic patientshaveneverbeenassessed.TheaimofthisstudywastocomparetheefficacyofNTPT indiabeticOABpatientsandinOABpatientswithoutdiabetes.

Methods.—Asingle-centerprospectivestudyincludedallpatientstreatedwithNTPTforlower urinarytractstoragesymptomsbetween2012and2016.Theprimaryendpointwassymptoms improvement≥50%assessedusingaVisualAnalogScale(VAS)twomonthsafterstartingNTPT.

Treatmentconsistedinadaily20-minuteNTPTsingle-session.Thesecondaryendpointswere lowerurinary tractsymptoms reportedby bladderdiary, theUrinary Symptom Profile, the impactonmoodandondailyactivities.

Results.—Seventy-onepatientswereincluded,10ofwhomwerediabetic.Theefficacyrate (EVA>50%)wasnotsignificantlydifferentinthediabeticgroup(70%vs.44.1%,P=0.17),like themeanEVAefficacywassimilarinbothgroups(4/10vs.4/10,P=0.98).OABUSPsub-score diminished significantlyin bothgroups at2 months (−3points inthediabetic group; −1.9 pointsinthenon-diabeticgroup;P=0.03andP<0.0001,respectively).Therewasnosignificant differencebetweenthegroups,exceptfortherateofpatientswhostoppedtreatmentat6 months,higherindiabeticpatients(100%vs.63.5%,P=0.04).

Conclusion.—ThefunctionaloutcomesofNTPTappeartobesimilarinthetreatmentofOAB indiabeticpatientsandinnon-diabeticpatients.

Levelofevidence.— 4.

©2017ElsevierMassonSAS.Allrightsreserved.

Introduction

Le traitement par neurostimulation tibiale postérieure transcutanée(NTPT)estrégulièrementutilisécommetrai- tementdedeuxièmelignedel’hyperactivitévésicale(HAV) en alternative aux anticholinergiques, après échec des mesureshygiéno-diététiquesetrééducationpérinéale,bien quelesrecommandationsactuellesleplacentvolontiersen troisième ligne après échec des traitements médicamen- teux[1].Ilamontrésonefficacitédansle traitementdes neurovessies [2], mais également dans les hyperactivités vésicales idiopathiques [3]. Un des intérêts de ce traite- ment pourrait être un profil de tolérance favorable, peu d’effets secondaires ayant été rapportés jusqu’à présent

[3].Entermesd’efficacité,iln’apasétédémontrédesupé- rioritédutraitementparanticholinergiquesparrapportàla neurostimulationtibialepostérieure[3—6].Peud’éléments nouspermettentalorsd’orienternotrechoixthérapeutique, etenparticulierleprofildepatientsusceptiblederépondre auNTPT.

Lediabèteest unepathologiefréquentedontlapréva- lencenecessed’augmenterdanslespaysoccidentaux[7].

L’impactdudiabètesurlebasappareilurinaire,viadivers mécanismesphysiopathologiques(stressoxydatif,microan- giopathie, neuropathie végétative), peut entraîner des troublesvésico-sphinctériensdont laprésentationclinique estvolontierscelled’uneHAV[8],notammentàlaphaseini- tiale,bienqueletableauurodynamiquesous-jacentpuisse

associerhyperactivitédétrusorienneethypoactivitédétru- sorienneselonlestadedelamaladie[9].

La physiopathologiede l’HAV étant différentechez les patientsdiabétiques,onpourraitémettrel’hypothèseque la réponse au traitement nesoit pasla même dans cette populationquedansunepopulationd’HAVditeidiopathique.

Celapourraitêtred’autantplusvraidanslecasdelaNTPT quecertainsdeces patientssontporteursd’une neuropa- thievégétativesensitivomotricedontl’impactsurl’effetde l’électrostimulationestmalconnu.Àcejouraucuneétude n’aévaluélesrésultatsdelaNTPTchezlespatientsdiabé- tiquessouffrantd’HAV.

L’objectifdecetteétudeétaitderapporterlesrésultats delaNTPTchezlespatientsdiabétiquesayantunehyper- activitévésicale(HAV)etdelescomparerauxrésultatsde laNTPTchezlespatientsayantuneHAVsansdiabète.

