Prévalence de la sclérose tubéreuse de Bourneville chez des patients pris en charge pour un angiomyolipome rénal

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ARTICLE DE REVUE

Prévalence de la sclérose tubéreuse de Bourneville chez des patients pris en charge pour un angiomyolipome rénal

Prevalence of the tuberous sclerosis complex at patients taken care for a renal angiomyolipoma

P. Maulaz

, M.C. Malinge

, D. Farges

, O. Ingster

, A.R. Azzouzi

, P. Bigot

aServiced’urologie,CHUAngers,4,rueLarrey,49100,Angers,France

bDépartementdegénétique,CHUAngers,4,rueLarrey,49100,Angers,France

Rec¸ule5octobre2017 ;acceptéle12mai2020 DisponiblesurInternetle24juillet2020

MOTSCLÉS Angiomyolipome; Sclérosetubéreuse deBourneville; Dépistagegénétique; Tumeurrénale

Résumé

Introduction.—Lasclérosetubéreusede Bourneville(STB)estunephacomatosehéréditaire autosomiquedominanteassociéeàdes angiomyolipomes(AML) du rein.L’objectif decette étudeétaitd’identifierlaprévalencedelaSTBchezlespatientsprisenchargeenurologie pourunAML.

Matérieletméthodes.—Nousavonsinclusdefac¸onrétrospectivelespatientsprisencharge pourunAML demars 2009àjuin 2016. Chaquepatient était revuen consultationavec un examencliniqueexhaustifetuneimagerie.Descritèrescliniquesspécifiquesétaientutilisés pourorienterlespatientsverslaconsultationdegénétique.Lespatientsprésentantunrisque deSTBélevéavaientunerecherchedemutationsdesgènesTSC1etTSC2.

Résultats.—Nousavonsinclus28patientsavecdiagnosticd’AMLdont3(11%)étaientatteints d’uneSTB, l’âgemédian despatients était de 62ans (36—82ans).À l’examen, l’anomalie cliniqueretrouvéelaplusfréquenteétaituneatteintecutanée(angiofibromesdelaface)chez 7(25%)patients.Parmiles8(29%)patientsprésentantdescritèrescliniquesévocateurs,une mutationdesgènesTSC1etTSC2aétéidentifiéechez3(11%)patientsdontlediagnosticde STBétaitantérieuràlapriseenchargedel’AML.

∗Auteurcorrespondant.

Adresses e-mail: pmz84@hotmail.fr (P. Maulaz),McMalinge@chu-angers.fr(M.C. Malinge),Denis.Farges@chu-angers.fr (D.Farges), OlIngster@chu-angers.fr(O.Ingster),ARAzzouzi@chu-angers.fr(A.R.Azzouzi),PiBigot@chu-angers.fr(P.Bigot).

https://doi.org/10.1016/j.purol.2020.05.011

1166-7087/©2020ElsevierMassonSAS.Tousdroitsr´eserv´es.

PrévalencedelasclérosetubéreusedeBourneville 501 Conclusion.—Danscetteétude,8(29%)patientsprésentaientdescritèrescliniquesévocateurs deSTB,préférentiellementdermatologiques.Lediagnosticaétéconfirméformellementpar dépistagedesmutationsTSC1etTSC2chez3(11%)patients,néanmoinslaprévalencedeSTB estvraisemblablementsous-estiméeparlemosaïcismegénétiquedecettepathologie.

©2020ElsevierMassonSAS.Tousdroitsr´eserv´es.

KEYWORDS Angiomyolipomas;

TuberousSclerosis Complex;

Genetic;

Screening;

Renaltumor.

Summary

Introduction.—Bourneville’stuberoussclerosisorTuberousSclerosisComplex(TSC)isanauto- somaldominanthereditaryphakomatosisassociatedwithangiomyolipomas(AML)ofthekidney.

TheaimofthisstudywastoidentifytheprevalenceofTSCinpatientsdiagnosedandcaredfor AMLinourdepartmentofurology.