Matériels et méthodes Méthodologie générale

Uneétudeprospectivemonocentriqueaétémenéeincluant tous les patients traités par NTPT pour troubles vésico- sphinctériens entre 2012 et 2016. La NTPT était utilisée soit en première intention (chez des patients n’ayant pas rec¸u d’anticholinergiques) chez des patients ayant une charge anticholinergique importante [10] ou des fac- teurs de risque de complications des anticholinergiques (troubles cognitifs, constipation...), soit en deuxième intention chez des patients résistants aux anticholiner- giques ou ayant eu des effets indésirables après prise d’anticholinergiques.Lecritèredejugementprincipalétait l’efficacité définiepar une améliorationsubjective≥50 % de la symptomatologie évaluée au moyen d’une échelle visuelle analogique (EVA) allant de 0 (aucune améliora- tion) à 10 (disparition complète de la symptomatologie).

Lespatientsperdus devue avantlapremièreévaluationà deux moisetles patients pour lesquels la donnéedu cri- tère dejugement principaln’était pas disponible ont été exclus.

Évaluation pré-thérapeutique

L’évaluationinitialecomprenaituncalendriermictionnelsur 48 heures, unquestionnaire Urinary Symptom Profile [10]

uneévaluationdel’efficacitéparl’EVA(voirci-dessus),une évaluation de l’impact sur la qualité de vie par une EVA allantde 0à 10, uneévaluation del’impact sur le moral paruneEVAallantde0à10etunquestionnaireQualiveen [11]chezlespatientsneurologiques.Unbilanurodynamique étaitégalementréalisésystématiquementavantledébutdu traitement.

Protocole de neurostimulation tibiale postérieure

L’apprentissagedelamiseenplacedel’appareilavaitlieu lorsd’uneconsultationavecuneinfirmièrespécialiséed’une duréed’uneheure.Laconsultationinitialecomprenaitun tempsd’interrogatoireetderecueildesquestionnaires,et untempsd’éducationthérapeutique(explicationsdufonc-

tionnement de l’appareil, et première utilisation par le patientlui-même).

LematérielutiliséétaitunURO-stim Schwamedico2^®, réglé et verrouillé à une fréquence de 10Hz, avec une largeur d’impulsion de 150␮s. L’intensité était réglée en dessousduseuild’inconfortdupatient.Leboîtierétaitrelié àdeuxélectrodesde50mmdediamètre,placéesrespecti- vementau-dessusetendessousdelamalléolemédiale.Les patientsayantdestroublesdelasensibilitéplac¸aientleurs électrodesau niveaulombaire. Lastimulationétaiteffec- tuéepouruneduréede20minutes,àraisond’unefoispar jour.

Lespatientsétaientrevusenconsultationsystématique avecl’infirmièreàdeuxmois,munisdesmêmes question- nairesqueceuxnécessaireslorsdel’évaluationinitiale.

Ilétaitrecueillidesinformationssupplémentairestelles que:latolérance autraitement,lafacilité deréalisation delatechnique,leplacementdesélectrodes,l’observance (touscescritèresétantqualifiésdefac¸onsubjectivecomme

« bons » ou « mauvais »). La vérification d’un mou- chardsurl’appareilpermettaitd’obteniruneévaluationde l’observanceplusobjective.

Le patient estimait l’efficacité du traitement par une

«EVAefficacité»,allantde0à10,0étantl’absencetotale d’efficacitéressentieparle patient,et10 unedisparition dessymptômesurinaires.

Enfin,lepatientétaitconvoquéenconsultationdesuivi aveclemédecinprescripteur3à5moisaprèsledébutde lamiseenplacedutraitement,pourévaluerl’intérêtdela poursuiteounondutraitement.

Une permanence téléphonique était assurée par l’infirmière spécialisée à heures ouvrables pour toute questionoutoutproblèmerelatifàl’Urostim^®.

Évaluation de l’effet du traitement

L’effet du traitement était évalué à deux mois par un calendriermictionnelsur 48heures,unquestionnaireUri- narySymptomProfile (USP),uneévaluationdel’efficacité parEVA(voirci-dessus),uneévaluationdel’impact surla qualité de viepar une EVA allantde 0 à 10, une évalua- tion de l’impact sur le moral par une EVA allant de 0 à 10etunquestionnaireQualiveenchezlespatientsneurolo- giques.Iln’yavaitpasdebilanurodynamiquedecontrôleen routine.

Analyses statistiques

Les analyses statistiques ont été faites à l’aide du logi- cielJMP v.10.0^® (SAS Institute Inc, Cary, NC, États-Unis).

Lesvariablesquantitativescontinuesétaientexpriméessous formedemoyenneetécart-type, etlesvariablesqualita- tivessous formedenombreetpourcentage.Lesvariables quantitativesétaientcomparéesà l’aidedutest exactde FisheroudutestdeChi²etlesvariablesquantitativesconti- nuesàl’aidedutestdeMann—Whitney.LetestdeMcNemar étaitutilisépourcomparerlesvariablescontinuesappariées au cours du temps.Le seuil designificativité était fixé à p<0,05.

Résultats

Caractéristiques des patients

Parmiles96patientstraitéssurlapérioded’étude,25ont été exclus (perdus de vue ou absence de donnée pour le critère de jugement principal) soit 71 patients inclus dans l’analyse finale. L’indication de la neuromodulation étaitunehyperactivitévésicaledans 100%descas.Parmi les 71 patients inclus, 10 patients étaient diabétiques.

Les caractéristiques des patients sont résumées dans le Tableau 1. Les caractéristiques des patients diabétiques étaient similaires à celles des patients non diabétiques notammenten termesd’âge(64,4 vs. 68,6ans ;p=0,69) etdetauxd’hyperactivitédétrusorienneaubilanurodyna- mique (80% vs. 67,2 % ; p=0,71).En revancheil yavait uneproportionsignificativementplusimportanted’homme danslegroupe despatients diabétiques(70%vs.32,8%; p=0,04).Lamajoritédespatientsavaientrec¸uunanticholi- nergique(ouplusieurs)enpremièreintentionavantd’avoir uneNTPT(90%despatientsdiabétiquesvs.75%despatients nondiabétiques;p=0,67).

Résultats fonctionnels sur l’ensemble de la cohorte

La majorité des paramètres fonctionnels s’amélioraient significativementdanslesdeuxgroupesaprèsdeuxmoisde NTPT(Fig.1)bienquecertainesdifférencesn’atteignaient pas la significativité dans le sous-groupe de patients dia- bétiques en raison du manque de puissance statistique inhérent au faible effectif dans ce groupe (Tableau 2). Il n’y avait pas de différence statistiquement significative entrelesdeuxgroupesentermesdevariationà2moisdu nombred‘épisodesd’incontinence(−25,9% vs.−17,1 %; p=0,90),dunombred’épisodesd’urgenturie (−16,7%vs.

−17,9 % ; p=0,50) de l’impact de l’HAV sur la qualité devie (−9,5 % vs. −23,1 % ; p=0,40) oude l’impact de l’HAVsur le moral(−3 %vs. −25,3 %; p=0,32).Le sous- score USP HAV diminuait significativement dans les deux groupes à 2 mois (−3 points dans le groupe diabétique;

−1,9 points dans le groupe non diabétique ; p=0,03 et p<0,0001 respectivement ; Fig. 1a). Le taux d’efficacité comme définie précédemment (EVA≥50 %) n’était pas significativementdifférentdanslegroupedespatientsdia- bétiques(70 %vs.44,1% dansle groupenon diabétique; p=0,17)demêmeque l’EVAefficacitémoyenne (4/10vs.

4/10 ;p=0,98). Le taux de patientsayant arrêtéle trai- tement à 6 mois pour manque d’efficacité ou difficultés à réaliser le traitement était toutefois significativement supérieurchezlespatientsdiabétiques(100%vs.63,5%; p=0,04).

Discussion

La NTPT a montré son efficacité dans le syndrome d’hyperactivitévésicale,etestrégulièrementutilisécomme traitement de deuxième ligne en alternative aux anti- cholinergiques. Les études menées sur ce traitement ont montréuneefficacitédansl’HAVidiopathique[3],maisaussi dansl’HAVdespatientsneurologiques[2].Certainesétudes

ont étudié spécifiquement l’efficacité de la NTPT dans certaines pathologies neurologiques (sclérose en plaques [11], maladie de Parkinson [12]...). Aucune étude ne s’est intéressée à l’effet de ce traitement sur les ves- siesdepatientsdiabétiques,maladiepourtantpourvoyeuse d’atteintesneurologiquespériphériqueetvégétative [13].