Materialsandmethods.—Allthepatients withAMLwereincludedbetweenMarch2009and June2016inaFrenchuniversityhospital.Eachpatient wasreviewedinconsultationwitha clinicalexaminationandimaging.Specificclinicalcriteriawereusedtoreferpatientstogenetic analysis.PatientswithahighTSCprobabilityhadageneticanalysistosearchTSC1andTSC2 genesmutations.

Results.—Inall,28patientswereincludedand3(11%)werediagnosedTSC.Themedianage ofthepatients was 62years (36—82years). Themostfrequent clinicalcriteria werefacial angiofibromasin7patients(25%).Amongthe8patients(29%)withevocativeclinicalcriteria, amutationoftheTSC1andTSC2geneswasidentifiedin3patients(11%)withadiagnosisof TSCmadebeforetheAMLdiagnosis.

Conclusion.—Inthisstudy,8patients(29%)presentedclinicalcriteriasuggestiveofTSC,pre- ferentially dermatological. The diagnosis was confirmedby screening TSC1andTSC2 genes mutationsin3patients(11%),neverthelessprevalenceofTSCismostprobablyunderestimated bythegeneticmosaïcismeofthispathology.

©2020ElsevierMassonSAS.Allrightsreserved.

Introduction

L’angiomyolipome(AML)rénalestunetumeurbénignerare dont la prévalence dans la population est de 0,44 % [1].

Surleplanhistologique,l’AMLrénalprésentetroiscompo- santes,unevasculairedystrophique,unemusculairelisseet uneadipeusecaractéristique[2—4].Leplussouventils’agit detumeursdepetitvolumeetasymptomatiques. LesAML symptomatiques dediamètre supérieurà4cmetceux de moinsde4cmmaisentraînantdessymptômesdoiventêtre traitésparembolisationsélectiveounéphrectomiepartielle [3—5]. Les complications d’un AML rénal sont principale- mentdesdouleurslombaires(41%),unehématurie(11%)et unsaignementretro-péritonéalparrupturetumorale[4—7].

L’aspectenimageriedel’AMLestsingulier,aveclaprésence de zones d’hypodensité adipeuses au scanner, se rehaus- sant de manière homogène aprèsinjection de produit de contraste[8—10]. Dansla majoritédes cas, ilsurvient en dehorsdetoutcontextegénétique,defac¸onisoléeetavec unenetteprédominanceféminine[7,11].

L’AMLsurvientchez40à80%despatientsatteintsd’une sclérose tubéreuse de Bourneville (STB) [12—15]. La STB estunemaladiegénétiquerare(1/6000naissances),auto- somique dominante et responsable de tumeurs bénignes (hamartomes)dans diverstissusdont lesAML dansle rein [7,11].Sondiagnosticpeut êtreconfirméparlarecherche

demutations surles gènesTSC1 et TSC2 quicodent pour l’hamartineetlatuberine.Lesorganespréférentiellement atteints sont les reins, la peau chez l’adulte, et le cer- veau chezl’enfant. LesAML rénaux touchent la majorité des patients porteursd’une STB. Ils sont nombreux, bila- térauxetvolumineux,surtoutencasdemutationdugène TSC2[15].Deskystesrénauxsont présentschez14à45% des adultesatteints de STB.Ils sont bilatéraux dans 22 à 60%descas[16].L’associationentreSTBettumeursrénales malignesrestediscutée,avecuntaux de cancerde 0,5à 4,2%[12,13].Lapénétranceetl’expressivitésontvariables, cequiexpliquel’extrêmevariabilitédestableauxcliniques.

Lamajoritédespatients (96%)porteursd’uneSTBont uneatteintecutanée[16,17].Lesmaculeshypopigmentées sont engénéral les manifestations lesplus précoces, sui- viesdesangiofibromesfaciaux,desfibromesunguéaux,des plaquesfibreuseslombaires(plaques«peaudechagrin»), etdeslésionscutanéesenconfetti.Ilexisteégalementdes lésionsdel’emaildentaire[18,19].

Les autres lésions chez l’adulte atteint de STB sont entre autres neurologiques (dominés essentiellement par des crises convulsives), ophtalmologiques, cardiaques et pulmonaires[20—24].

LediagnosticdeSTBestévoquécliniquementselondes critèresspécifiques (Fig.1) etconfirméparun testgéné- tique(mutationdesgènesTSC1et2).LaSTBestunemaladie

Figure1. CritèrescliniquesdeSTB.

grave,sontauxdemortalitéestde14%[16,17],lepronostic decettepathologieestdominéparl’atteintecérébraleet rénale[6,12,25].Sontraitementestcomplexeetdoitêtre entreprisdansuncontextederéseaupluridisciplinairespé- cialisé.Récemment l’utilisationd’un inhibiteurdemTora rec¸ul’AMMpourcertainesindicationsdeSTBavecatteinte rénaleetceladufait d’unediminutionduvolumedeplus de50%desAMLsuiteàl’introductiondutraitement[26].

L’incidence de la STBchez les patients atteints d’AML estvariabledanslalittérature avecdesincidences repor- téesallantde10à17%[7].LaSTBestunemaladiegraveet biensouventméconnueresponsabled’unemorbiditéimpor- tantenotammentrénale[16,17].Lapriseencharged’AML enurologieestcouranteetnécessitedenepasméconnaître uneSTBsous-jacentequichangeraitainsilapriseencharge etlepronostic.L’objectifdecetteétudeétaitd’utiliserune sériecontemporainedepatientstraitésenurologiepourun AMLafind’identifierletauxdeSTBdanscettepopulation.

Matériel et méthodes

Nous avons réalisé une étude épidémiologique, descrip- tive, rétrospective, monocentrique, observationnelle. Les patients inclus étaient des patients adultes traités pour un AML dans un service hospitalo-universitaire entre mars 2009 et juin 2016. Le diagnostic d’AML rénal était

radiologique (TDMabdominal) ou histologique (biopsieou pièceopératoire).

Danslecadredeleursuiviurologiqueclassique,chaque patientayant présentéundiagnosticd’AMLrénalpendant cettepériodeaétévuenconsultationentrejuin2016etjuin 2017 pour unexamen exhaustif comprenantun interroga- toirecomplet,uneréévaluationdesantécédentspersonnels etfamiliauxetdel’histoireclinique.Unexamenphysique completétaitréaliséavecétudesdestégumentsetphanères del’ensembledelasurface corporelle.Nousrecherchions les lésions dermatologiques les plus fréquentes dans la STB : des angiofibromes, des macules hypo pigmentées, des taches cutanées en confettis, des plaques frontales, des fibromesbuccaux et péri-unguéaux (tumeurs de Koe- nen). Un examen clinique palpatoire des cicatrices, de l’abdomen,desfosseslombaires,cardiopulmonaireetneu- rologique étaitconduit. Despathologies ophtalmologiques etau mieux unrésultat defond d’œilétaientrecherchés danslesantécédentsdespatients.

UneTDMabdominaleétaitproposéeaux patientsiden- tifiés à risque élevé de STB selon des critères cliniques spécifiques dans l’objectifde rechercher larécidive d’un AML.

Les critères d’évaluation clinique pour orienter les patientsversundépistagegénétiqueétaientbaséssurdes critèresédictésparlaconférencedeconsensusde2012et reportésdanslaFig.1[14,16,27].Laclassificationcomprend

PrévalencedelasclérosetubéreusedeBourneville 503

Tableau1 Caractéristiquesdespatientsetdestumeurs.