Dans cette étude, nous avons montré que le traitement par NTPT instauré chez les 71 patients inclus améliorait significativement la majorité des paramètres fonction- nels à deux mois de traitement. Il n’a pas été montré d’infériorité du traitement chez les patients diabétiques, puisqu’aucune différence entre les groupes n’atteignait le seuil de significativité statistique. Cependant, nous avons remarqué que cette catégorie de patients arrê- tait plus volontiers le traitement avant 6 mois, de fac¸on significative.

D’autresétudesontrapportél’efficacitédelaNTPTchez despatientsayantunehyperactivitévésicale,toutespatho- logiesconfondues.Ammietal.[14]évaluaientl’efficacité de la NTPT chez 43 patients, et retrouvaient également une amélioration significativedes scores USP (passagede 14±3,3 à6,9±3,2 [p<0,001])ainsique dela mesuredu handicap urinaire, après un mois de traitement. Manrí- quezetal.[3]comparaient,chez70 patients,l’efficacité de la NTPT et d’un traitement par oxybutinine. Il était retrouvédanschaquegroupeuneaméliorationsignificative descritèresducalendriermictionnelaprès3moisdetrai- tement(fréquencemictionnelle/24h:24vs.18p=0,0035, urgenturies/24h:14vs.5p<0,001,incontinencesururgen- turie/24h: 5vs. 0p=0,001). Malgrétous ces travaux, la physiopathologie de la NTPT reste méconnue [15], et il semblerait que de nombreuxmécanismes entrent enjeu, notammentl’actionsurlesfibresafférentesA␦etlesfibres C, dontle fonctionnementerronépourraitconduire à des défautsdecontractionvésicalepardéfautd’intégrationdu besoin[15].Lestroublesdelasensibilité paratteintedes fibres afférentes étant particulièrementprésents chezles patients diabétiques,la NTPTpourraitêtreun traitement d’intérêtdel’hyperactivitévésicaledanscettepopulation.

Delamêmefac¸on, unemodulationdel’équilibredessys- tèmes sympathique et parasympathique au niveau sacré pourraitêtreunmécanismed’actionsupplémentairedela NTPT. Le diabète étant une pathologieaux complications végétativesfréquentes,laNTPTpourraitagirsurlavessie diabétiqueparcebiais.

D’autres thérapies ont montré leur efficacité dans le traitement de l’hyperactivité vésicale chez les patients diabétiques, notamment la neuromodulation des racines sacréesavecunenoninférioritédecetraitementchezles patients diabétiques par rapport aux patients non diabé- tiques[16].Aucontraireaprèschirurgiededésobstruction prostatique,lediabèteétaitassociéàuneaugmentationdes plaintesurinairesaprèslegeste(aggravationd’incontinence urinaireaprèschirurgied’énucléationaulaserdelaprostate [17],persistanceplus importantedessymptômesurinaires aprèsrésectiontrans-urétraledeprostate [18]).Celasug- gère que le patient diabétique répond différemment aux traitements des symptômes du bas appareil urinaire, et l’étudespécifiquedeleurefficacitédans cettepopulation sembledoncimportante.

Un autre résultat important de la présente étude est que les patients diabétiques arrêtaient plus volontiers le

Tableau1 Caractéristiquesdespatients.

Patientdiabétique n=10

Patientnondiabétique n=61

Valeurdep

Âgemoyen(années) 64,4(±2,2) 68,6(±5,3) 0,69

Sexe

Masculin 7(70%) 20(32,8%) 0,04^a

Féminin 3(30%) 41(67,2%)

Syndromeanxiodépressif 0(0%) 7(11,7%) NA

Échecanticholinergiques 9(90%) 42(75%) 0,67

Hyperactivitédétrusorienne 8(80%) 39(67,2%) 0,71

Échecrééducationpérinéale 2(20%) 13(23,2%) 0,95

Réglagedel’urostim

P1 1(10%) 13(26,5%) 0,92

U1 9(90%) 31(63,3%)

U3 0(0%) 5(10%)

NA:nonapplicable.

a Résultatsstatistiquementsignificatifs.