Cohorte,n(%) STB+,n(%)

Âgemédian 62(36—82) 51(39—66)

Âgemédianaudiagnostic 55(32—80) 45(36—60)

Sexeféminin 25(89%) 2(66%)

TailleMoyennedesAML(cm) 4,6(1—12) 6,25(2,5—10)

Circonstancesdediagnostic

Douleurslombaires 9(32%) 2(66%)

Hématurie 5(18%) 2(66%)

Choc 3(11%) 0(0%)

Fortuit 15(47%) 1(33%)

SignescliniquesévocateursdeSTB

Angiofibromes 7(25%) 2(66%)

Tacheshypomélaniques 2(7%) 1(33%)

Plaque«peaudechagrin» 2(7%) 1(33%)

Fibromepériunguéal 2(7%) 2(66%)

Fibromeoral 4(14%) 2(66%)

Lésionsemaildentaire 3(11%) 2(66%)

Épilepsie 3(11%) 1(33%)

Kystesrénaux 8(29%) 3(100%)

descritères cliniquesmajeursetmineurs(Fig.1).Lapré- sencededeuxcritèresmajeursouuncritèremajeuretdeux critères mineurssont en faveur d’un diagnostic très pro- bable deSTB. Uncritère majeur etuncritère secondaire sont enfaveurd’un diagnostic probable.Enfin, encas de présenced’un critèremajeuroud’aumoinsdeuxcritères secondaires,lediagnosticdeSTBestpeuprobable.

Une consultation de conseilgénétique et la recherche d’une mutationdans lesgènes TSC1 etTSC2 était propo- séeàchaquepatientprésentantunrisquecliniqueprobable outrèsprobable deSTB.Lespatientspouvaientrefuserle dépistagegénétique.

Résultats

Caractéristiques de la population et prise en charge des angiomyolipomes

Nousavonsinclus28patientsprisenchargepour unAML.

L’âgemédiandes patients étaitde62 ans(extrêmes36 à 82ans).Lacohorteétaitreprésentéemajoritairementpar desfemmes(89%).LataillemoyennedesAMLaumomentdu diagnosticétaitde4,6cm(extrêmes1à12cm).Lediagnos- ticd’AMLétaitfaitfortuitementsuruneimageriechez15 (47%)patients,etdansuncontextededouleurslombaires, d’hématurieetdechochémorragiquechezrespectivement 9(28%),5(16%)et3(9%)patients.

LesAMLontétéprisenchargeparnéphrectomieélargie, néphrectomiepartielle,embolisationetsurveillancesimple dansrespectivement6(21%),15(54%),2(7%)et5(18%) cas(Tableau1).

Résultats du dépistage de la STB

Aumomentdudiagnosticd’AML,3(11%)patientsavaient uneSTBconnue.Nousavonsrevuenconsultationd’urologie tous lespatients etidentifiésdes phénotypes deSTBtrès

probable,probable,etpeuprobablechezrespectivement6 (21%),2(7%),et3(11%)patients.L’atteintecliniquela plusévocatriced’uneSTBétaituneatteintecutanée(angio- fibromesdelaface)retrouvéechez7(25%)patients(Fig.2).

Parmi les8(28 %) patientsprésentant des critères cli- niquesévocateurs,unemutationdesgènesTSC1etTSC2a étéidentifiéechezles3patientsayantuneSTBdéjàdiagnos- tiquée,2patientsontrefuséletestgénétiqueet3patients onteuunerecherchenégative.Aucoursdecetteconsulta- tiondesuivi desAML,nous avonsidentifiéunetumeurde vessie(PT1hautgrade),unetumeurdureinetunerécidive d’AMLquiaétéembolisée(chezunepatienteatteintedela STB).

Caractéristiques des angiomyolipomes dans la population atteinte de STB

Chezles3patients,2femmesetunhommeporteursd’une STB,lessymptômescliniquesévocateursétaientdestaches hypomélaniques(2patients),desangiofibromesdelaface (2patients)etàl’imageriel’associationd’AMLetdekystes béninsdesreins(3patients).

Deux patients atteints de STB présentaient des symp- tômesconduisant audiagnostic d’AML(tailleAML :5,5 et 10cm). Les symptômes étaient essentiellement des dou- leurslombairesetunehématurie.Unpatientprésentaitdes fibromespérisunguéauxetdeslésionscutanéesenconfetti.

AumomentdudiagnosticlataillemoyennedesAMLétaitde 6,25cm(extrêmes2,5à10cm).Laprise encharge théra- peutiquechezcespatientsaétéunenéphrectomiepartielle pourdeuxpatientsetunesurveillancecliniqueetparima- geriepourunpatient(tailleAML:2,5cm).L’âgemoyenau diagnosticd’AMLchezlespatientsatteintsdeSTBétaitde 49ans.

Figure2. RépartitiondeslésionscutanéesévocatricesdeSTBchezlespatientssuivispourunAML.

Discussion

Nousavonsidentifié3patients(11%)atteintsdeSTBdans notrepopulationtraitéeenurologiepourunAML.Lediag- nosticdeSTBpréexistaitàlapriseenchargedel’AMLchez ces3patients.Cesrésultatssontprochesdel’étudedeStei- neretal.quiretrouvait3(17%)patientsatteintsdeSTBdans leursériede24patients[7].

LapénétrancedelaSTBestvariableetilestpossiblede faireundiagnosticdeSTBàl’âgeadulteàpartirdemani- festationsurologiques.Parmilessignescliniquesévocateurs d’uneSTB,lesangiofibromesdelafaceétaientlesplusfré- quemment retrouvés dans notre population (Fig.2). Nous n’avonscependantpasétablidenouveaudiagnosticformel génétiquedeSTB àpartir decetteconsultation dedépis- tagechezlespatientssuivispourAML.Parmiles8patients présentantdescritèrescliniquesévocateursdeSTB,3pré- sentaientdesmutationsdesgènesTSC1etTSC2,3patients avaientunerecherchenégativeet2ontrefuséledépistage génétique.

LesgènesTSC1etTSC2sontlocalisésrespectivementsur leschromosomes 9 et 16,ils codent respectivement pour l’hamartineetlatubérineprotéinesquirégulentlaprolifé- rationcellulaireetinterviennentdanslavoiemTor.Cesont desgènessuppresseursdetumeur.LegèneTSC1estsituésur lebraslongduchromosome9etestcomposéde23exons dont21codants(3,4kd).LegèneTSC2estsituésurlebras courtduchromosome16etestcomposéde42exonsdont

41codants(5,4kd).Ilaétéidentifiéplusieurstypesdemuta- tionsdontlesplusfréquentessontunnon-sens(29%),une microdélétion(27%),unfauxsens(19%),unemutationdes sitesd’épissages(17%)etunemicro-insertion(8%).Ànoter quelamajoritédesmutations(83%)sefontauxdépensdu gèneTSC2[15].Larecherchedecesmutationssefaitpar séquenc¸agehautdébit(NGS)etrecherchedegrandesdélé- tions(MLPA)dansdeslaboratoiresspécialisés.Ils’agitd’un processuslongetcoûteuxréaliséessentiellementdansdeux laboratoiresenFrance(Saint-ÉtienneetAngers).

Ilfautégalementpréciserquecetest a unetrès forte valeurprédictivepositivemaisunefaiblevaleurprédictive négative. Eneffet dans 15 % des cas le patient présente une STB avecpourtant un test génétique négatif et cela dufaitd’ungénotypedeSTBdetypemosaïque[15].Ilest admisdèslors,quelediagnosticdeSTBestétablilorsque lescritèrescliniquessonttrèsévocateurs(Fig.1).Nosrésul- tats de prévalence de la STB étaient probablement sous évalués.

Parmi notre cohorte, 6 patients présentaient un phé- notype de STB très probable dont 3 avec un dépistage génétique négatif.Ces 3 patients sont très probablement porteursd’uneSTBdetypemosaïque.Ilaétéproposéàces patients atteints d’une forme pauci-symptomatiques, une surveillancerégulièrecliniqueetéchographique.