Figure1. Résultatsfonctionnelsà2mois.a:évolutiondel’USPHAVaprèstraitement.USP:UrinarySymptomProfile;HAV:hyperactivité vésicale;b:évolutiondunombred’épisodesd’urgenturieparjouraprèstraitement;c:évolutiondunombredemictionsdiurnesaprès traitement.

traitement que les patients non diabétiques, de fac¸on significative, par manque d’efficacité ou par difficulté à réaliserletraitementalorsmêmequel’efficacitésemblait similaire voire supérieure chez ces patients par rapport auxnondiabétiques.Plusieurs phénomènespeuventexpli- querces abandonsprécoces :laprobablepolymédication, associée à une longue fréquentation du milieu médical (les symptômes urinaires survenant plus volontiers chez des patients au diabète avancé [8]), pourrait entraîner

unecertaine lassitudedans cette population,et diminuer l’observance.On pourrait égalementémettre l’hypothèse d’unedifférenced’objectifthérapeutique,avecuneattente d’amélioration plus importante chez ces patients souf- frantdepathologiechronique.D’autrepart,lediabèteest une pathologie fréquemment associée à d’autres comor- bidités, avec une autonomie pouvant être plus altérée, rendant difficile la mise en place du dispositif de fac¸on pérenne.

Tableau2 Résultatsfonctionnels.

Patientdiabétique n=10

Patientnondiabétique n=61

Valeurdep^b

Nombredemictionsdiurnes

Avanttraitement 9,5 8,7 0,27

À2mois 7,2^a 7,9

Variation(%) +24,2% −5,5%

Nombresdemictionsnocturnes

Avanttraitement 2,5 2,1 0,38

À2mois 2,3 1,7

Variation(%) −12% −19%

Capacitévésicalefonctionnelle(mL)

Avanttraitement 367,1 300,5 0,40

À2mois 332,9 327,4

Variation(%) −20,7% +9%

Nombresurgenturies/24h

Avanttraitement 7,2 7,8 0,50

À2mois 6 6,4^a

Variation(%) −16,7% −17,9%

Nombresépisodesfuites/24h

Avanttraitement 2,7 4,1 0,90

À2mois 2 3,4

Variation(%) −25,9% −17,1%

USPHAV(/21)

Avanttraitement 11,9 11,6 0,77

À2mois 8,9^a 9,7^a

Variation(%) −25,2% −16,4%

USPdysurie(/9)

Avanttraitement 1,7 1,3 0,36

À2mois 2,1 1

Variation(%) +23% −23%

EVAimpactqualitédevie(/10)

Avanttraitement 6,3 7,8 0,40

À2mois 5,7 6^a

Variation(%) −9,5% −23,1%

EVAimpactmoral(/10)

Avanttraitement 6,7 7,1 0,32

À2mois 6,5 5,3^a

Variation(%) −3% −25,3%

USP:UrinarySymptomProfile;HAV:hyperactivitévésicale;EVA:échellevisuelleanalogique.Enitalique:lesvariations.

aVariationsignificativeà2mois(p<0,05).

b Pourlacomparaisondupourcentagedevariationentrelesdeuxgroupes.

Notreétudea plusieurs limitesqu’ilconvientde souli- gner.Enpremierlieu,le manquedepuissancestatistique, inhérentàl’effectifrelativementlimité,pourraitexpliquer l’absencedesignificativitédecertainesdifférencesobser- véesentrelesdeuxgroupesetnepermettaitpasderéaliser desanalyses ensous-groupesoudesanalyses multivariées quiauraientaugmentélavaleurscientifiquedecetravail.

Parailleurs, certainscritères d’intérêt n’ontpas étééva- luésdefac¸onsystématique(évaluationurodynamiqueaprès traitement,présence ounon d’une neuropathiesensitivo- motricechez les patients diabétiques...). Enfin l’absence degroupetémointraitéparplacebonepermetpas,stricto

sensu,d’affirmerl’efficacitédelaNTPTdansletraitement del’HAVdespatientsdiabétiques.

Conclusion

Les résultats fonctionnels de la NTPT semblent similaires dans le traitement del’HAV chezlespatients diabétiques quechezlespatientsnondiabétiques.Enrevancheledegré desatisfactionsembleinférieur chezlesdiabétiquesavec un taux de poursuite du traitement à 6 mois plus faible.

Comptetenudel’effectifrelativementlimitédecettesérie cesrésultats doiventtoutefoisêtreconfirméspard’autres

études, idéalement prospectives randomisées et incluant plusdepatients.

Déclaration de liens d’intérêts

Lesauteursdéclarentnepasavoirdeliensd’intérêts.

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