Dans notre série, les patients porteurs d’une STB pré- sentaientdesAMLmultiplesetvolumineux,responsablesde symptômes à type dedouleurs lombaires etd’hématurie.

PrévalencedelasclérosetubéreusedeBourneville 505 Nousavons constaté une récidive d’AMLde 5cmchez un

patient.

Danslalittérature,lesAMLdécritsdanslapopulationde STBtouchent40—80%despatients[12—15].Ils sontnom- breux, bilatéraux et volumineux [15], (surtout en cas de mutation du gène TSC2) [13,15] et peuvent ainsi engen- drer dans de rares cas une insuffisance rénale chronique [16].Néanmoins laréductionnéphroniqueest leplus sou- vent liée dans cette pathologie aux différentes prises en charges thérapeutiques (embolisation, néphrectomie par- tielle) [16]. Les AML sont découvert fortuitement le plus souventmais peuventêtre responsables dedouleurs lom- baires(11—20%),unehématurie(5—20%)etplusrarement d’unsaignementretro-péritonéal(4—5%)[12—14].Lacrois- sancedesAMLest majeuredansladeuxièmedécenniede vie[13,21,28]avecdescroissancespouvantatteindreplus de4cm/an[13].Leurprévalenceestde62%après16ans [13]. Les complications hémorragiques restent exception- nellesavant20ans[13].ParlasuitelacroissancedesAML seralentit.Onignores’ilexisteunâgeau-delàduquelelle devient nulle [13]. À l’âge adulteles deux complications majeures sont la rupture hémorragique d’un AML et une insuffisancerénale chronique.LesAMLdeviennent la pre- mièrecausedemortalitéaprès30ans[13].Ilexisteaumoins uncasdetransformationmaligne d’unAMLrénalrapporté danslalittérature[29].Cesrisquesjustifient,lanécessité d’unsuivicliniqueetenimagerierégulier[13,16].

Ilexiste des recommandationsclairesquantau rythme etautypedesuiviurologiquedespatientsatteintsdeSTB [22,27]. Les protocoles rapportés dans la littérature sont variablesmaisunesurveillanceparTDMouIRMrénalerégu- lière,touslesdeuxansestlestandard[13,16,27].

Nousavonsidentifiéunetumeurdureinetunetumeur devessieaucoursdusuividespatientstraitéspourunAML.

Cesdeuxpatientsn’avaientpasdeSTB.Iln’yaàcejourpas d’associationdécriteentrelestumeursdurein,delavessie etlesAML.Cesdécouvertessontprobablementfortuites.

Notreétudeestlimitéeparsoncaractèrerétrospectifet sonfaibleeffectifinhérentàlararetédecettepathologie.

Unelimitesupplémentaireestànoteraussidansl’absence deréalisationsystématiqued’uneTDMcérébraledansnotre cohorte.Eneffetleslésionscérébralessontfréquentesdans cettepathologie[12,16,24,30],cetexamenauraitpuaider audiagnostic.Lafaiblevaleurprédictivedutestgénétique etlerefusdedeuxpatientsdefaireledépistagegénétique limitent égalementl’interprétation des résultats. Le taux deSTBest probablementsous-évalué dansnotre étudeet plusprochede20%(6patients)enréalité.

Conclusion

Dans cette étude, 8(29 %) patients présentaient des cri- tères cliniques évocateurs de STB. Le diagnostic a été confirméformellementpardépistagedesmutationsTSC1et TSC2chez3(11%)patientsmaislerésultatesttrèsproba- blementsous-évalué.Lafréquencerelativementfréquente delaSTBchezlespatientssuivis pourunAMLnécessitela recherchedesignescliniquesévocateurs.

Déclaration de liens d’intérêts

Lesauteursdéclarentnepasavoirdeliensd’intérêts.

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